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Synthese schwefelhaltiger Carbamazepin-Derivate.

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624
Scholl und Roth
Arch. Pharm.
C CHC13/CO(CH3)21~H50H60:40:40, D CHC13/CH30H 70:30. Detekrion: Nach Markierung der Fluoreszenzloschung bei 254nm wird mit van Urk-Reagens (0,2proz. Lsg. von
4-Dimethylamino-benzaldehydin 35 proz. HCI unter Zusatz von 3 Tropfen 10 proz. FeC13-Lsg.)
bespriiht und die Farbung unter Facheln mit der Bunsenbrennerflamme entwickelt.
Literatur
Teilcrgebnisse der Dissertation D.Eichberg, Mainz 1983.
4. Mitt.: E. Eich, R.Sieben und C. Becker, Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 214 (1985).
G . Schwarz und E. Eich, Planta Med. 47,212 (1983).
E. Eich, D. Eichberg und W.E.G. Miiller, Biochem. Pharmacol. 33, 523 (1984).
F. Troxlcr und A. Hofmann, Helv.Chim.Acta 40, 1706 (1957).
L.Bernardi, B. Camerino und B. Patelli, Gazz. Chim. Ital. 94, 936 (1964).
E. Eich, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 781 (1983).
K. Mayer und E. Eich, Pharmazie, im Druck.
J. Kfepelka, A. tern?, R. Kotva und M. Semonsk(r, Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 1209
( 1977).
Dissertation T. Fehr, ETH Zurich 1967.
10 T. Fehr, P.A. Stadler und A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 53,2197 (1970).
+
[Ph 9371
Arch. Pharm. (Weinheim) 3Z8, 624-630 (1985)
Synthese schwefelhaltiger Carbamazepin-Derivate
Thomas Scholl und Hermann J. Roth*
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, An der Immenburg 4, 53 Bonn-Endenich und
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen, Auf der Morgenstelle 8, 74Tubingen
Eingegangen am 6. April 1984
Es wird ein Syntheseweg zur Darstellung von lO-Alkylthio-5H-dibenzo-[b,flazepin-5-carboxamidbzw. 10-Alkylthio-10,1l-dihydro-5H-dibenzo
(b,flazepin-5-carboxamid-Derivaten vorgestellt.
Synthesis of Sulfur-ContainingCarbamazepine Derivatives
Syntheses of derivatives of 1O-alkylthio-5H-dibenzo[b,flazepine-5-carboxamide
and 10-alkylthio10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,flazepine-5-carboxamide
are described.
Alkylthio-Derivate bewahrter Arzneistoffe sind aus zwei Grunden von pharmazeutischem
Interesse, wobei der eine die Pharmakokinetik, der andere die Phase I1 der Biotransformation
betrifft.
0365-6233/85/0707424 $ 02.50/0
0 VCH Verlagsgcscllschirfr mhH, D-6940 Weinhcinl, 1985
318185
Synthese sch wefelhaltiger Carbamazepin-Derivate
625
Im Rahmen chemischer Wirkstoffprofilierungen werden u.a. Thiomethyl-Gruppen in die
Arzneistoffmolekel eingefiihrt. Dabei bietet das bioisostere Schwefelatom die Moglichkeit, durch
Anderung der Oxidationsstufe (Thioether % Sulfoxid S Sulfon) die Lipophilie und damit das
pharmakokinetische Verhalten zu beeinflussen.
Goenechea, Eckhardt und Denen'' isolierten im Rahmen von Metabolitenstudien des Carbamazepins erstmals solche Sulfoxide und Sulfone, denen sie die Struktur des 10-Methylsulfinyl- und
10-Methylsulfonyl-5H-dibenzo[b,~azepin-5-carboxamids
9 und 10 zuordneten.
Die Bildung schwefelhaltiger Metabolite wurde spater von Richter, Kriemler und Faigle'' bestatigt,
spektroskopisch aber als Gemisch von 2- bzw. 3-Methylsulfinyl- und Methylsulfonyl-Derivaten
identifiziert .
Da die Metabolisierung des Carbamazepins hauptsachlich unter Beteiligung der C-Atome 10 und
11 iiber den Epoxid-Diol-Weg verlauft, stellt sich die Frage, ob ein Schwefel-Einbau an dieser Stelle
eine Veranderung der Pharmakokinetik und der biologischen Aktivitat durch Blockierung der
Biotransformation ermoglicht.
Um die Klarung dieser Frage zu ermoglichen, wurde folgender Syntheseplan
entwickelt: Ausgehend von Iminostilben (1)wurde iiber das 10,ll-Epoxy-carbamazepin
(2) in vier Stufen nach 3)4) und
das 10-0~0-5H-10,1l-dihydro-dibenzo[b,flazepin-5-carboxamid (3) synthetisiert,
Zur Einfuhrung der Thioenoletherstruktur wurden zuerst nach Bernstein und Dorfrnann6)sowie Ong') die Lewissaure-Katalysatoren Zink(I1)-chlorid und Aluminium(II1)chlorid eingesetzt. Bei Raumtemperatur konnte dabei auch nach Verwendung von
uberschussigem Katalysator - wegen der moglichen Komplexbildung an der CarboxamidGruppe - keine vollstandige Umsetzung beobachtet werden (DC). Beriicksichtigt man
jedoch, daB 3 einen Winkel entlang der C-N-Achse besitzt und fuhrt deshalb die Reaktion
bei 40" durch, so gelingt die Darstellung von 4 bis 6 in Ausbeuten um 85 %.
Uber den Verlauf von Ringoffnungsreaktionen des Epoxids 2 zum Einbau schwefelhaltiger Funktionen sol1 spater berichtet werden.
Die Synthese der 10-Methylthio-Verbindung 4 wurde wegen des Siedepunktes des
Methylthiols so durchgefiihrt, daB zu einer auf -30" vorgekiihlten Losung von 3 in
Chloroform nacheinander das Methylthiol und das Aluminium(II1)-chlorid eingebracht
wurden. AnschlieBend wurde das Gemisch am tiefgekuhlten RuckfluBkiihler (-30") bei
40" zur Reaktion gebracht.
Im 'H-NMR-Spektrum unterscheiden sich die Verbindungen 5 und 6 von ihrem
Methylthio-Homologen 4 durch einen Tieffeldschift am P-Alkylthioenolether-Protonim
aromatischen Signalbereich. U m auch pharmakologisch interessante, bifunktionelle
Reste einfiihren zu konnen, wurde ein Verfahren nach Yamada et a1." angewandt, das mit
Thiolen in Eisessig/Toluolsulfonsaurearbeitet. Beim Einsatz von Mercaptoethanol erhalt
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Scholl und Rorh
Arch. Pharm.
man nach 24 Std. bei Raumtemperatur unter gleichzeitiger Acetylierung der Hydroxyfunktion das 10-(2'-Acetoxyethylthio)-dibenzo[b,~azepin-5-carboxamid(7). Durch
anschlienende Methanolyse laRt sich die Verbindung 8 mit freier Hydroxylgruppe
darstellen.
Vcrhdg:
R =
Verbindung 8 bietet die Moglichkeit, weitere pharmakologisch interessante Gruppen
anzuknupfen. Die Darstellung des Sulfoxids 9 sowie der Sulfone 10und 11gelang mit Hilfe
von m-Chlorperbenzoesaure. Das Methylsulfinyl-Carbamazepin 9 konnte aus 4 bei -78"
(zur Vermeidung von Uberoxydationen) erhalten werden. Charakteristisch fiir das
S~~heiiia
3
I
3 18/85
Synthese sch wefelhaltiger Carbamazepin-Derivate
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'H-NMR-Spektrum dieser Verbindung 1st ein breites Singulett bei 6 = 7,3-7,7ppm, was
auf eine nahezu symmetrische Anordnung schlieaen laat. Durch eine Reaktionsfiihrung
bei -30" erhielten wir die Sulfone 10 und 11.
Aus 10 konnte zur weiteren chemischen Charakterisierung durch Einwirkung eines
Aminsalzes in Diphenylether die Carboxamidgruppe abgespalten werden, was zu U
fiihrte.
Ein weiterer Aspekt bei der Synthese schwefelhaltiger Carbamazepin-Derivate ergibt
sich aus der Isolierung des 10-Hydroxy-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,~-5-carboxamids
als
Metabolit des Carbamazepins'). Hier stellt sich die Frage, o b schwefelhaltige 1 0 , l l Dihydro-SH-dibenzo[b,fl-5-carboxamidepotentielle und aktive Metabolite darstellen
konnen.
Hydriert man die Thioenoletherverbindung 4 nach Proffit'") mit Magnesium in
Methanol bei erhohter Temperatur, so erhalt man den Thioether 13 in 64 % Ausbeute.
Die Oxidation von 13 zum entsprechenden Sulfoxid 14 und Sulfon 15 wurde ebenfalls mit
meta-Chlorperbenzoesaure durchgefuhrt .
Sclieiira 4
In den MS-Spektren zeigen 13, 14 und 15 keinen Ubergang zu den dehydrierten
Derivaten 4,9 und 10. Fur das Sulfoxid 14 konnte kein Molpeak erhalten werden; es ging
entweder unter Wasserabspaltung oder Sulfensaureeliminierung in die Thioether- bzw.
Carbamazepin-Struktur uber.
Die von uns synthetisierten Verbindungen 4,9 und 10zeigen in ihren spektroskopischen
Daten (IR,UV,MS) mit denen von Gonechea') isolierten Substanzen nur eine relative
Ubereinstimmung. Die uns von Fuigle') uberlassenen 'H-NMR-Daten ergaben jedoch
keine Identitat rnit seinen Metaboliten.
Experhenteller Teil
Schmp: Schmelzdpparatnach Totoli, unkorr. IR: Beckmann-Spektrometer IR-33. ' H - N M R : Varian
T 60, Brucker W-90. MS: MS-30, MS-9 (A.E.I.) 70 eV Hochauflosung, Probenaufgabe uber
Direkteinlaa (170" od. 180°). W: Perkin-Elmer 550s; in Ethanol.
lO-Methylthio-5H-dibenzo[h,flazepin-5-carboxamid
log (0.039 mol) 3 werden in Chloroform gelost und auf minus 30" gekuhlt. Zu dieser Losung werden
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Scholl und Roth
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5 g (0.1 mol) iiberschiissiges Methylmercaptan und 11,32g (0.085 mol) Aluminium(II1)-chlorid
portionsweise hinzugegeben. Die Reaktionslosung wird 5 Std. unter RuckfluB (Kuhler -30') bei 40"
gehalten. Dann wird die Suspension mit Wasser versetzt, gewaschen, getrocknet und eingeengt.
WeiBe Kristalle. Schmp.: 170" (EtOH). Ausb.: 9,5g (85 %). IR: 1390s (NH-Deformation), 1680s
(CO-Valenz), 2920w (SCH,), 3320w, 3480wcm-I (NH-Valenz). UV: hmax = 213.5-214.5, sw 235,
307-310nm. 'H-NMR(CDCI,): 6(ppm) = 2.3(s,3H,SCH3),5.0(brs,2HCarboxamid),6.9(s,
1HH
SMe), 7.2-7.6 (m, 7H Aromat), 7.8-8.0 (m, 1H Aromat). MS: M+ mle 282, -HCNO d e 293 (55 %),
-CH, m/e 224 (10%). -S m/e 192 (20%); -C=S m/e 180 (100%).
10-Ethylthio- und lO-n-Buthylthio-5H-dibenzo[b,flazepin-5-carboxamid (5 und 6 )
1,4 bzw. 3,9mmol 3 werden in Chloroform gelost und mit 2mmol Ethylmercaptan bzw. 4mmol
n-Butylmercaptan versetzt. Nach 10-min Riihren bei Raumtemp. werden portionsweise 0,098 bzw.
0,083 mol Aluminium (111)-chlorid hinzugefiigt. Es wird auf 40" erwarmt und 5 Std. bei dieser Temp.
belassen. Die Suspension wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausb. an 5: 55,2 %;
an 6: 58%. 5 Schmp.: 171" (Ethanol). 6 Schmp.: 102" (EtherPetrolether).
Spektroskopische Daten zu5: IR: 1380s (NH-Deformation 1675 s (CO-Valenz) 2910,2960 w (S Ethyl)
3340w, 3420111cm-' (NH-Valenz). UV: hmax = 212,5, sh 230,311 nm. 'H-NMR (CDCI,) 6 (ppm) =
1,2 (t. 3H, -CH,), 2,6 (q, 2H, SCH2-) 5,0 (br s, 2H, Carboxamid) 7,l-7,6 (m,7H, aromat., 1H
H
SCH2CH3) 7,7-8,l (m. 1H aromat.). MS: M+ m/e 296 ( 5 5 % , - MCNO m/e 220 (10%)
-CH3CH2 m/e 192 (10 %).
Spektroskopische Daren zu 6: IR: 1385s (NH-Deformation) 1660, 1685 s (CO Carbonyl) 2870,
2920, 2960m (S Butyl) 3320, 3480scm-' (NM-Valenz).
'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = s = 0,9 (t. 3H. CH,), 1,0-2,0 (m, 4H, -CH,CH,-) 2,5-2,8 (m.2H,
SCH2),4,6(brs,2H,Carboxamid)7,1-7,8(m,7H,
aromat., lHolefin)7,%8,0(m 1Haromat.). MS:
M+ m/e 324 (100 %), - S m/e 292 (60%) - M+ -HCNO m/e 280 (25 %).
10-(2-Acetoxyethylthio)-SH-dibenzo[b,
flazepin-5-carboxamid (7) 2.0g (7.9 mmol) 3 und 0.74 g
(9.6 mmol) Mercaptoethanol werden in 10 ml Eisessig gelost und mit 1.36g (7,9 mmol) Toluolsulfonsaure versetzt. Die Mischung wird 48 h bei Raumtemp. geriihrt. AnschlieBend wird auf Eiswasser
gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Es wird erneut gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Ruckstand wird S.C. uber Kieselgel gereinigt. Ausb.: 2. g (72 %), weiBe Kristalle,
Schmp.: 125" (Essigester). IR: 1390 (NM-Deformation) 1680s (CO-Carboxamid), 1740 s (COAcetyl), 3410, 3450 m cm-' (NH-Valenz).
'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.0 (S, 3H, Acetyl) 2.9 (t, 2H, SCH2-), 4.1 (t. 2H, CH2-OAC), 4,6 (br
s, 2H, Carbonamid) 7.2-7,6 (m.7 H aromat, 1H olefin) 7.9-8,l (m,1H aromat.). MS: M+ m/e 312
(30 %), - CH3C0 m/e 28.
lO-(2-Hydroxyerhylthio)-5H-dibenzo[b,~azepin-5-carboxamid
(8)
0.5 g (1,4 mmol) 7 werden in Methanol gelost und mit iiberschussigem Natriumcarbonat versetzt. Die
Mischung wird iiber Nacht bei Raumtemp. geriihrt. Es wird abfiltriert und eingeengt. Ausb.: 0.4g
(92 %), weiRe Kristalle, Schmp.: 175" (Ethanol). IR: 1430s (NH-Deformation) 1630s, 1 6 6 0 ~
(CO-Carboxy) 2880-2970 w (S-CH2-CH2-) 3340, 3410, 3470, scm-' (NM-Valenz).
'H-NMR (CDCI,): 6(ppm) = 1,s (brs, 1 H,OH) 2,7 (t, 2H, CH2S), 3.6 (t, 2H, CH20H) 4.8 (br s 2 H,
carboxamid), 7,2-7.6 (rn,7 H aromat., 1 olefin), 7,943.1 (m,1H aromat. MS: M+ mte 354 (20%) HCNO m/e 311 (10%)-H20 295 (20%).
Synthese schwefelhaltiger Carbamazepin-Derivate
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1O-Methylsulfinyl-5H-dibenzo[b,flazepin-5-carboxamid (9)
6.0g (0.023mol) 4 werden in l00ml Chloroform gelost und auf -78" gekiihlt. Zu dieser Losung
werden 4.4 g (0.025 mol) meta-Chlorperbenzoesaure in 100 ml Chloroform langsam hinzugetropft. Es
wird iiber Nacht geruhrt und dann reduktiv aufgearbeitet (Natriumthiosulfat, gesatt. Natriumcarbonatlosung und Wasser) getrocknet und eingeengt. Ausb.: 5.1 g (82 %), weiRe Kristalle, Schmp.:
247" (Methanol). IR: 1040s (S=O) 1380s (NM-Deformation) 1675s (CO-Valenz) 2900s (SOCH,)
3310m, 3430m cm-' (NH-Valenz). UV: hmax = 213,5,286, sh ca240nm. 'H-NMR (CDC13/DMSO):
6 (ppm) = 2,6 (s, 3H, SOCH,) 5,2 (br s, 2H Carboxamid), 7,?-7,7 (m, 9H, aromat., fl Sulfoxid H).
MS: M+ m/e 298 (40 %) - HCNO m/e 255 (35 %).
10-Methylsulfonyl- und 10-Ethylsulfonyl-SH-dibenzolb,flazepin-5-carboxamid (10 und 11)
4 bzw. 5 werden in Chloroform gelost und auf -25" gekiihlt. Zu dieser Losung wird langsam die
chloroformische Losung der meta-Chlorperbenzoesaurehinzugetropft. Bei gleicher Temp. wird iiber
Nacht geriihrt. Die reduktive Aufarbeitung erfolgt mit Natriumthiosulfat, gesattigter Natriumcarbonat-Ldsung und Wasser. Es wird iiber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Edukt
10:
11:
mmol R-CO01H:
3 mmol4
0,3 mmol 5
8
1
Schmp.:
Ausb.:
268 - 270' (Methanol)
244' (Methanol/Ether)
80 %
73 %
Spektroskopbche Daten von 10: IR: 1140s (SO,), 1310s (SO,), 1405s (NH-Deformation), 1490m,
1590111, 1605s (CO-Valenz), 3020w, 3070w, 3190m, 3280w, 3340w, 3450mcm-' (NH- und
CH-Valenz). UV: hmax = 216,5,283-284, sh ca 247,5nm. 'H-NMR: (DMSO) G(ppq) = 3.1 (s, 3H,
SO,CH,), 5.9 (br s, 2H, Carboxamid), 7.4-7.8 (m, 7 aromat. H), 8.1-8.2 (m, 1 aromat. H), 8.13 (s,
IH, DH-Sulfon). MS: M+ mie 314 (40%), - HCNO 271 (80%) C14HllNC 193 (100%)
Spektroskopbche Daten von 11: IR: 1125s (SO,) 1295s (SO,), 1380s (NM-Deformation) 1680s
(CO-Carboxamid) 3340-3180m, 3400scm (NM-Valenz). MS: M+ mie 328 (38%), M+ HCNO m/e 285 (61 %), C14H9N+ 191 (100%).
10-Merhylsulfonyl-dibenzolb,
flazepin (l2)
0.25 g (0,8 mmol) 10 werden in Diphenylether und einem UberschuS von N,N-Dimethylaminopropylamin-hydrochlorid ca. 1 h zum Sieden erhitzt. Es wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
uber eine Saule wird der Diphenylether und dann das Produkt mit Chloroform eluiert. Ausb.: 0.19g
(88%). weiSe Kristalle, Schmp.: 184" (Chlorofordetrolether). IR: 1130s (Sulfon), 1300s (SO&,
1460m, 1575m, 1605m, 1620m (CC-Valenz), 3340mcm-' (NH-Valenz). UV: hmax= 208-209,
251-252,5,382,5-8843 nm. 'H-NMR: (CDCI,) G(ppm) = 2.9 (s, 3H, SO,CH,), 5.3 (br s, l H , NH),
6.6-7.4 (m, 7 aromat. H), 8.0-8.2 (m, aromat. H), 8.0 (s, l H , BH-olefin. Sulfon). MS: M+ m/e 271
(80 %) - SOZCH3192 (80 %).
10-Methylthio-I 0,I 1 -dihydro-SH-dibenzo[b,flazepin-5-carboxamid (l3)
1.45g (5mmol) 4 werden in 50ml absol. Methanol gelost. AnschlieSend werden 1.5g (0.065 mol)
Magnesiumspane hinzugegeben und 4 h auf 60"envarmt. Die methanol. Phase wird abgedampft und
der Ruckstand in AmmoniaWAmmoniumchlorid aufgenommen. Die Losung wird mit Chloroform
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Scholl und Roth
Arch. Pharm.
ausgeschuttelt. getrocknet und eingedampft. Ausb.: 0.94g (64.3 %), WeiSe Kristalle, Schmp.: 185"
(DichlormethanlEtheriPetrolethcr). IR: 1390s (NH-Deformation, 1490111, 1585 w, 1590 m (CCValenz), 1680s (CO-Valenz), 2910w (S-Mcthyl), 3020w, 3080w, 3180m, 3280w, 3340w, 3440w,
3480 mcm-' (NII- und CH-Valenz). UV: hmax = 201 nm.'H-NMR: (CDCI,) K(ppm) = 1.7-2.1 (br
s. 3H, SCH,), 2.6-4.3 (br s, 3H, aliphat. H), 5.5 (br s, 2H, Carboxamid), 7.2-7.8 (m, 8 aromat. H).
MS: M' mie 284 (12%) - SCH, 237 (65 %) - HCNO 194 (100%).
10-Merhylsulfinyl-10, I l-dihpdro-5H-dibenzo/h,
f]azepin-5-carboxamid (14)
0.35 g (1.2 mrnul) 13 werden in Dichlormethan gelost und auf -78" gekuhlt. Zu dieser Losung werden
0.21 1 g ( I .2 mmol) rneta-Chlorperbenzocsaurc in Dichlormethan langsam hinzugetropft. Nach
reduktiver Aufarheitung init Natriumhydrogensulfit- und Natriumhydrogencarbonat-Losung wird
die organische Phase getrocknet und eingeengt. Ausb.: 0,26g (69,3 %), weiSe Kristalle, Schmp.:
.
1610m
125-130" (Ethanol). IR: 1020s (S=), 1385s (NH-Deformation), 1490s. 1 5 7 0 ~ 1595w,
(CC-Valenz), 1690s (CO-Valenz), 2910w (S-Methyl), 3020w, 3060w, 3170111, 3300m. 3340111,
3460wcm-'(NH-undCH-Valenz).
UV:hmax=201,5-202nm. 'H-NMR: (CDCl,)b(ppm) =2.3(s,
3H, CH,), 3.2-4.5 (m, 3H,aliphat. H), 4.9 (br s, 2H, Carboxamid), 7.1-7.6 (m. 8 aromat. H). MS:
M - mie 300 (0 %) - H 2 0 282 (5 %) - HSOCH, 236 (55 %) - HCNO 192 (100 %).
10-MerhylsuIfonyl-IO,lI-dihydro-5H-dibmzo/b,flazepin-5-carboxamid (15)
0.35 g (1,2 mmol) 4 werden in Dichlormethan gelost und auf -30" gekuhlt. Zu dieser LBsung wcrden
langsam 0.5 g (3 mmol) meta-Chlorperbenzoesaure in Dichlormethan hinzugetropft und iiber Nacht
bei dieser Temp. belassen. Nach reduktiver Aufarbeitung wird getrocknet und eingeengt. Aush.: 0,26
(65.3 %,), weiRe Kristalle, Schmp.: 257" (ChlorofordEther). IR: 1120s (SO,), 1400 (NHDeformation), 1490s. 1595 m, 1610m (CC-Valenz), 1680s (CO-Valcnz), 2910w (S-Methyl), 300w,
3020w, 3060w, 3190m,329Ow, 3350m. 3430m.3470rn cm-' (NH- und CH-Valenz). UV: h m a x =
201-201,5nm. 'H-NMR: (CDCI,/DMSO) b(ppm) = 3.5-4.7 (m, 3H, aliphat. H), 5.6 (br s, 2H,
Carboxamid), 7.2-7.7 (m, 7 aromat H ) , 7.8-8.0 (m, I aromat. H). MS: M+ m/e 316 (30%) - HCNO
273 (SO 96)- SOZCH, 237 (65 %) - SOzCH3 bzw. -HCNO 194 (100 %).
Literatur
1 S.Gonechea, G.Eckhardt und H.-D.Dcrsen, Z. Analyt. Chem. 27Y. 113 (1976).
2 W.J. Richter, P. Kriemler und J.W.
Faigle in Recent Developements in Mass Spectrometry in
Biochemistry and Medicine, Vol. 1 , S . 1 . Ed. by A. Frigero, Plenum Publishing Corporation, New
York 1978.
3 W. Schindler und H. Blattner, Helv. Chim. Acta 44, 7.53 (1961).
4 K. Kawashima, Germ. Pat. 2, 246, 842 (1973); C.A. 79, 5322 x (1973).
5 Ciba-Geigy A.G., Japn. Kokai Tokyo Koho 79, 138,588 (1979); C.A. 92, 128762s (1980).
6 S. Bernstein und L. Dorfman, J. Am. Chem. SOC.68, 1152 (1946).
7 B.S. Ong, Tetrahedron Lett. 21, 4225 (1980).
8 Y. Yamada et al., Synthesis 1981, 64.
9 M. Eichelbaum, Clin. Pharmacol. Ther. 26,366 (1979).
10 J.A. Profitt und H.M. Ong, J. Org. Chem. 44, 3972 (1979).
[Ph 9381
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