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Synthese Stereochemie und analgetische Wirkung von 37-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-onen und 13-Diazaadamantan-6-onen1

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55 1
Diazabicyclo[3.3. I]nonan-9--oneund 1.3-Diazaadamantan-6-0ne
Synthese, Stereochemie und analgetische Wirkung von 3,7Diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-onen und 1,3-Diazaadamantan-6-onen1)
Annemarie Samhammer, Ulrike Holzgrabe* und Rolf Haller t
Pharamzeutisches Institut drr Universitit Kiel. Gutenbergstr. 76-78.2300 Kiel
Eingegangen am 2. November 1988
Die 1,3-Diazaadamantan-6+ne 13-18 werden aus den 4-Piperidonen 1-3
synthetisiert, wobei verschiedene Reaktionsbedingungen zu konfigurationsisomeren Verbindungen fiihren. Das Auftreten entspr. Isomerer wird auch
tei den 3.7- Diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-onen8 und 9 beobachtet. Die KonfiFtiombestim,,,,g
erfolgt
lH-NMR- und 13C-Nm-Spekh.oskopie. Whend sich die Diazabicyclo[3~3~11nomone und 12 im pharmakologischen Test als opioide Agoisten e,,,iesen,
ist das Diazaadamantanon 13
peripher analgetisch wirksam.
Synthesis, Stereochemistry and Analgesic Activity of 3,'I-Diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-onesand 13-Diazaadamantan-&ones
The 1,3-diazaadamantan-6-0nes13-18 are synthesized
the cpiperidones 1-3. Different conditions lead to stereoisomeric sbuctures. The 3,7-diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-ones 8 and 9 show similar geomemcal isomerisms. The configuration is determined by means of H-NMR and 13C-NMR
spectroscopic data. Whereas the diazabicyclo[3.3.1]nonanones 7 and 12
show opioid-like effects, the diazaadamantanone 13 is a peripheral analgesic.
'
4-Piperidone, 3-Aza- und 3,7-Diazabicyclo[3.3. Ilnonan-9-one sowie die
davon abgeleiteten 1,3-Diazaadamantan-6-one
sind zum einen von pharmakologischem Interesse, da sie z.T. analgetische Wirkung 2'3) zeigen und
zum anderen aufgrund verschiedener beobachteter Konfigurations- und
Konformationsisomere Gegenstand zahlreicher stereochemischer Untersuchungen 4s').
Ausgangssubtanz, die bisher als tautomere Enolform des
Piperidons 4 angesehen wurde 9), wird der Diazabicyclus 9
ausschlieRlich gebildet.
Da die Stereochemie der Diazabicyclen von der der Ausgangspiperidone abhhgig ist, ist die Aufklarung der Struktur von 5 notwendig: rontgenstrukturanalytischeUntersuZiel dieser Arbeit ist die Synthese substituierter 1,3-Di- chungen eines analog substituierten N-Benzyl-piperidons
azaadamantan-6-one, in denen eine Sessel/Sessel-Konfor- haben ergeben lo), daR der Pyridylrest am C-2 eine axiale,
mation der 3,7-Diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-onedurch eine und der am C-6 eine aquatoriale Stellung im Piperidon einMethylbriicke eindeutig festgelegt ist. Die Stereochemie nimmt. Das bedeutet, daI3 das Enol 5 wahrscheinlich nicht
beider Verbindungsklassen sol1 durch einen Vergleich der nur eine tautomere, sondem auch eine konfigurationsisome'H-NMR- und '3C-NMR-spektroskopischen Daten unter- re Form von 4 darstellt.
sucht werden.
Unter Beriicksichtigung dieser Beobachtung konnen die
Die 3,7-Diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-one 7,8 und 10-12 folgenden experimentellen Daten der Bicyclisierungsprolassen sich durch Kochen der entspr. substituierten 4-Piperi- dukte 8 und 9 interpretiert werden:
done 1, 4-6 mit Methylamin bzw. Cyclopropylmethylamin
Die Elementaranalysen beider Verbindungen 8 und 9 sind
und Formaldehyd in ethanolischer Losung6) darstellen identisch, das 'H-NMR-Spektrum (Tab. 1) liefert gleiche
(Abb. 1).
Protonenzahl. Jedoch sind die Signale fur die Protonen HAus den 'H-NMR-Spektren (Tab. 2) geht eine Aquivalenz 2/H-4, H-6/H-8 und die der Methylprotonen der Ester im
der Methylesterprotonen sowie der Protonen H-2/H-4 und Spektrum des Diazabicyclus 9 gegenuber dem Spektrum
H-6/H-8 hervor '). Sowohl die Arylreste an den C-Atomen von 8 verdoppelt. Daraus l a t sich ableiten, daI3 sich ein
C-2/C-4 als auch die Estergruppen an C-1/C-5 befinden sich Arylrest der Verbindung 9 wahrscheinlich in axialer Posibezogen auf den Piperidonring in diaquatorialer Position. tion befindet, wiihrend der andere aquatorial steht, woraus
Uber das Vorliegen verschiedener Konformerengleichge- eine trans- Stellung der Reste zueinander resultiert.
wichte liegen nur ungenugende Informationen vor *).
Durch RuckfluRkochen in Methanol kann der unsymmeFur das 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.l]nonan-9-on trische Diazabicyclus 9 in das Isomer 8 ubergefuhrt werden,
8 wird zur Erhohung der Ausbeute ein zweiter Syntheseweg das demnach thermodynamisch stabiler ist. Der dabei aufdurchgefuhrt: analog Caujolle et al. *) wird das Piperidon 4 tretende Konfigurationswechsel an C-2 (bzw. C-4) kann
hier in einer Losung von waRrigem Formaldehyd und Me- durch Ringoffnung nach einer retro-Michael-Reaktion und
thylamin in Aceton in der Kalte umgesetzt. Es entstehen erneuten RingschluR (mit geanderter oder gleicher Konfiguhier im Unterschied zur erstgenannten Vorschrift zwei ration) erklart werden 'I9 12).
Isomere 8 und 9, wobei 8 dem Produkt der ersten Synthese
Abweichend von den ubrigen Diazabicyclen beobachtet
entspricht (Abb. 1). Nur bei Verwendung von 5 als man im H-Nh4R-Spektrum der N-3/N-7-methylsubstituierten
'
Arch. Pharm. (Weinheim)322,551-555 (1989)
OVCH Verlagsgesellschaft mbi-l. D-6940 Weinheim, 1989
0365-6?33/89/0909-0551 $02.50/0
552
Samhammer. Holzgrabe und Haller
0
0
7,8,10- 12
R3NH2
HCHO
9
T
R J NH2
HCHO
R'
I
HO
R'
H
5
13-15
16-18
Abb. 1: Synthese der Verbindungen 7-18 aus 1-6
Nr.
1
2
3
4
5
6
6a
7
8
9
10
11
12
13/16
14/17
15/18
R' = COOCH3
R
R2
2-pYridyl
6-MethylPyridYl
Phenyl
2-Pyridyl
2-Pyridyl
Phenyl
3.43-TrimethoxyPknYl
H
H
2-pYridyl
2-Pyndyl
2-4.ndyl
Phenyl
3.4,5-Trimethoxyphenyl
2-4.ridyl
2-pYridyl
6-MetbylPYidYl
Phenyl
R3
Verbindung 10 (Tab. 1) eine Tieffeldverschiebungvon zwei
der zehn Phepylprotonen um ca. 1 ppm: Einen Hinweis. daB
bei beiden Arylresten die Ursachen fiir eine Iniiquivalenz der
ortho-Protonen innerhalb jedes Restes eine behinderte
Rotation ist, liefert das 'H-NMR-Spektrum der zu 10
analogen Verbindung 11, deren Phenylreste in 3,4,5-Stellung
durch Methoxygruppen substituiert sind. Auch hier sind die
beiden ortho-Protonen je eines Restes inaquivalent: man beobachtet zwei Singuletts bei 6.45 und 7.58 ppm (Tab. 1).
Sowohl an analogen N-Methyl4piperidonen. als auch an
bicyclischen Verbindungen wurden emspr. Beobachtungen
beschrieben und dafiir Rotationsbehinderungen von zu NMethylgruppen a-sthdigen Arylresten verantwortlich
gemacht 13, 14).
Auch fur die Synthese der 1.3-Diazaadamantan-6-one1318 lassen sich zwei Wege beschreiben: wiederum bilden
sich analog den oben beschriebenen Bicyclononanonen 8
und 9 Konfigurationsisomere mit cis- bzw. trans-stiindigen
Arylresten. Wiihrend die Umsetzung der Piperidone 1-3 mit
Paraformaldehyd und Ammoniak zum Aufbau der symmetrischen Tricyclen 13-15 fuhrt, bilden sich aus den Piperid+
nen 1-3 unter saurer Spaltung von Urotropin die unsymmetrischen Verbindungen 16-18. Jedoch lassen sich durch Erhitzen weder die Diazaadamantanone 16-18 in ihre Isomeren 13-15 umwandeln, noch ist dies in umgekehrter Richtung moglich, was durch die zusatzliche Methylenbriicke,
die zur Stabilisierung der Molekule beitriigt, erkliirbar ist.
Die unsymmetrisch substituierten Verbindungen 16-18
weisen, verglichen mit den symmetrischen Diazaadamantanonen 13-15, in ihren 'H- und 13C-NMR-Spektreneine
Verdoppelung bestimmter Signale auf (Tab. 2 und 3).
Wegen der fehlenden asymmemschen Induktion werden
die Verbindungen 16-18 (bei 13-15 handelt es sich um Mesoformen) als Racemat synthetisiert.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen
der Diazabicyclononanone7 und 12 charakterisieren sie als
opioide Agonisten: 7 zeigt eine analgetische Wirkung im
Phenylchinon-Writhing-Test Is) (ED50 = 1.0 mgkg s.c.), die
sich durch Naloxon vollstiindig antagonisieren l u t . Die f i r
Morphin typischen Symptome (Straub'sches Schwanzphanomen und Manegetrieb) wurden nicht hervorgerufen. Im
hot-plate-Test "I verliingert 7 die Reaktionszeit signifikant.
Eine schwachere Wirkung, die sich durch Morphin versttirken lie13, zeigte 12 im Writhing-Test.
Im Gegensatz dazu driingt die Rigidisierung des bicyclischen Grundgeriistes die starke analgetische Wirkung
zuriick, wie eine Untersuchung des Diazaadamantanons 13
ergab. Dafur tritt eine erstaunliche Wirksamkeit auf dem
Gebiet der peripheren Analgesie (eine 80 proz. Hemmung
bei einer Eingangsdosis von 1 m a g p.0. im RandallSefitto-Test 16)) auf.
An dieser Stelle sei fiir die pharmakologischeqTestung den Herren Dr.
Srockhaus (Boehringer Ingelheim) und Dr.Kurscher (Asta Pharma), fiir die
Aufnahme des 360 MHz 'H-NMR-Spektrums (9) H e m Dr.M. Kunsy,
Forschungsinstitut Borstel, des 300 MHz 'H-NMR-Spekuums (19 Herm
Dr. C.W o l z lnstitut flir organische Chemie der Universittit Kiel, und der
13C-NMR- Spektren Herm Prof. Dr. Frahm, Pharmazeutisches Institut der
Rheinischen Friedrich-Wilhelms-UniversitiltBonn, gedankt.
Arch. Pharm. (Weinheim) 322,551-555 (1989)
553
Diazabicyclo[3.3. I]nonan-9-oneund 1,3-Diazaadamantan-6-one
Tab. 1 : I H-NMR-spektroskopische Daten der Verbindungen 5, 8-12,chemische Verschiebungen (6 (ppm). cDcI3)
H-2
H-5M-6
O-CH3
N-CH3
OH
Aryl
0-Ar
4.87s
4.27/4.50 (J=IOHz)
3.58s
3.73s
2.22s
12.5s
6.937.97
8.428.80
H-2m-4
H-6/H-8 H-6IRI-8’
0-CH3
N-CH3
N-CH3
Aryl
0-Ar
8’)
4.70s
2.47n.97(J= 12Hz)
3.80s
2.23s
2.00s
94’
2.87/3.37(J=I 2Hz)
3.10/3.7O(J=11Hz)
2.57/3.18(J=12Hz)
3.50s
3.82s
3.70s
2.26s
2.07s
10”
4.90s
5.14s
4.45s
2.33s
1.83s
7.008.17
7.127.68
6.927.67
11”
4.47s
2.67/3.33(J=IOHz)
2.43s
2.00s
12”
5.30s
2.97/3.80( J=12Hz)
3.803.93
3.80s
8.368.57
8.508.58
8.038.30
6.45s
7.58s
5.30s
(NH)
3.30d
(CHd
J4Hz
5”
7.108.80
Tab.2 ‘H-NMR-spektroskopische Daten der Verbindungen 13-18,chemische Venchiebungen (6 (ppm), CDCI3)
H-8m-9
H-4m-10 H-4’/H-10’
0-CH3
H-2
Aryl
0-Ar
13I)
5.17s
3.50/4.20(J=13Hz)
3.67s
3.43s
8.378.57
14”
5.00s
3.33/4.03(J= I3Hz)
3.60s
3.37s
1S3)
5.07s
3.50/4.13(J=13Hz)
3.73s
3.43s
16*’
5.13s
4.85s
4.05s
3.59/4.35(J=13Hz)
3.70/3.72’
3.55/4.23(1=14Hz)
3.65-3.70
3.60/4.20(J=13Hz)
3.67-3.76
3.65s
3.67s
3.65s
3.70s
3.67s
3.73s
4.03s
6.977.87
6.807.67
7.157.53
7.037.85
6.907.70
7.137.40
172)
18’)
5.13s
4.43s
4.04s
4.06s
Ar-CH3
2.33s
8.368.57
2.41s
2.44s
es handelt sich hier vermutlich um ein AB-System. dessen aukre Signale nicht sichtbar sind.
1) 60 MHz. 2) 90 MHz, 3) 300 MHz. 4) 360 MHz
Tab.3: ”C-NMR-Spekmn der Ketone 13 und 16.chemische Verschiebung
(6 (ppm). CDcI3)
c5n
C819
C4/10
C6
c2
C=O
0-CH3
Aroma
ips0
olmlp
13‘
16’
56.87
68.72
56.70
203.01
61.43
170.10
51.95
56.71 57.86
72.14 61.27
57.47 64.69
199.26
69.2 1
170.09 169.13
51.80 52.22
156.61
147.89
136.87
123.98
122.61
157.35
147.67
136.50
123.17
122.15
158.03
148.37
136.76
123.53
122.58
Fur diese Verbindungen wurden ein Gated-Decoupling-Spektrumund ein
H-Breitbandentkoppeltes Spektrum gemessen.
Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 551-555 (1989)
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben: Schmelzpunktapparatur nach Dr.Tottoli (Buchi).
unkonigiert.- Elementaranalysen: Mikroanalytisches Lab. Ilse Beetz
(Kronach).-IR-Spektrn:Beckman Acculab 10.-’H-NMR-Spektren: Varian
EM 360 A (60 MHz). Bruker WH 90 (90MHz). Bruker AM 300 (300.133
MHz). Bruker AM 360 L (360.134 MHz). -13C-NMR-Spe.ktren: Varian
XL 300 (75 MHz). - S C Kieselgel 60 (70 - 230 mesh ASTM, Merck
7734). - FlieBmittel (FM)Ethylacetat + NH3 = 200 + 5.
Allgemeine Vonchrift zur Darstellung der 4-Piperidone 1-6”):
4-Hydroxy-1-methyl-2d-di-2-pyridyl-l-aza-cyclohex-3-en-35dicarbonsauredimethylester( 5 )noch I*).
Die nach der genannten Vorschrift anfallende z2ihe braune, teilweise
schon kristalline Masse wird durch Anreiben mit MeOHEther (]:I) zur
vollstindigen fistallisation gebracht. Durch Umkristallisation aus Ethylacetaflther (4+1) wird einheitliches 5 erhalten. 4 kann in reiner Form
nicht isolien werden.
Allgemeine Vorschrifi zur Darstellung der 3.7-Diazabicyclot3.3. I]nonan-9-one 7.8.10-12:‘I.
554
Samhammer. Holzgrabe und Haller
Tab.4: Analytische Daten von 5,9 und 11-18
Verb.
5
Summenf.
(Molmasse)
schmp.
OC
Ausb.%
d. I%.
C20H21N3Os
130
47
173175
246
68
127
30
173
50
180
40
ber.
28
gef.
ber.
gef.
57
ber.
47
7(W
I
gef.
ber.
gef.
ber.
gef.
(383.4)
CzsHxN40s
9
(438.5)
c31H40N201I
11
14
(616.7)
C25H28N405
12
(464.5)
Cz2H22N~Os
13
(422.4)
CdM'J40s
14
(450.5)
CtlHtlN20~
15
(420.5)
C2zH22N405
16
(422.4)
17
CxHxN405
18
C~H2.&"0s
231233
190195
180
(450.5)
150
(420.5)
5
9
11
12
13
14
15
16
17
18
ber.
gef.
ber.
gef.
ber.
gef.
ber.
gef.
ber.
gef.
H
N
62.7
62.7
63.0
63.1
60.4
60.1
64.6
64.5
62.6
62.6
64.0
64.0
68.6
68.2
62.6
62.6
64.0
64.4
68.6
68.3
5.52
5.61
5.98
6.02
6.54
6.55
6.08
6.12
5.25
5.28
5.82
5.79
5.75
5.80
5.25
5.33
5.82
5.76
5.75
5.62
11.0
11.3
12.8
12.8
4.5
4.8
12.1
12.0
13.3
13.2
12.4
12.2
6.7
7.0
13.3
13.3
12.4
12.3
6.7
6.8
500 mg 35 proz. Formaldehydlosung und 200 mg Methylaminlosung in
MeOH 10 min erhitzt. Das in der Kate kristallin anfallende F'rodukt 11
wird aus MeOH umkristallisiert.
Tab.5: IR-Daten
Verb.
Analysen
C
KBr, cm-l
1745 (C=O, Ester)
1665, 1630 (C=O, Ester, Enolform)
1750 (C=O. Ester); 1715 ( C 4 , Keton)
1740 (C=O, Ester); 1720 (C=O, Keton)
3260 (NH), 1740 (C=O. Ester), 1710 (C=O, Keton)
1740 (C=O, Ester), 1700 (C=O, Keton)
1745 (C=O, Ester); 1705 (C=O. Keton)
1740 (C=O, Ester); 1705 (C=O, Keton)
1745 (C=O, Ester); 1720 (C=O, Keton)
1750, 1735, 1720, 1705 (C=O, Ester, Keton)
1720, 1715. 1690 (C=O, Ester, Keton)
Darstellung der I3-Diazaadamanran-6-one
13-18
(8R,9S)-6-0~0-8.9-di-2-pyridyl-l3-diazaadamanatan-5,7dicarbonsauredimethylester (13)
5.5 g (0.015 mol) 1 werden in 100 ml MeOH zum Sieden erhitzt. Dann
gibt man nacheinander7.0 g (0.23 mol) Paraformaldehyd,suspendiertin 15
ml MeOH, und 30 ml einer 10 proz. methanolischen AmmoNaklBsung zu.
In einer exothermen Reaktion bildet sich aus der Suspension eine gelbliche
Lasung, die 0.5 h am Sieden gehalten und anschlieknd 1 h bei Raumtemp.
geriihrt wird. Der Ansatz wird i. Vak. vom Liisungsmittel befreit, mit etwas
H20 versetzt und dreimal mit je 30 ml CH2C12 ausgeschiittelt. Die vereinigten org. Phasen werden iiber Na2S04 getrocknet, CH2C12 wird wieder
entfemt. Der gelb bis b~unlichegefiirbte Ruckstand wird in der Kate mit
MeOH angerieben, worauf nach einiger Zeit Kristallisation einsetzt. Das so
3,7-Dimethyl-9-0~0-2.4-di-2-pyridyl-3,7-diazabicyclo[3.3.l]nonan-l5erhaltene 13 wird aus MeOH umkristallisiert.
dicarbonsauredimethylester (8)nach" und 9
Methylaminlosung in 30 ml Aceton wird bei Raumtemp. geriihrt. Nach ca.
4 h bildet sich eine gelbliche klare Lasung, aus der nach weiterem Riihren
in der Kate 9 kristallisiert, das abgesaugt wird. Durch Umkristallisation
von 9 aus MeOH erhalt man 8.
3.7-Dimethyl-2.4bis(3,4J-trimethoayphenyl)-9-0~0-3
7-diazabicyclo13
Inonan-15-dicarbonsauredimerhylester( 11)
. 3.1
.
I
I -Methyl-2,6bis(3,4.5-trimethoxyphenyl)-4-0~0-I -azacyclohexan-3J-dicarbotwduredimethylester 6a konnte nicht kristallin gewonnen werden.
Deshalb wird zur Synthese des Bicyclus 11 das Rohprodukt dieser Piperidonsynthese eingesetzt. Es wird aus 5.9g (30mmol) 3.4.5-Trimethoxybenzahldehyd und 3.0 g (15 mmol) AcetondicarbonsBuredimethylester in
MeOH unter Zutropfcn von 1.5 g Methylamin gewonnen. 1.0 g des nach
Entfemen des Losungsmittels gewonnenen Rohprodukts werden mit
Nach obiger Vorschrift aus 5.96 g (0.015mol) des Piperidons 2.
(8R,9S)-6-0~0-8.9-diphenylI 3-diazaadamantan-5,7dicarbonsauredimethylester (15)
Nach obiger Vorschrift aus 5.5 g (0.015 mol) 3. doch fdlt hier schon
beim Kiihlen der Lasung das gewiinschte Rodukt an, so daf3 das Ausschiitteln mit CHzClz entfdlt. Die Ausbeute lat sich durch weitere Aufarbeitung des Reaktionsansatzesnicht erhohen.
(8RS,9RS)-6-0~0-8.9-di-2-pyridyl-l3-diazaadamantan-5.7dicarbonsduredimerhylester 16
ZU 6.0 g (0.015 mol) Piperidon 1 und 8.4g (0.06mol) Urotmpin gibt
man 100 ml n-Butanol und anschlieknd 18 ml Essigsaure (ccq= 3 mom).
Arch.Pharm. (Weinheim)322,551-55s(1989)
Diazabicyclo[3.3. Ilnonan-9-one und 1.3-Diazaadamantan-6-one
Man erhitzt zum Sieden, riach 10 min bildet sich aus der Suspension eine
klare, gelbe Msung. Diese wird 20 min am Sieden gehalten. dam wird
Butanol i. Vak. entfemt. Nach Zugabe von etwas H20 schiittelt man
dreimal mit je 30 ml CH2C12 aus, neutralisiert die vereinigten org. Phasen
mit einer gesattigten NaHCOj-Liisung, trocknet sie iiber Na2S04 und
entfemt das Usungsmittel i. Vak.. Das zuriickbleibende 0 1 wird mit
Ether/MeOH (1:l) angerieben. Die dabei anfallenden Kristalle werden aus
MeOH umkristallisiert.
(8RV9S)-8,9-Di[6-methyl-2
-pyridyl]-6-oxo-l $diazaadamanran-5,7dicarbonrauredimethylester (17)
Nach obiger Vorschrih aus 3 g (7.55 mmol) Piperidon 2. Da durch
Zusatz verschiedener Msungsmittel kein kristallines Produkt erhalten
werden konnte, wurde der olige Riickstand sc an Kieselgel (FM)getrennt.
Rf: 1 4 0.62; 17: 0.39.
(8RS.9RS)-6-0~0-8.9-diphenyl-I
3-diazaadamantan-5.7dicarbonrauredimethylester (18)
Nach obiger Vorschrift aus 5.5 g (0.015 mol) Piperidon 3. Auch hier
konnen keine kristallinen Produkte durch Anreiben des oligen Riickstandes
mit verschiedenen Liisungsmitteln erhalten werden. so daD die lsolierung
der Reaktionsproduktemittels SC an Kieselgel (FM) durchgefiihrt wird. Da
viele Fraktionen mit Nebenprodukten verunreinigt sind und nur die sauberen Fraktionen vereinigt werden, la6t sich keine Aussage iiber die Ausbeuten der Rodukte treffen (Das ‘H-NMR-Spekmm des Rohols weist 18 als
Hauptprodukt aus). - Rf (FM)
15: 0.69; 18: 0.59.
PharmakologischePr@ung
Die Priifung von 7 und 12 wurden in Usungen, die 15-2070 DMS enthielten, an Mausen durchgefuhrt. Der Phenylchinon-Writhing-Test,
nach Is). gibt fur 7 eine ED50 = 1.0 mgkg S.C. und fur 12 eine EDso =
30.0 mgkg S.C. Im hot-plate-Test Is) verlhgem 20.0 m a g S.C. 7 die
Reaktionszeit um mehr als 225%. was durch 1.0 mgkg S.C. Naloxon anta-
Arch. Pharm. (Weinheim] 322.551-55.5 (1989)
555
gonisien werden konnte. 1.0 mgkg p.0. 13 bewirken eine 80 proz.
Hemmung im Randall- Selitro-Test 16).
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[Ph593]
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