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Synthese von 6-Aminomethylphenoxyacetylamino-penicillansuren.

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304171
325
Synthese von subst. Penicillansiiuren
2.7-Dimeth,yl-3.4-dihydr~2H-thioxanthen~(l.9-e~-1.4-diazepin-3-on-1.8.8-trioxid
(1 8 )
Eine Losung von 1.2 g a-Brompropionylbromid in 10 ml Dioxan wurde innerhalb von 15 Min.
zu einer lebhaft geriihrten Suspension von 1.6 g 12 a in 150 ml Dioxan getropft. Nach 12 Std.
wurde abgesaugt, das Filtrat auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und
getrocknet.
Das Rohprodukt 17 wurde mit 1.5 g NaOH in 100 ml85proz. Athanol 3 Std. bei Raumtemperatur geriihrt. Dann wurde mit 100 ml Wasser und 20 ml l0proz. Salzsaure versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan/Petrolather umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 283-285' (Zers.). Ausbeute: 20 % d. Th. UV (Dioxan):
h max ( E ) : 222 (39800); 230, breit (9800); 252, breit (10700). IR (KBr): 3200 (NH), 1710
(Amidcarbonyl), 1280/cm (N-Oxid). NMR (DMFA-d6): 1.58 (d), 2.8 (s), 4.92 ppm (9)( 3 : 3 :1).
C I ~ H ~ ~ NBer.:
~ O ~
C 59.63
S
Gef.: C59.53
H 4.12
H 3.85
N 8.18
N 8.40
s 9.37
S8.92
Anschrift: Prof. Dr. F. Eiden, 8 Miinchen 2, Sophienstr. 10
Mo1.-Gew. 342.4
Mol.Gew. 342
(ms)
[Ph 9061
M. Schorr und W.Schmitt
Synthese yon 6-(Aminomethylphenoxyacetylamino)-penicillan&iuren*)
Aus den Farbwerken Hoechst AG vormals Meister Lucius u. Briining
(Eingegangen am 23. Juli 1970).
Ausgehend von den Formylphenoxyessigsauren (7,8 und 9) wurden die Aminomethylphenoxyessigsauren (10, 11 und 12) hergestellt und dann in Form gemischter Anhydride mit 6-APS zu
den 6-(Aminomethylphenoxyacetylamino)-penicillansauren
(4,s und 6)umgesetzt. Wahrend
dieser Reaktion wurde die Aminogruppe durch Uberfuhrung in ein Enamin mit einer PDicarbonylverbindung geschutzt. Die neuen basischen Penicilline b e d e n eine gute Wirkung gegen
grampositive Bakterien, zeigten aber nur andeutungsweise ein in den gramnegativen Bereich
erweitertes Wirkungsspektrum. Versuche, sie auf fermentativem Wege herzustellen, verliefen
negativ.
Synthesis of 6-(Aminomethylphenoxyacetylamino)-penicillanicAcids
Starting from formylphenoxy acetic acids ( 7 , 8 and 9) the aminomethylphenoxy acetic acids
( 1 0 , l l and 12) have been synthesized. They have been transformed into the 6-(aminomethylphenoxyacety1amino)-penicillanic acids (4,s and 6 ) by reaction of the mixed anhydrides with
6-APA. During this reaction the amino group has been protected by forming an enamine with
a Pdicarbonyl compound. The new basic penicillins showed good activity against grampositive
bacteria. Enlarged activity into the gramnegative field, however, was indicated only to a low
extent. Trials for produciw the penicillins by fermentation have not been successful.
*) Herrn Professor Dr. Kurt Wallenfels zum 60. Geburtstag gewidmet.
326
Schorr und Schmitt
Arch. Pharmaz.
Die antibakterielle Wirkung der 6-Acylaminopenicillansauren richtet sich im
wesentlichen gegen grampositive Keime. Eine Sonderstellung nimmt das Ampicillin (1)') ein, dessen Effekt sich auch auf gramnegative Bakterien erstreckt und
das deshalb als echtes Breitspektrumantibiotikum bezeichnet werden kann. Diese
Eigenschaft wurde mit dem amphoteren Charakter der Verbindung in Zusammenhang gebracht. Es zeigte sich, daB auch andere Penicilline mit Aminogruppen im
Acylrest diesen Effekt in Abhangigkeit von der Struktur mehr oder weniger stark
ausgepragt besitzen. Wahrend nun beispielsweise Derivate mit aromatischen Aminogruppen im gramnegativen Bereich kaum wirksam sind, kommt das Betacin (2)')
in seiner antibakteriellen Wirkung dem Ampicillin nahe, ist aber weniger saurestabil.
Ein Nachteil des Ampicillins und ahnlicher Verbindungen besteht darin, da8 sie nicht
direkt auf fermentativem Wege gewonnen werden konnen, sondern durch Acylierung
der 6-Aminopeniciliansaure (= 6-APS) (3) halbsynthetisch hergestellt werden mussen.
(Es gilt als Faustregel, daB nur monosubstituierte Essigsauren als Bausteine von den
penicillinbildenden Pilzen verwendet und eingebaut werden. Penicilline, die sich von
starker verzweigten Sauren ableiten, sind durch Fermentation nicht zuganglich.)
Unserer Arbeit lag nun die Uberlegung zugrunde, saurestabile Penicilline mit
einem breiten Wirkungsspektrum herzustellen, die aber im Gegensatz zum Ampicillin
durch Fermentation zuganglich sein sollten. Diesversuchten wir durch raumliche
Trennung der im Ampicillin in einer einzigen Seitenkette zusammengefafiten Strukturen des Benzylamins und der Phenylessigdure zu erreichen.
So beschaftigten wir uns mit der Synthese der Aminomethylphenoxyacetyiaminopenicillansauren (4, 5 und 6 ) . Sie besitzen eine Benzylaminogruppe wie das Ampicil-
(5) R = QO-CHz-COCHz-NHz
(2) R = (H-COCHz-NHz
(3)
R = H
(6) R =
4
\
O-CH2-CO-
CHz-NHz
(16) R =
''
0
0-CHz-CO-
1 F. P. Doyle, G . R. Fosker, J. H. C. Nayler, H. S. Smith, J. chem. SOC.(London) 1962,
1440.
2 E. Testa u. Mitarb., Farmaco (Pavia), Ediz. sci. 19, 895 (1964).
Synthese von subst. Penicillans&uen
304171
327
h,erfdlen aber auch die strukturellen Voraussetzungen, die Fermentierbarkeit erwarten lassen. Um auBerdem Saurestabilitat zu erreichen, wahlten wir anstelle der
Struktur der Phenylessigsiiure die der Phenoxyessigsaure.
Die Synthese der als Bausteine verwendeten Aminornethylphenoxyessigsauren (10,
11 und 12) fuhrten wir, ausgehend von den entsprechenden Hydroxybenzaldehyden,
in zwei Stufen durch. Der Veratherung der Hydroxylgruppe mit Chlores~igsaure~)’~)
folgte die Uberfuhrung der Formylgruppe in den Aminomethylrest durch hydrierende Aminierung.
Fur die Umsetzung dieser Aminosauren mit 6-APS ist es notig, eine Aminoschutzgruppe einzufuhren. Wir wahlten die von Dane und Dockner’) angegebene Reaktion
mit 0-Dicarbonylverbindungen. Dabei bildet sich ein durch eine Wasserstoffbrucke
stabilisiertes Enamin, das nach erfolgter Umsetzung mit der 6-APS wieder in sehr
schonender Weise gespalten werden kann. Als Dicarbonylverbindung setzten wir im
Falle der p- und m-Aminomethylphenoxyessigsauren (10 und 11) Acetylaceton ein.
Die Komponenten wurden in Methanol mit Kaliumhydroxid erhitzt und die Reaktionsprodukte in Form ihrer Kaliumsalze (13 und 14) isoliert. Durch Einwirkung
von Chlorkohlensaureisobutylester in Tetrahydrofuran wurden diese Salze in die
entsprechenden gemischten Anhydride ubergefuhrt, die wir ohne Isolierung auf die
6-APS einwirken lieBen.
Die 6-APS wurde in Form ihres Triathylaminsalzes in Chloroform gelost vorgelegt. Die aus dieser Reaktion isolierten Rohprodukte wurden direkt in waBriger
Hydrogencarbonatlosung gelost. Zur Abspaltung des Acetylacetons wurde dann mit
Salzsaure auf pH 2 eingestellt. Zum besseren Kontakt des sich beim Ansauern abscheidenden zahen Oles mit der Saure wurde mit Diathylather uberschichtet und intensiv
geruhrt. Die Spaltung war nach etwa 30 Minuten weitgehend beendet und die gebildeten Penicilline in der sauren, warigen Phase gelost, aus der sie nach demEinstellen des pH-Wertes auf 5 durch Gefriertrocknung als amorphe Rohrprodukte gewonnen wurden. Durch E s e n in wenig Wasser entstanden konzentrierte Losungen,
aus denen sich die Penicilline (4 und 5) unter Verlusten kristallin abschieden.
CI-CH,-COOH
H, O
C
O4
O
H
NSOH/H,O
H, ~ - C B * - C O O H--m
c
d
(7): p-Verbindung
(8) : m-Verbindung
(9): o-Verbindung
3 Th. Elkan, Ber. dtsch. chem. Ges. 19, 3041 (1886).
4 A. Rossing, Ber. dtsch. chem. Ges. 1 7 , 2990 (1884).
5 E. Dane und T. Dockner, Chem. Ber. 98,789 (1965).
328
SchorY und Schnitt
Arch. Pharmaz.
CH,-CO-CH,CO-R
NH3/CII,011
FH2
NH 2
(10): p - V e r b i n d u n g
(11) : m - V e r b i n d u n g
(12): 0 - Verbindung
D
HC\ $0
O - C Hz- C OOK
(13): p - V e r b i n d u n g , R = CH,
(14): m - V e r b i n d u n g , R = CH,
(15): o-Verbindung, R = C,H,
7
R
R
Beim Versuch, auch das o-Aminomethylderivat ( 6 ) auf analogem Wege herzustellen,
konnte nach der Umsetzung rnit Acetylaceton das Kaliumsalz des Enamins nur als
stark verunreinigtes 81isoliert werden, dessen weitere Umsetzung zu unbefriedigenden Ergebnissen fiihrte. Bessere Resultate liefien sich mit Benzoylaceton als 0-Dicarbonylkomponente erzielen. Das Kaliumsalz (15) stellte ein festes Produkt dar, das
analog den Enaminen (13 und 14) mit Chlorkohlensaureisobutylester umgesetzt
wurde. Die Reaktion des gemischten Anhydrids mit 6-APS verlief jedoch unter den
0.a. Bedingungen nur unvollstandig. Besser waren die Ergebnisse, wenn die 6-APS
in wsriger Hydrogencarbonatlosung vorgelegt wurde. Die Abspaltung der Schutzgruppe bereitete keine Schwierigkeiten. Es gelang aber nicht, das lyophilisierte rohe
Penicillin zur Kristallisation zu bringen.
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329
Synthese von subst. Penicillansiiuren
Die IR-Spektren der Penicilline (4, 5 und 6 ) wiesen alle eine starke 0-Laktambande bei 1770-1 780 cm- auf. Die Verbindungen wurden durch den Rf-Wert der
finnschchtchromatogrammecharakterisiert, auf denen keine 6-APS mehr nachweisbar war. Dagegen waren die Sauren (10, 11 bzw. 12) als sehr schwer abtrennbare Verunreinigungen vorhanden. Der Gehalt der Produkte wurde jodometrisch6)
bestimmt .
Die Zielsetzung der Arbeit wurde in doppelter Hinsicht nicht erreicht. Die Prufung
der neuen Penicilline auf ihre antibakterielle Aktivitat ergab, dat3 Wirkungsstarke
und Wirkungsspektrum im wesentlichen dem des Penicillins V (16) entsprechen.
Eine Wirkung im gramnegativen Bereich im Sinne eines Ampicillineffektes war
nur angedeutet zu erkennen. Diese Ergebnisse zeigen, dai3 die Einfiihrung einer
basischen, primaren Aminogruppe in den Acylrest eines Penicillins allein noch nicht
genugt, das antibakterielle Wirkungsspektrum zu erweitern, sondern dai3 auch die
Stellung im Molekiil von ausschlaggebender Bedeutung ist.
Es wurde auch getestet, ob nach Zusatz der Aminosaure (10) zum Kulturmedium
von Penicillium chrysogenum das Penicillin (4) auf fermentativem Wege entsteht.
Hierfur konnten jedoch keine Hinweise erhalten werden. Man darf deshalb wohl
schliefien, dafi der Pilz nicht in der Lage ist, Aminosauren einzubauen, auch wenn
diese monosubstituierte Essigsauren darstellen.
Wir danken Herrn Dr. Schutze fur die Durchfuhrung der bakteriologischen Priifungen und den
Herren Dr. Oppermann und Dr. Kornlein fur die fermentativen Untersuchungen sowie allen genannten Herren fur eine enge Zusamrnenarbeit und rege Diskussion.
Beschreibung der Versuche
DC: Kieselgelplatte Merck; Fliefimittel n-ButanoI/Eisessig/Wasser 3 : 1 : 1; Detektion: Joddampf
4-Aminomethylphenoxyessigsiiure (1 0)
18 g (0,l Mol) 4-Formylphenoxyessigsaure (7)3) wurden in 100 ml methanol. Arnmoniak gelost
und bei 6 5 O und 100 at Wasserstoffdruck mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurden 50 ml Wasser zugegeben und vom Katalysator abgesaugt.
Nach dem Eindampfen des Filtrats i. Vak. blieb ein kristallines Produkt zuriick, das rnit 50 ml
2n HCI iibergossen und heil3 gelost wurde. Beirn Abkiihlen schieden sich 9 g kristallines Hydrochlorid von 10 aus. Dieses Salz wurde in 50 ml Wasser heiD gelost, filtriert und mit 3 ml gesattigter Natriumacetat-Losung versetzt. Beim Abkiihlen kristallisierte 10 aus, das abgesaugt, mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute 6,5 g (36 % d . Th.). Schmp. 228-230°
CgHiiN03 (1812)
Ber.: N 7.7
Gef.: N 7,s
3-Aminomethylphenoxyessigsaure (1 1)
In analoger Weise wie fur 10 beschrieben wurden aus'l8 g (0.1 Mol) 3-Formylphenoxyessig
saure (8)3) 10,4 g (57,5 % d. Th.) (11) erhalten. Schmp. 230-232O (Zers.)
C9H lzN03CI (217,6)
Ber.: N 7,7
Gef.: N 7,6
6 H . Bohme und H. Wojahn, 3. Nachtrag zurn DAB 6 , Kommentar, S . 321, Stuttgart 1959.
K. W. Merz, H. Knieps und H. Lehmann, Pharmazie 20, 764 (1965).
330
Schorr und Schmitt
Arch. Pharmaz.
2-Aminomethylphenoxyessigsaure (1 2)
In analoger Weise wie fur 10 beschrieben wurden 18 g (0,l Mol) 2-Formylphenoxyessigsaure
(9)4)umgesetzt. Die Ausbeute desoHydfochlorids betrug 15,6 g, das sich nach dem Umfallen
aus Methanol/kther bei 222-223 zersetzte.
C9H lzN03CI (217,6)
Ber.: N 6,s
C1 16,3
Gef.: N 6,7
CI 16,2
Die freie Aminosaure konnte nicht kristallin isoliert werden.
6-(4-Aminomethylphenoxyacetylamino)-penicillinsiiure
(4)
a) 4-~N-(I-Methyl-2-acetylvinyl)-aminomethyl~p~ienoxyessigsaure-kalium
3,62 g (0,02 Mol) (10) und 4,O g (0,04 Mol) Acetylaceton wurden in eine Losung von 1,12 g
(0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 80 ml Methanol eingetragen und 3 Std. unter RiickfluD geriihrt.
Nach etwa 1 Std. lag eine klare, gelbliche Losung vor. I . Vak. wurde dann auf ein Vol. von
30 ml eingeengt und mit 50 ml Ather versetzt. Das Kaliumsalz fie1 sofort pulvrig aus. Nach
dem Absaugen, Waschen mit Ather und Trocknen im Vak.-Exsikkator erhielt man 4,58 g
phenoxyessigsaure-kalium.
(80,s % d. Th.) 4-[N-(l-Methyl-2-acetylvinyl)-aminomethyl)
K C I ~ H I (301,4)
~ N ~ ~
Ber.: K 13,O
Gef.: K 13,l
b) 3,Ol g (0,Ol Mol) dieses Salzes wurden in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrof!ran
suspeondiert,
dazu innerhalb 5 Min. 1,37 g (0,Ol Mol) Chlorkohlensaureisobutylester bei -5 bis -10 getropft und das Reaktionsgemisch 30 Min. bei dieser Temperatur gehalten.
Die so gewonnene Losung des gemischten Anhydrids tropfte bei -5' bis 0' zu einer aus
2,16 g (0,Ol Mol) 6-APS, 1,38 ml (0,Ol Mol) Triathylamin und 30 ml trockenem, athanolfreiem Chloroform hergestellten Losung.
Nachdem noch 45 Min. bei Raumtemperatur nachgeriihrt worden war, wurde am Rotavapor
vollig eingeengt. Der zuriickbleibende, olige Riickstand wurde in verd. Natriumhydrogencarbonatlosung aufgenommen, mit Ather iiberschichtet und unter Eiskuhlung und intensivem
Riihren solange tropfenweise mit n HCl versetzt, bis pH = 2 erreicht war. Nun l i d man 90 Min.
nachriihren und hielt, wenn notig, den pH-Wert durch Zugabe von n HCl konstant. Danach
wurde die warige, saure Losung abgetrennt, rnit Hydrogencarbonatlosung auf pH = 5,0
eingestellt und gefriergetrocknet.
Es fielen 6,6 g eines lockeren Pulvers an. Dieses Rohprodukt wurde in 15 ml Wasser gelost
und zur Kristallisation 3 Std. im Eisbad stehengelassen. Nach dem Absaugen, Waschen mit
wenig Eiswasser und Trocknen i. Vak. betrug die Ausbeute an 4: 2,3 g. Gehalt Qodometrisch):
80-85 %. DC: Rf-Wert = 0,43. IR-Spektrum: b-Laktambande bei 1770-1780icm
6-(3-Aminomethylphenoxyacetylamino)-penicillansaure
(5)
a) Wie bei der Darstellung von 4 beschrieben, wurde aus 11 3-[N-( 1-Methyl-2-acetyIviny1)aminomethyllphenoxyessigsaure-kaliumerhalten. Es stellte ein festes, gelbliches, leicht wasserlosliches Produkt dar.
b) Aus 3,Ol g (0,Ol Mol) des Kaliumsalzes wurden, analog der Synthese von 4, 2,l g kristallisiertes 5 gewonnen. Gehalt Oodometrisch): 65-70 %
DC: RfWert = 0,48. IR-Spektrum: PLaktambande bei 1770/cm
6-(2-Aminomethylphenoxyacetylamino)-penici~lansaure
(6)
a) 2,17 g (0,Ol Mol) (12), 1,12 g (0,02 Mol) KOH, 3,24 g (0,02 Mol) Benzozylaceton und 50 ml
Methanol wurden 5 Std. unter Ruckflu8 gehalten. Nachdem vom Kaliumchlorid abfiltriert
worden war, engte man auf die Halfte ein, versetzte mit 100 ml Ather und isolierte 4 ,l g
(91 % d. Th.) gelbliches 2-[N-( 1-Methyl-2-benzoylvinyl)-aminomethyl]-phenoxyess~saure-kalium.
304171
Aminomethylierung yon Enaminen
33 1
b) 3,63 g (!,Ol
Mol) dieses Sakes wurden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert
und bei -5 1,37 g (0,Ol Mol) Chlorkohlensaureisobutylester zugetropft. Nachdem noch
30 Min. bei dieser Temperatur gehalten worden war, wurde diese Losung des gemischten
Anhydrids bei 0" tropfenweise zu einer aus 2,16 g (0,Ol Mol) 6-APS, 1,0 g (0,012 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Wasser hergestellten Losung gefugt. Die Reaktionslosung
wurde 45 Min. bei Raumtemperatur nachgeriihrt und danach vollig eingeengt. Die Abspaltung
der Schutzgruppe erfolgte analog der Yerfahrensweise, wie sie bei der Synthese von (4) beschrieben wurde. Nach der Gefriertrocknung lagen 4,O g eines lockeren, hellgelben Pulvers
vor, welches nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Gehalt (jodometrisch): 505 5 % DC: Rf-Wert = 0,44. IR-Spektrum: P-Laktambande bei 1770-1780/cm
Anschrift: Dr. M. Schorr, 6230 Frankfurt (Main) 80, Farbwerke Hoechst AG,
Pharma Forschung Chemie
[Ph 9101
H. J. Roth und H.-E. Hagen
Aminomethylierung von Enaminen cyclischer PDicarbonylverbindungen
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 27. Juli 1970)
Enamine cyclischer p-Dicarbonylverbindungen lassen sich aminomethylieren, wobei das der Carbonylgruppe benachbarte olefinische Proton substituiert wird. Eine zusatzliche vinyloge Aminomethylierung am Stickstoff ist moglich. Mit primken Aminen entstehen dann Chinazolin-5-onDerivate.
Aminomethylation of Enamines of Cyclic p-Dicarbonyl Compounds
Aminomethylation of enamines of cyclic p-dicarbonyl compounds leads t o Mannich bases with
the aminomethyl-group instead of the olefinic proton, next to the carbonyl group. Also a
second aminomethylation is possible and leads from primary amines to chinazoline-5-ones.
Enamine cyclischer, sechsgliedriger 0-Dicarbonylverbindungen enthalten die Partialstrukturen eines a , P-ungesattigten Ketons, eines vinylogen Saureamids, eines aMethylenketons und eines vinylogen a-Methyienketons. Fiir die Aminomethylierung ergeben sich theoretisch die mit Pfeilen markierten Substitutionsorte:
Dabei sollte bei'Einsatz des Enamins von Dihydroresorcin die a-standige Methylen-Gruppe, bei Einsatz des Dimedon-Derivates eher die NH2 -Gruppe substituiert
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