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Synthese laxativ wirksamer meso-substituierter Hydroxyanthrone 1. Mitt. Reaktionen lithium-organischer Verbindungen mit Derivaten des 18-Dihydroxyanthrachinons

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Archiv der Pharrnazie
3 10. Band
Oktober 1977
Heft 10
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,769-776 (1977)
Otto-Erich Schultz und Gerhard Frey"
Synthese laxativ wirksamer meso-substituierterHydroxyanthrone, 1. Mitt.
Reaktionen lithium-organischerVerbindungen mit Derivaten des
1,8-Dihydroxyanthrachinons
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Christian-Albrechts-Universitat,Kiel
(Eingegangen am 11. Oktober 1976)
Es wird die Darstellung an C-10 substituierter 1,8,1O-Trihy&oxyanthrone 13-17 beschrieben.
7-1 2 umgesetzt,
Lithium-organische Verbindungen werden mit 1,8-Dihydroxyanthrachinonen
deren eine oder beide phenolische Hydroxylgruppen an C-1 und C-8 wahrend der Synthese alkyliert oder tosyliert sind, damit durch sterische Hinderung des C-9 Ketoncarbonyls eine bevorzugte
Addition an C-10 erreicht wird.
Reaction of Organic Lithium CompGunds with Derivatives of 1,8-Dihydroxyanthraquinone
The preparation of 1,8,10-trihydroxyanthrones13-17 with substituents at C-10 is described.
Organic lithium compounds are caused to react with 1,8dihy&oxyanthraquinones 7-12 which
are alkylated or tosylated at one or both phenolic hydroxyl groups.Steric hindrance of the C-9
keto-group leads to the preferred addition at C-10.
Nach der Hypothese, daf3 bei den laxativ wirksamen Abkommlingen des Anthrachinons die Anthronform die eigentlich wirkende Verbindungsform darstellt, ist es sinnvoll, diese Stufe z.B. durch Substitution in 10-Stellung standig zu fixieren, um einerseits Nebenwirkungen einzuschranken und andererseits evtl. zu noch wirksameren
Verbindungen zu gelangen.
* Dissertation G. Frey, Kiel 1973.
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1977
7 70
Schultz und Frey
Arch. Pharm.
Da Substitutionen in 10-Stellung beim 1,8-Dihydroxyanthrachinonbzw. 1J-Dihydroxyanthron-(9) nur selten durchgefiihrt wurden, versuchten wir folgende Reaktionen fur h e Synthese:
1. Reaktion mit lithium-organischen Verbindungen
2. Diels-Alder-Reaktion
3. Michael-Addition
Durchfihrung der Sy nthesen mit lithium-organischenVerbindungen
Lithium-organische Verbindungen addieren sich leicht an die Carbonyl-gruppen von
Chinonen. So lauft z.B. die Reaktion von Anthrachinon (1) mit Phenyl-lithium schon
bei Raumtemperatur sehr schnell und in hohen Ausbeuten zum 9,10-Dihydro-9,10dihydroxy-9,lO-diphenyl-anthracen(2) ab').
Auch sterisch gehinderte Chnone ergeben Diadditionsverbindungen. Eine Monoadditionsverbindung 4 jedoch erhielten Riecken und Henes'), wenn sie Phenyl-lithium
im Unterschufi zu dem sterisch gehinderten Chnon 3 gaben.
H3i
H3C*3C
-C ,(),~';HS
CH,
0
3
"';91"
oL'
HS?
A
0
H3d
CH3
I
HO
4
Auch bei der Umwandlung von 2'-Brom-2,3,5,6-tetramethyl-benzophenon
(5) mit
Butyl-lithium zum 2'-Lithium-2,3,5,6-tetramethyl-benzophenon
( 6) wird die Ketogruppe wegen sterischer Behinderung nicht angegriffen3).
-:a
CH3CH3
+
C,HgF-
3, bH3
5
6
1 A. Wdlemart, C. 11. 772 (1942).
2 A. Riecker und G. Henes, Tetrahedron Lett. 1968, 3775.
3 R.C. Fuson, W.C. Hammann und W.E. Smith, J. Org. Chem. 19, 674 (1954).
310177
Synthese laxativ wirksamer Hydroxyanthrone
771
Beim 1,8-Dihydroxyanthrachnonist zwar die Reaktionsfahigkeit der C=O-Gruppe
in 9-Stellung durch eine koordinative Bindung verringert4),aber dennoch ist eine
direkte Umsetzung des 1,8-Dihydroxyanthrachinonsmit lithium-organischen Verbindungen nicht moglich, weil das 1,8-Dihydroxyanthrachinondabei als Phenolat in allen
dafiir verwendbaren Losungsmitteln ausfallt. Wir versuchten daher durch sterische
Hinderung der C=O-Gmppe in 9-Stellung eine bevorzugte Addition in 10-Stellung zu
erreichen.
Folgende Verbindungen wurden durch Veratherung und Veresterung von 1,8Dihydroxyanthrachinon hergestellt.
Nr.
a
R2
R'
0
7-12
R'
R2
7
Methyl-
Methyl-
8
Athyl-
A thyl
9
tert.-ButylHTosylH-
tert.-ButylAthylTosylTosyl-
10
11
12
-
Die Ather 7 und 8 wurden nach dem Verfahren von Oesterle und Haugseth') mit Dimethyl- bzw. Diathylsulfat und Natronlauge hergestellt.
Den Di-tert.-butylather 9 erhelten wir nach dem Verfahren von Bayer und Co.
(DRP 229316) durch Losen von 1,8-Dichloranthrachnon in THF, Erhitzen mit
Kalium-tert.-butylatund Oxidation der entstandenen Leukoverbindung mit H20 2 .
Fiir die Darstellung von Monoathern des 1,8-Dihydroxyanthrachinonswird von
Oesterle und Haugseth die Umsetzung mit Dimethylsulfat in annahernd stochiometrischen Verhaltnissen beschrieben. Bei der Herstellung vonl -Hydroxy-8-athoxyanthrachinon (10) nach diesem Verfahren wurden nur geringe Ausbeuten erhalten. Einfacher
und in hoheren Ausbeuten erhielten wir 10 aus 1,8-Diathoxyanthrachinon(8) durch
Atherspaltung rnit Bromwasserstoffsaure in Eisessig. Bei Zugabe von HBr in annahernd
stochiometrischen Mengen wird zunachst nur eine Atherbindung gespalten. Erst bei
weiterer Zugabe von Bromwasserstoffsaure und nach langerem Erhitzen wird auch die
zweite Gruppe angegriffen.
Der Mono-p-toluolsulfonsaureester 12 und der Di-p-toluolsulfonsaureester 11 des
1,8-Dihydroxyanthrachinonswurden durch stochiometrische Umsetzungen mit pToluolsulfonsaurechlorid erhalten.
Bei der Umsetzung mit lithium-organischen Verbindungen zeigte sich, dai3 der
Dimethylather 7, der Diathylather 8 und der Di-p-toluolsulfonsaureester 11 die C=OGruppe in 9-Stellung nicht so behmdern konnten, dai3 eine bevorzugte Reaktion rnit
der C=O-Gruppe in 10-Stellung eintritt. Infolge der Addition an die beiden C=O4 P. Pfeiffer, Justus Liebigs Ann. Chem. 398, 152 (1913).
772
Schultz und Frey
Arch. Pharm.
Gruppen wird die chinoide-Struktur aufgehoben, so dai3 dunnschichtchromatographsch keine gelb-gefarbte Verbindung nachzuweisen war.
Das 1,8-Di-tert.-butoxyanthrachinon
(9) war in allen Losungsmitteln, die fur Urnsetzungen mit lithium-organischen Verbindungen Verwendung finden, so schwer loslich, dab mit diesem Ather nicht gearbeitet werden konnte. Dagegen erfolgte eine
bevtxzugte Addition in 10-Stellung, als wir den Monoathylather 10 nur kurze Zeit
mit lithium-organischen Verbindungen reagieren lieBen. Beim Angriff der lithiumorganischen Verbindung auf die C=O-Gruppe in 9-Stellung reagiert hier zunachst das
a-Hydroxyl:
LiR
RH
LiO
0
LiR
0
OCZH,
10
Da fur eine laxative Wirkung beide Hydroxyle frei sein mussen, hatte der Monoathylather des 1&Dihydroxyanthrachinons als Ausgangssubstanz fur die Umsetzung
mit lithium-organischen Verbindungen den Nachteil, dal3 sich die neu gebildeten Substanzen unter den Bedingungen einer anschliefienden therspaltung zersetzten.
Wir verwendeten daher 1-Hydroxy-8-p-toluolsulfonyloxyanthrachinon
(12), da
sich der Tosylrest mit Natriummethylat-Losung in guter Ausbeute wieder entfernen
lafit.
CH,
Nach dieser Methode wurden folgende Verbindungen hergestellt:
310177
oH 9
Synthese laxativ wirksamer Hydroxyanthrone
oH
cgp
13-17
773
R
13
I 2-Pyridyl-
::: :;i",;16
17
2 - Pyridyl -m ethyl 2-Thienyl-
Experimenteller Ted
Schmp. : Buchi-Schmelzpunktapparat (nach Tottoli), unkorr.; DC: Glasplatten rnit Kieselgel G
,,Merck", (FlieDmittel: Benzol-Methanol-, Chloroform-Methanol-, Butanol-Eisessig-Wasser-Mischungen; Detektoren: Joddampf oder konz. Schwefelsaure); SC: Sorptionsmittel Kieselgel H (nach
Stahl) ,,Merck" und Aluminiumoxid (neutral, Aktivitatsstufe I) ,,Woelm"; IR-Spektren (in KBr):
Perkin-Elmer-Spektralphotometer Model1 237; NMR-Spektren : Varian-A-60A-Spektrometer
(TMS als inner. Stand., Angaben nach der 6-Skala); Elementurunalysen: Mikroanalytisches Labor
Robert Glier, 8721 Rothlein.
l&Diathoxyanthrachinon (8)
Man stellt aus 7,2 g (0,03 mol) 1,8-Dihydroxyanthrachinonund Diathylsulfat nach') den Diathylather 8 her. Schmp. 170°, Ausb.: 5,2 g (58,6 % d. Th.). IR: Ketoncarbonyl 1680 cm-1; Ketoncarbonyl (Chelat) der Ausgangsverbindung fehlt bei 1640 cm-' .
1,s-Di-tert.-butoxyanthrachinon(9)
2,77 g (0,Ol mol) 1,8-Dichloranthrachinon werden in 100 ml tert. Butanol und 50 ml THF gelost
und mit einer Kalium-tert.-butylat-Losung (2 g K/50 ml tert.-Butanol) 24 h am Ruckfld erhitzt.
Die dunkel gef&bte Leukoverbindung wird rnit 30pIOZ. Wasserstoffperoxid in schwefelsaurer
Losung zu 9 oxidiert, wobei der dunkelbraune Niederschlag eine gelbe Firbung annimmt. Aus
Xylol kristaltisiert 9 in feinen, bldgelben Nadeln. Schmp. 284' (subl.). Ausb.: 0,85 g (22,4 %
d. Th.). IR: Ketoncarbonyl 1680 cm-1 ; Ketoncarbonyl (Chelat) der Ausgangsverbindung fehlt
bei 1680 cm-1.
I-A'thoxy-8-hydroxy-anthrachinon
(10 )
25 g (0,084 mol) 8 werden in 100 ml Eisessig gelost und unter Riihren in der Siedehitze langsam
mit 12 ml (0,071 mol) 48proz. HBr versetzt. Die Reaktionslosung wird auf 300 g Eis gegossen und
der ausgefallene Niederschlag rnit 5prOz. Natronlauge ausgekocht und abfiltriert, bis alles 1,8Dihydroxyanthrachinon entfernt ist. Der Ruckstand wird mit 20proz. heaer EssigsLure behandelt,
getrocknet und in Benzol gelost. Beim Schiitteln mit festem Natriumhydroxid und wenig Wasser
f d t 10 als Natriumsalz aus. Dieses wird mit 20proz. h e i h Essigsaure behandelt und das getrocknete
Produkt aus Athanol urnkristallisiert. Schmp. 176O, Ausb.: 4,4 g (49,7 % d. Th.). IR: OH-Trog
bei 3400 cm-1; C=O 1670; C=O (Chelat) 1630 cm-1. NMR (CDClj): 1,56 (t, 3H, -CH3), 4,27
(9, 2H, -CH*-), 7,18-8,00 (m, 6H, aromat. Protonen), 13,OO (s, lH, -OH).
5 O.A. Oesterle und E.R. Haugseth, Arch. Pharm. (Weinheim) 253, 335 (1915).
774
Schultz und Frey
Arch. Pharm.
1,8-Di-p-toluolsuIfonyloxyanthrachinon
(1 1)
werden rnit 12 g (0,063 mol) p-Toluolsulfonsaure7,2 g (0,03 mol) 1,8-Dihydroxyanthrachinon
chlorid in 100 ml THF und 10 ml Wasser unter Riihren am RiickfluD erhitzt. Dazu tropft man
3 N NaOH so zu, dal3 die Reaktionslosung immer rot gef&bt bleibt. Wenn sie sich nicht mehr aufhellt, werden nochmals 3 g (0,031 5 mol) p-Toluolsulfonsaun:chlorid zugefiigt. Bei entfernter Heizqueue tropft man noch so lange 3 N NaOH zu, bis die Reaktionslosung nur noch schwach rot
g e f ~ bbleibt.
t
Nach dem Abkiihlen scheiden sich zwei Schichten ab. Die rotliche, wihige Phase
wird verworfen und zu der gelben Losung Methanol und Wasser zugegeben. 11 scheidet sich kristallin ab und wird nach dem Trocknen aus Chloroform/Methanol umkristallisiert (kleine, zartgelbe
Plattchen). Schmp. 180,5', Ausb.: 15 g (91,2 % d. Th.). IR: C=O 1685 cm-1. NMR: (CDC13):
2,83 (s, 6H, 2-CH3), 7,17-8,17 (m, 14H, aromat. Protonen).
I-Hydroxy-8-p-toluolsulfonyloxyanthrachinon
(1 2)
24,02 g (0,l mol) 1,8-Dihydroxyanthrachinonwerden in 300 ml THF in der Hitze gelost. Dam
gibt man 19,06 g (0,l mol) p-Toluolsulfonsaurechlorid und 50 ml4oprOz. Trimethylaminlosung
zu und l&t bis zum Abkiihlen riihren. Zu der rotlichen Losung fiigt man nochmals 9,53 g (0,05
mot) p-Toluolsulfonsaurechlorid und erhitzt noch eine halbe Std. zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 N H2 SO4 angesauert und das THF abdestilhert. Es bleibt eine plastische Masse
zuriick, die nach dem Erkalten erstarrt. Dieser Riickstand wird in Benzol gelost und mit Natriumhydroxid und etwas Wasser durchgeschiittelt, wobei 12 und nicht umgesetztes 1,8-Di-hydroxyanthrachmon als Natriumsalz ausfallen und vom gelosten 1,8-Di-p-toluolsulfonyloxyanthrachinon
(111, das sich in geringem M&e bei der Umsetzung gebildet hat, abfiltriert werden konnen. Der
mit Benzol gewaschene Niederschlag wird getrocknet und solange rnit 50proz. Natronlauge ausgekocht, bis alles 1,8-Dihydroxyanthrachinonentfernt ist. Das violette Natriumsalz von 12 wird rnit
loproz. heder Essigsaure durchgeschiittelt und das gelbe Produkt getrocknet und aus Benzol unter
Zusatz von Xthanol umhstallisiert. Schmp. 167O, Ausb.: 15 g (38, 1 % d. Th.). IR: OH-Trog bei
3430 cm-1 ; C=O 1670 cm-l; C=O (Chelat) 1640 cm-l. NMR (CDCL): 2,40 (s, 3H, -CH3),
7,18-8,40 (m, 10H, aromat. Prot.), 12,39 (s, lH , -OH).
I,d,lO-Trihydroxy-lO-pyridyl-(2}-anthron-(9}(1 3)
7,88 g (0,02 mol) 12 werden in 100 ml absol. THF gelost und auf -60' abgekiihlt. Dam gibt
man innerhalb 1 min eine Losung von 2-Lithium-pyridin, die aus 0,04 mol 2-Brompyridin hergestellt wurde6) und unterbricht sofort die Reaktion durch Zugabe von Methanol. Die Reaktionslosung wird rnit Natriummethylat-Losung (0,5 g Na/30 ml Methanol) versetzt und auf die Hdfte
eingedampft. Nach Ansauern rnit 50 ml 3 N HC1 destilliert man die Losungsmittel vollstandig ab.
Die hierbei ausfallende Substanz stellt 1,8-Dihydroxyanthrachinondar und wird von dem als
Hydrochlorid gelosten 1 3 abfiltriert. Beim Neutralisieren rnit Natriumhydrogencarbonat fallt
13 als gelber Niederschlag pus. Dieser wird getrocknet, in wenig Chloroform gelost und auf eine
nit 300 g Kieselgel H gefdlte Saule aufgetragen und rnit Chloroform eluiert. Das erhaltene Eluat
wird zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 162O, Ausb.: 2,2 g
(31,7 5% d. Th.). IR: OH-Trog bei 3290 cm-1; C=O (Chelat) 1640 cm-1. NMR (CDC13):
6,83-7,66 (m, 10H, 9 aromat. Protonen und -OH am C-lo), 8,51 (d, lH, o-Proton), 12.28
(s, 2H, 2-OH),
C1,H1,N04 (319,32) Ber.: C 71.47 H 4.10 N 4.39 Gef.: C 71.21 H 4.08 N 4.35.
6 H. Gilman und S.M. Spatz, J. Org. Chem. 16, 1485 (1951).
310177
Syn these laxativ wirksamer Hydroxyanthrone
77 5
1,8,10-Trihydroxy-lO-phenyl-anthron-(9)(1 4)
3,94 g (0,Ol mol) 12 werden in 60 ml absol. THF gelost und auf -60' abgekuhlt. Dazu gibt man
~ ) unterbricht sofort die Reaktion
innerhalb 1 min eine Losung von 0,Ol mol P h e n ~ l li th iu m und
durch Zugabe von Methanol. Die Reaktionslosung wird rnit Natriummethylat-Losung (0,5 g Na/
30 ml Methanol) versetzt, die organischen Losungsmittel werden abdestilliert und der neutralisierte
olige Riickstand wird uber eine mit 250 g Kieselgel H gefullte Saule mit Chloroform als Fliefimittel
gereinigt. 14 wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 195-215O (Zers.), Ausb.: 1,15 g (36,2 %
d. Th.). IR: OH-Trog bei 3480 cm-1; C=O (Chelat) 1630 cm-1. NMR (DMSO): 6,86-7,80 (m,
12H, 11 aromat. Protonen und -OH am C-lo), 12,27 (s, 2H, 2-OH).
C20H1404 (318,33) Ber.: C 75.47 H 4.43 Gef.: C 74.60 H 4.46
1,8,10-Trihydroxy-10-thiolyl-(2)-anthron-(9)
(15)
3,94 g (0,Ol mol) 12 werden in 60 ml absol. THF gelost und auf -40' abgekiihlt. Dazu gibt man
innerhalb 1 min eine Losung von 2-Lithium-thiazol, die aus 0,05 mol 2-Bromthiazol hergestellt
wurdes) und unterbricht die Reaktion sofort durch Zugabe von Methanol. Die Aufarbeitung erfolgt
entsprechend 13. Schmp. 197-198O (Zers.), Ausb.: 1,2 g (37 % d. Th.). IR: OH-Trog bei 3400 cm-';
C=O (Chelat) 1630 cm-1. NMR (DMSO): 6,80-7,64 (m, 9H, 8 aromat. Protonen und -OH am
C-lo), 11,82 (s, 2H, 2-OH).
Cl7Hl1N04S (325,35) Ber.: C 62.76 H 3.41 N 4.31 S 9.86 Gef.: C 62.33 H 3.46 N 4.32 S 9.94
1,8,10-Trihydroxy-10(Z-pyridylmethyl)-anthron-(9)(I 6)
3,94 g (0,Ol mol) 12 werden in 75 ml absol. THF bei Raumtemp. unter kraftigem Riihren gelost,
eine aus 0,05 mol 2-Picolin hergestellte Losung von 2-Lithiumpyridin') innerhalb von 45 s zugesetzt und sofort die Reaktion rnit Methanol unterbrochen. Die Reaktionslosung wird rnit Natriummethylat-Losung (0,5 g Na/50 ml Methanol) versetzt und i. Vak. eingeengt. Nach Ansauern rnit
100 m13 N HCL werden die restlichen Losungsmittel abdestilliert und die heil3e salzsaure Losung
vom ausgefallenen l$-Dihydroxyanthrachinon abfiltriert. Das Filtrat wird unter Kiihlen mit
3 N NaOH neutralisiert. Dabei fdlt eine dunkelbraune plastische Masse aus, die rnit Chloroform
ausgeschiittelt wird. Die mit Calciumchlorid getrocknete Chloroformphase wird i. Vak. eingedampft
und der olige Ruckstand mit wenig Aceton versetzt. Nach einem Tag im Kuhlschrank f al t 16 aus und
wird aus Aceton umkristallisiert. Schmp. 131°, Ausb.: 1,05 g (31,s % d. Th.). IR: OH-Trog bei
3400 cm-l; C=O (Chelat) 1635 cm-1 ; C=O bei 1670 cm-1 fehlt. NMR (CDC13): 3,25 (s, 2H,
-CH2-), 6,47-7,50 (m, 10H, 9 aromat. Protonen und OH am C-lo), 8,58 (d, l H , o-Proton), 12,lO
(s, 2H, 2-OH).
I ,8,I 0-Trihydroxy-1O-thienyl-(2)-anthron-(9) (I 7)
3,94 g (0,Ol mol) 12 werden in 60 ml absol. THF gelost und auf -40' abgekiihlt. Dazu gibt man
innerhalb 1 min eine Losung von 2-Lithium-thiophen, die aus 0,05 mol Thiophen hergestellt
wurde"). Das Reaktionsgemisch f k b t sich zunachst kirschrot. Die Reaktion wird sofort mit
Methanol unterbrochen, wenn sich die Firbung plotzlich aufhellt. Die Aufarbeitung erfolgt ana-
7
8
9
10
H. Gilrnan und J.W. Morton, Org. React. 8 , 286 (1954).
R.P. Kurkjy und E.V. Brown, J. Am. Chem. SOC.74, 6260 (1952).
R.B. Woodward und E.C. Kornfeld, Org. Synth. Coll. Vol. 111,413.
H. Gilrnan und D.A. Shuley, J. Am. Chem. SOC.71, 1870 (1949).
776
Schultz und Frey
Arch. Pharm.
log 13. Schmp. 191-192' (Zers.), Ausb.: 2,2 g (68 % d. Th.). IR: OH-Trog bei 3420 cm-I; C=O
(Chelat) 1630 cm-I. NMR (DMSO): 6,34-7,73 (m, 10H, 9 aromat. Protonen und -OH am C-lo),
11,92 (s, 2H, 2-OH).
CI8Hl2O4S (324,36) Ber.: C 66.65 H 3.73 S 9.89 Gef.: C 66.21 H 3.71 S 9.79.
Anschrift: Prof. DI. 0.-E. Schultz, Gutenbergstrde 76-78, 23 Kiel.
[Ph 7741
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,776-780 (1977)
Otto-Erich Schultz und Gerhard Frey*
Synthese laxativ wirksamer meso-substituierterHydroxyanthrone'), 2. Mitt.
Diels-Alder-Reaktionen mit 1 ,8-Dihydroxyanthron-(9)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Chnstian-Albrechts-Universitat,Kiel
(Eingegangen am 11. Oktober 1976)
Die Umsetzung von 1,8-Dihydroxyanthron-(Y)(4) mit Philodienen nach Diels-Alder zu den Verbindungen 5 , 6 , 7,Y wird beschrieben.
Diels-Alder Reactions with 1,8-Dihydroxy-9-anthrone
Reactions of 1,8-dihydroxy-9-anthone(4) with dienophiles leading to the compounds 5 , 6 , 7
and 9 are described.
Anthracen addiert als Dien aktivierte ungesattigte Verbindungen, wobei die Addition
aus energetischen Griinden nur am mittleren Ring stattfinden kann'). Ebenso konnen
Verbindungen des Anthranols, die durch Veratherung oder Veresterung in ihrer An-
*
Dissertation G. Frey, Kiel 1973.
1 1. Mitt.: 0.-E. Schultz und G. Frey, Arch. Pharm. (Weinheim), 310, 769 (1977).
2 H.A. Staab, Einfuhrung in die Theoretische organische Chemie, Verlag Chemie, Weinheim
1962.
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1977
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