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Synthese und Eigenschaften einiger Naphthoxazinone.

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311/78
Naphthoxazinone
62 1
Anrnerkung bei der Korrektur:
Das Auftreten der doppelten Anzahl von Signalen fur die beiden Indolyl-Teile bei den meisten
(SS)- bzw. (RR)-Antipoden in den NMR-Spektren konnte evtl. auch so interpretiert werden,
daL3 bei ungehinderter Rotation um die Indolyl-C-Methinbindung, die (S)-bzw. (R)-Teile im
zeitlichen Mittel der NMR-Skala C1-Symmetric widerspiegeln. Bei den RS bzw. SR-Mesoformen konnten unter den gleichen Bedingungen aufgrund der im zeitlichen Mittel der NMR-Skala vorhandenen S2-Symmetrie die R- und S-Teile in einem Molekiil exakt zusammenfallen.
Anschrift: Dr. U. Pindur, Marbacher Weg 6, 355 Marburg/Lahn.
[Ph 8911
Arch. Pharm (Weinheim) 311,621-628 (1978)
Karl E. Schulte, Volker von Weissenborn und Horst H. Brandt
Synthese und Eigenschaften einiger Naphthoxazinone')
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Westf. Wilhelms-Universitat Munster
(Eingegangen am 3. August 1977)
Naphthoxazinone lassen sich mit befriedigenden Ausbeuten in Gegenwart von MontmorillonitKatalysator KSF/O oder dem Kationenaustauscher Lewasorb AC lO/H aus 3-Hydroxynaphthalin2-carbonsaureamid und Aldehyden bzw. Ketonen darstellen. Wird anstelle der 0x0-Verbindungen
Orthoameisensaureathylester in die Reaktion eingesetzt, dann entsteht 2-&hoxynaphthoxazinon,
das auf Grund der Acetal-Teilstruktur sehr reaktiv ist und u. a. mit sek. Aminen NaphthoxazinonDerivate mit 0-N-Acetal-Teilstruktur ergibt.
Die dargestellten Naphthoxazinone sind im Rattenpfotenodemtest bei o-Applikation nicht
antiphlogistisch wirksam.
Synthesis and Properties of Some Naphthoxazinones
Naphthoxazinones can be synthesized with fair yields from 3-hydroxynaphthalene-2-carboxamides and aldehydes or ketones in the presence of the montmorillonite catalyst KSF/O or the
cation exchanger Lewasorb AC 1O/H. Replacement of the 0x0 compounds by ethyl orthoformate
gives rise to 2ethoxynaphthoxazinone which, because of its acetyl-type structure, is very reactive
and with secondary amines yields naphthoxazinone derivates with 0-,A'-acetal structures. When
administered orally, the synthesized naphthoxazinones did not exhibit antiphlogistic activity in
the rat paw edema test.
+ Auszug aus der Dissertation H. H. Brandt, Munster 1973.
e v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
622
Schulte, v. Weissenborn und Brandt
Arch. Pharm.
Von den Naphthoxazinonen sind bisher nur wenige Derivate beschrieben worden;
die Substanzen sollen durch antiphlogistische Eigenschaften ausgezeichnet sein') .
Nach unseren Beobachtungen sind die Naphthoxazinone unter den von den Autoren
angegebenen Bedingungen (Eisessig bzw. Dimethylformamid als Losungsmittel und
Schwefelsaure bzw. HCLGas als Kondensationsmittel) nicht bzw. in schlechten Ausbeuten zu erhalten. Auch bei Variation der Reaktionsbedingungen und Wahl anderer
Kondensationsmittel (Bortrifluorid-Atherat, Toluolsulfondure) und anderer Losungsmittel (Dioxan) war das Ergebnis wenig befriedigend. Erst der Einsatz des Montmorillonit-KatalysatorsKSF/O++) bzw. des Kationenaustauschers Lewasorb AC IO/H+++)
fiihrte zu befriedigenden Ergebnissen. Dariiber hinaus bietet die Verwendung beider
Katalysatoren arbeitstechnisch den Vorteil, da5 sie vom Reaktionsansatz leicht abtrennbar sind, auf die Entfernung des Reaktionswassers bei Lewasorb durch azeotrope Destillation verzichtet werden kann und die Isolierung des Reaktionsproduktes
erleichtert wird. Zudem sind bei Einsatz des Lewasorb-Katalysators kurzere Reaktionszeiten moglich. Es entstehen Racemate von 1, sofern die 2-stadigen Substituenten unterschiedlich sind; sie sind nicht getrennt worden.
Die Struktur der dargestellten Verbindungen (s. Tab. 1) wurde durch IR und NMRspektroskopische Daten, auf deren Wiedergabe verzichtet wird, sowie durch die Elementaranalyse abgesichert.
-1,3-oxazin-4-one lassen sich mit dem Nishimura-KataDie 2,3-Dihydronaphth[2,3-e]
lysator bei Raumtemperatur in Eisessig hydrieren: Bei Normaldruck entsteht das
Tetralino-oxazinon, bei leichtem Uberdruck ( 3 3 atm.) das Decalino-oxazinon, wie
an einigen Beispielen gezeigt werden konnte.
Schon Irie, Kurosawa und Ham& und andere Arbeitsgruppen') haben gezeigt,
da5 Salicyldureamid mit Orthoameisenduretriiithylester zu 2-A thoxy-2,3-dihydro4H-benz-l,3-oxazin4-on umgesetzt werden kann. In Gegenwart des Lewasorb-Katalysators reagiert auch o-Hydroxynaphthalincarbondureamidmit Orthoameisenstiuretriathylester. Es wurde in guter Ausbeute 2-Athoxy-2,3-dihydro-4H-naphth[2,3-e]1,3-oxazin-4-on (2) erhalten, (Formelschema).
Das Proton am C-2 von 2 liegt im NMR-Spektrum bei 6,28 ppm. Es ist durch K o p p
lung mit dem Proton der benachbarten NH-Gruppe zu einem Dublett aufgespalten.
Die NH-Valenzschwingung lie@ im IR-Spektrum bei 3240/cm, die CO-Valenzschwingung bei 1680/cm.
Verbindung 2 enthalt eine Acetal-Teilstruktur, die dem Molekiil erhohte Reaktivitat verleiht. Bei der Einwirkung von Salzsiiure auf 2 entsteht 3-Hydroxy-N-formyl++ Hersteller: Sud-Chemie AG., Miinchen.
+++ Hersteller: Bayer AG, Leverkusen.
1 Niederl. Pat. 6601126;ref. C. A. 66 18715j (1967).
2 T. hie, E. Kurosawa und T. Hanada, Nippon Kagaku Zasshi 79, 1491 (1958); ref. C. A. 54.
5657 (1960); C. Runti, L. Sindellari und C. Nisi, Ann. Chim. 49, 1649 (1959); ref. C. A . 54.
22602f (1960); D. Ben-Ishai und A. Warshawsky, J. Heterocycl. Chem. 8, 865 (1971).
311178
623
Naph thoxazinone
2
1
3
5
HCI
4
naphthalin-2-carbonsaureamid (3), eine gelbe Substanz, die sich in 2N NaOH lost.
Beim Ansauern dieser Liisung lafit sich 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsaureamid
isolieren, mit Diazomethan entsteht aus 3 3-Methoxy-N-formalnaphthalin-2-carbonsaureamid (4).
Die Athoxygruppe von 2 l a t sich durch Erwarmen in absolutem Methanol gegen
eine Methoxy-Gruppe austauschen (5). Die Reaktionsfahigkeit der Xthoxygruppe
zeigt sich auch bei der Umsetzung von 2 mit Acetanhydrid. Sie wird dabei durch eine
Acetoxygruppe ersetzt. Gleichzeitig tritt ein Acetylrest am N ein (6a). Mit Propiondureanhydrid ist die analoge Umsetzung moglich (6b).
Mit sekundaren Aminen reagiert 2 ebenfalls: Es entstehen Naphthoxazinone mit
0-N-Acetal-Teilstruktur (7). Fiir diese Struktur spricht u. a., d& 7 nicht mit Diazomethan reagiert, aber mit Propionsaureanhydrid 6b erhalten wird. Auffallig ist, da5
im NMR-Spektrum von 7 das Proton an C-2 nach 8,72 ppm und die Protonen des
C-2-standigen basischen Restes nach niederem Feld (3-4 ppm) verschoben sind.
Dies steht nicht in Ubereinstimmung mit Strukturformel7. Eine mogliche E r k k
rung bietet sich durch die Annahme an, dafi das Molekiil als inneres Salz 8 vorliegt,
obwohl es nicht mit Diazomethan reagiert, dagegen in Mineralsiuren und Basen 16slich ist. Hinweise fur diese Annahme geben auch die IR-Spektren, die sich durch breite Banden bei 2500-2700 cm- I auszeichnen, wahrend die Schwingungen f& die
CO-Gruppe bei 1660-1680 cm-' schwach ausgepragt sind.
624
Schulte, v. Weissenborn und Brandt
Arch. Pharm.
Tab. 1: Die dargestellten 2,3-Dihydronaphth[2.3e]-l,j-oxazin-4-one
x
R'
RZ
Schmp.O
AusSummenbeute % formel
H
220-223
84.5
73.22
72.70
5.20
5.60
6.57
6.44
H
203-206
65.5
73.99
73.97
5.77
5.87
6,16
5.79
H
184-186
61.9
74.76
74.59
6.27
6.38
5.81
5.76
H
165-167
60.8
75.27
75.68
6.71
6.97
5.49
5.35
H
147-149
57.8
75.27
75.78
6.71
6.58
5.49
5.54
H
127-131
44.6
75.81
75.96
7.11
7.41
5.20
5.48
H
198-200
81
74.66
74.40
6.27
6.47
5.81
5.32
H
218-222
62.8
75.27
75.51
6.71
5.99
5.49
5.46
H
190-192
55.2
76.84
76.76
6.81
6.51
4.98
5.19
H
203-206
70
77.39
77.94
6.13
5.58
5.01
5.39
H
172-174
58.9
79.1 8
79.12
5.65
6.23
4.62
4.54
H
199-201
27.1
64.25
64.63
4.62
4.10
5.36
5.63
H
203-205
43
78.53
78.63
4.76
5.27
5.09
5.28
H
200 -203
44.3
67.5
67.27
3.78
3.43
8.75
8.55
Ber.
Gef.
Andyse
H
N
625
Naph th oxazinone
311178
Tab. 1: Fortsetzung
R'
H
Schmp.'
R2
3-OCH3-C6H4
169-171
AusSummenbeute % formel
29.2
Ber.
Gef.
Analyse
H
N
67.5
67.76
3.78
4.25
8.75
8.68
74.74
75.04
4.95 4.59
5.44 4.43
74.74
74.68
4.95 4.59
4.89 4.12
H
4-Br-CaH4
244-247
14.1
61.04
60.71
3.42 3.96
3.11 3.77
H
4-CH3COO-CtjH4
209-212
31.1
72.06
71.99
4.54 4.20
4.38 4.31
CH3 CH3
220-222
55.2
73.99
73.90
5.77 6.16
5.56 6.37
CH3 CZHS
168-170
48.8
74.66
74.88
6.27
6.09
C2HS CZHS
150-153
31.4
75.27
75.25
6.71 5.49
6.52 5.55
CH3 C3H7
143-146
34.3
75.27
75.46
6.71 5.49
6.40 5.54
CH3 C4H9
121-123
40.0
75.81
75.96
7.11 5.20
6.87 5.12
CH3 CHz-C-CH3
163-165
31.4
71.36
71.19
5.61 5.20
5.87 4.93
0
233-234
69.1
76.38
76.52
6.41
6.51
5.24
5.29
a
221-222
41.5
75.87
75.39
5.97
5.57
5.53
5.57
209-212
27.2
79.18
79.88
5.65 4.62
5.57 4.72
II
0
CH3 -CHz-C6Hs
5.81
6.04
626
Schulte, v. Weissenborn und Brandt
Arch. Pharm.
Tab. 1: Fortsetzung
R'
RZ
Schmp.'
AusSummenbeute % formel
Eer.
C
Gef.
Analyse
H
N
138-140
79
C16H18N2O2
7 1.09
7 1.05
6.72 10.37
6.75 10.38
205-208
27.3
C16H16N202
71.67
71.51
6.02 10.44
5.53 10.40
167-169
75
C16H16N203
67.59
67.30
5.68
5.57
9.85
9.70
163-166
74.5
c 17HlEN20 2
72.32
72.06
6.43
6.33
9.92
9.45
132-134
65
C20Hl8N202
75.44
75.56
5.70
5.75
8.80
8.93
99-101
64.3
C22H 18N20 2
77.12
77.06
5.30
4.88
8.18
8.41
108-111
66.8
ClOH l6N2 0 2
74.98
74.75
5.31
5.09
9.21
9.67
121-123
69.5
C17H19N302
68.64
68.90
6.44 14.13
6.20 14.31
Die Reaktivitat von 2 steht in Ubereinstimmung mit dem Befund, daB 2-Hydroxy-3chlor-3-methyl-tetrahydropyran
mit Anilin zu 2-Phenylamino-3-chlor-3-methyl-tetrahydropyran reagiert3); hier entsteht aus einer Halbacetal- eine 0-N-Acetal-Struktur.
Die durch Umsetzung mit sekundaren Aminen erhaltenen Verbindungen sind in
Tab. 1 aufgefiihrt.
Die dargestellten Naphthoxazinone (Tab. 1) zeigten bei oraler Applikation im Oedem-Test
an der Rattenpfote keine dosisabhkingigen antiphlogistischen Eigenschaften'?
3 G. Descotes und D. SinoG, BuU. SOC.Chim.Fr. 4, 1624 (1972).
+ Die Untersuchungen wurden von G. Hofrichter, Leiter des pharmakologischen Laboratoriums
der Fa. Klinge Pharma CmbH & Co., Miinchen, ausgfiihrt. Die Autoren danken auch an dieser Stelle fk die hrlassung der Ergebnisse.
311/78
Naph thoxazinone
627
Experimenteller Ted
Methode A
Eine Suspension aus 5 -1 0 mmol3-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsaweamid,
10 mmol Aldehyd
bzw. Keton, 100 ml Toluol bzw. Eisessig und 2 g Montmorillonit KSF/O werden unter Riihren
am Ruckflu6 (bei Toluol am Wasserabscheider) 8-9 h erhitzt und anschlieknd der Katalysator
abfiltriert. Beim Abkuhlen des Filtrats tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abfiltriert
und das Filtrat i. Vak. bis zum Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit Athanol zur Kristallisation
gebracht und das Rohprodukt aus Essigester, Aceton oder Xthanol umkristallisiert.
Methode B
20 mmol3-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsaureamid,
0,l mol Aldehyd, 3 g Lewasorb AC lO/H
werden in 100 ml Eisessig suspendiert und unter Ruhren 3-5 h unter RuckfluP zum Sieden erhitzt. Nach Abtrennen des Katalysators wird die Losung i. Vak. eingeengt, der olige Ruckstand
mit Athanol ZUI Kristallisation gebracht und aus Aceton, Acetonitril oder Xthanol umkristallisiert. Ausb., Schmp. und Elementaranalyse s. Tab. 1.
2-(fl-ChlorUthyl)-2,3-dihydro-4H-naphth[2,3-e]-1
,3-oxazin-4-on
400 ml Eisessig werden bei unter 5' mit trockenem HC1-Gas gesattigt und in Anteilen mit 18,7 g
(0,l mol) 3-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsaureamid
versetzt, wobei die Temp. unter 25' gehalten
wird. D ~ Mwerden 4,2 g (0.075 mol) auf 0' abgekiihltes Acrolein tropfenweise hinzugefugt. Diese Mischung wird auf 60° env&mt, und weitere 4,2 g (0.075 mol) Acrolein zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 60' gehalten und nach dem Erkalten in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird nacheinander mit Wasser, 5 proz. kalter NaOH und Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Dimethylformamid. Ausb.: 7,l g = (27.1 % d. Th.) 2-(/3-Chlorathyl)-2,3dihydro-4
Hnaphth(2,3-e)-l,3-oxazin-4-on.
Schmp. 199-201'. C14H12ClN02 (261,71) Ekr.: C 64,25 H 4,62
N 5,36; Gef.: C 64,63 H 4,lO N 5,63.
2-Methyl-2,3-dihydro-4H-tetraIino-l,3-oxazin-4-on
100 mg Nishimura-Katalysator werden in 30 ml Eisessig rnit Wasserstoff gesattigt und rnit einer
Losung von 1,07 g ( 5 mmol) 2-Methyl-2,3-dihydro-4H-naphth[2,3e]-1,3-oxazin-4-on
in 30 ml
Eisessig versetzt. Die Hydrierung wird nach Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Ruckstand aus bithano1
umkristallisiert. Ausb.: 0,7 g = (64,l % d. ?h.) 2-Methyl-2,3-dihydro-4H-tetralino-l,3-oxazin4-n. Schmp.: 214-215'. C13H1jN02 (217,26) &I.: C 71,85 H 6,96 N 6,45; Gef.: C 71,42
H 6,56 N 6,47.
2-(/3-Chlorathyl)-2,3-dihydro-4H-tetralino-l,3-oxazin-4-on
130 mg Nishimura-Katalysator werden in 30 ml Eisessig mit Wasserstoff gesiittigt und eme Lijsung von 1,31 g (5 mmol) 2-(fl-Chlorathyl)-2,3-dihydro-4H-naphth[2,3e]-l,3-oxazin-4-on
in
40 ml Eisessig hinzugefugt. Nach 14 h ist der berechnete Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator
wird abfiltriert, die Losung i. Vak. eingeengt und der Ruckstand aus Athanol umkristallisiert.
Ausb.: 0,9 g = (67,6 % d. Th.)2-@-Chlorathyl)-2,3dihydro-4H-tetralino-l,3-oxazin-4-on.
Schmp. 188-189'. C14Hl6clN02 (265,75) Ber.: C 63,27 H 6,07 N 5,28; Gef.: C 63,84 H 5,72
N 5,18.
2-Methyl-2,3-dihydro-4H-decalino-l.3-oxazin-4on
4,25 g (20 mmol) 2-Methyl-2,3-dihydro-4H-naphth[2,3e]-l,Zoxazin-4-on
werden A t 425 mg
Nishimura-Katalysator in 150 ml Eisessig suspendiert und bei 3,5 atu unter Schutteln rnit Wasser-
628
Schulte, v. Weissenbom und Brandt
Arch. Pharm.
stoff abgesattigt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Umkristallisation aus Acetonitril. Ausb.: 2,85 g = (63 % d . Th.) 2-Methyl-2,3-dihydro-rlH-decalino1,3-oxazin4-on. Schmp. 171-172'. C13H21N02 (223,31) Ber.: C 69,92 H 9,48 N 6,27; Gef.:
C 69,73 H 9,31 N 6,61.
2-A'thoxy-2,3-dihydro-4H-naphth
[2,3e]-I,3-oxazin-4-on(2)
3,74 g (20 mmol) 3-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsaureamid und 3,O g Lewasorb AClO/H werden
in 100 ml Orthoameisensaure-triathylester suspendiert 3 h unter Ruhren zum Sieden erhitzt und
das gebildetexthanol kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalsysator abfiltriert und die Losung i. Vak. eingeengt. Der Ruckstand wird zunachst mit 5 proz. NaOH
digeriert, mit Wasser gewaschen und anschliefiend aus Acetonitril umkristallisiert. Ausb.: 2,85 g
= (58,8 % d. Th.)2-~thoxy-2,3-dihydro4H-naphth[2,3e]-1,3-oxazin-4-on.
Schmp. 148-154".
C14H13N03 (243,25) Ber.: C 69,13 H 5,39 N 5,76; Gef.: C 69,81 H 5,99 N 5,78.
3-Hydroxy-naphthalin-N-formyl-2-carbonsaureamid
(3)
3,65 g (15 mmol) 2 werden in 80 ml Dioxan gelost. Die erkaltete Losung wird mit 5 ml 1 5 proz.
Salzsaure geschuttelt und 15 h bei 4'gehalten. Umkristallisation aus Acetonitril. Ausb.: 2,4 g =
(74,4 % d. Th.)3, Schmp. 193-195'. C12HgN03 (215,19) Ber.: C 66,97 H 4,22 N 6,51; Gef.:
C 67,20 H 4,38 N 6,lO.
3-Methoxy-naphthalin-N-formyl-2-carbonsiiureamid (4)
1,08 g (5 mmol) 3 in 40 ml trockenem Dioxan werden solange mit ather. Diazomethanlosung
versetzt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Nach kurzem Erw5rmen wird i. Vak. eingedampft. Umkristallisation aus Xthanol. Ausb.: 0,75 g = (68,2 % d. Th.) 4, Schmp. 144-146'.
C13HllN03 (229,23) &I.: C 68,12 N 4,84 N 6,11; Gef.: C 68,49 H 4,78 N 6,20.
2-Acetoxy-3izcetyl-2,3-dihydro-4H-naphth
[2,3e]-I,3-oxazin-4-on(6a)
1,21 g (5 mmol) 2 werden mit 40 ml Acetanhydrid 5 h zum Sieden erhitzt und nach Abkiihlen
der Ansatz in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Xthanol
umkristallisiert. Ausb.: 0,95 g = (63,8 % d. Th.) 6a, Schmp. 167-172'. C16H13N05 (299,36)
Ber.: C 64,21 H 4,38 N 4,68; Gef.: C 63,97 H 3,90 N 4,61.
2-Propionyloxy-3-propionyl-2,3-dihydro-4H-naphth~2,3e]
-1 ,3-oxazin-4-on(6b)
a) 2,43 g (10 mmol) 2 werden mit 50 ml Propionsaureanhydrid 3 h unter Ruckfluf3 auf 100'
erhitzt und wie bei 6a beschrieben aufgearbeitet. Umkristallisation aus Acetonitril. Ausb.: 2,l g
= (64,3 % d. Th.)6b, Schmp. 138-140°. CleH1,N05 (327,32) Ber.: C 66,05 H 5,23 N 4,28;
Gef.: C 66,34 H 5,60 N 4,21.
b) 2,70 g (10 mmol) 7 werden rnit 50 ml Propionsaureanhydrid versetzt und der Ansatz wie bei
a) beschrieben aufgearbeitet
Darstellung der in 2-Stellung basisch substituierten 2,3-Dihydro-4H-naphth[2,3e]-1,3-oxazin-4one 1
3,65 g 2 werden in einem UberschuD des getrockneten sekundiren Amins gelost und einige &it
erwkmt. Erstarrt dies Reaktionsprodukt beim Erkalten, wird direkt aus Acetonitril oder
Athanol umkristallisiert, andernfalls wird zunachst i. Vak. zur Trockne eingeengt und umkristallisiert. Ausb., Schmp. und Elementaranalyse s. Tab. 1.
Anschrift: Prof. Dr. Dr. h. c. K. E. Schulte, Hittorfstral3e 58-62, 44 Miinster/Westf.
[Ph 8921
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naphthoxazines, synthese, eigenschaften, einigen, und
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