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Synthese von potentiellen Alifedrin-Metaboliten.

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465
Synthese von potentiellen Alifedrin-Metaboliten
Synthese von potentiellen Alifedrin-Metaboliten
Bernhard Kutscher*,Jurgen Engel, Gerhard Oepena),Georg Niebch und Peter Metzenauer
ASTA Medica AG, Postfach 100105,W-6OOOFrankfunhiain, Deutschland
Eingegangenam 22. Mai 1991
Das new. P-Mimetikum Alifedrin metabolisiert nach tierexperimentellen Un-
Synthesis of Potential Alifedrine Metabolites
tersuchungen zu einer Reihe von Derivaten. Die Synthese der mono- und
dihydroxylierten potentiellen Metabolite wird beschrieben. 'H-NMR-spektroskopische Untersuchungen von Epimerengemischen der synthetisierten 3bzw. 4-Hydroxy-Verbindungen bestiitigten die bevormgte Bildung von bisauatorial angeordneten Substituenten in disubstituierten Cyclohexanderivaten.Die Zielverbindungen d g l i c h e n den Strukturkweis und die pharmakologische Charakterisierung der Metabolite. franr4Hydroxy-Alifedrin (3)
konnte in humankinetischen Untersuchungen nach oraler Gabe als Hauptmetabolit identifiziert werden. - cis-3-Hydmxy-Aiifedrin (5) ist in verschiedenen Spezies nach inuaventker Applikation der pharmakodynamisch wirksamste Alifedrin-Metabolit.
According to animal experiments the new fhnimetic alifedrine metabolizes
to a series of derivatives. Here, the synthesis of the mono- and dihydroxylated potential metabolites is described. 'H-NMR investigation of the
epimeric mixtures of the synthesized 3- and 4-hydroxy compounds revealed
preferential formation of bisequatorially disubstituted cyclohexane derivatives. The target compounds allow stmctural and pharmacological characterization of the metabolites. Thus, rrum-4-hydroxy-alifedrin (3) was identified as the main metabolite in humans after oral application, whereas cis-3hydroxy-alifedrine (5) was the pharmacodynamically active alifedrine metabolite in differentanimal species after intravenous administration.
ALI FEDRlN
0
0
U
*O
I
It
Hc-=h-c2
"
TRANS 4-OH ALlFEDRlN
*O
=c-crc-crc-u
P
w
CIS 3-OH ALlFEDRlN
Abb. 1: Metabolisierungsschema von Alifedrin
derzeitige Adresse: Byk Gulden GmbH, Postfach 6500, W-7750Konstanz, Deutschland
Arch. Pharm. (Weinheim)325,465-469 (1992)
OVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, I992 036.5-6233/92/0808-05 $3.50 + .25/0
466
Kutscher et al.
rekt zu entnehmen, so daB sowohl die Regiochemie als
auch die Stereochemie der Hydroxylierung geklllrt werden
mu8ten
Vor dem Hintergrund dieser offenen Fragen wurde auf
das bekannte Metabolisierungsverhalten von CyclohekylDerivaten, 2.B. von Procyclidin, Glibenclamid, Bromhexidin4),Bezug genomrnen und dariiber hinaus auch eine Hydroxylierung im Aromatenteil, wie von anderen Wirkstoffen
bekannt, in Erwagung gezogen.
zu einer Reihe von Verbindungen metabolisiert wird, die
isoliert und deren Strukturen aufgrund massenspektroskopischer Daten postuliert wurden. Abb. 1 zeigt die Strukturen
dieser Verbindungen, die im Hinblick auf den Strukturbeweis synthestisiert wurden. Es handelt sich in der Hauptsache um mono- bzw. dihydroxylierte Derivate von Alifedrin.
Die Stellung und Stereochemie der entspr. Hydroxygruppen war den spektroskopischen Untersuchungen nicht di-
.
0
0
0
Kat.
Y
Na - H g
z
z
I
0
THF
Isopmp. HCI
+
"@!--CH3
Y
2?
4
X
=
4-OH, Y.Z
=H
X
=
3-OH, Y.2
=
S_
X
7
X,Y
=
=
3,4- Dehydro, Z
X
=
4-OH,Y=H,
(trans)
5_
OH
H (cis +trans)
(cis)
x =
Z = H (cis + trans)
=H
3-OH. Y = 4-OH.
HJPI-C
g
(cis+trans)
4-OH. Y=H.
Z=OBZl
4
Z =OH
(cir+trans)
Abb. 2: Synthese der hydroxylierten, potentiellen Metabolite (Allgem. Syntheseschema)
4-OH-Alifedrin
-3
TRANS 4-OH
--r
-----,,.,..,9 0
8 5
8 0
T - - v v . . . ,
1 5
2 0
6 5
6 0
5 5
. . 5. m0
PP"
'OHU
. 7 - . . , ,
1 5
4 0
. .3 /5. , . .3 ,0 . . . 2. ,5. . . 2. ,0 .
.,I
I 0
Abb. 3a: Vergleich der 'H-NMR-Spektren des 4-Hydroxy-Metabolitengemisches2 und der reinen
rrans-Komponente 3 nach HPLC-Trennung (250 MHz, DMSO-4.6(ppm))
Arch. Pharm. (Weinheim)325,465-469 (1992)
467
Synthese von potentiellen Alifedrin-Metabliten
Die in 4 enthaltene cis-Hauptkomponente 5 wurde durch
prap. HPLC isoliert. Abb. 3b zeigt einen Vergleich des 'Hfiihrt die Metabolisierung von NMR-Spektrums von 5 mit dem des cisltrans-Ausgangsge
Nach Literat~rbefunden~)
Wirkstoffen mit Cyclohexan-Teilstrukturenbevorzugt zu in misches 4.
4- bzw. 3-Position hydroxylierten Derivaten. Zum Aufbau
Zur Synthese von 3,4-Dihydroxy-Alifedrin (6) wurde 3,C
der Zielstrukturen wurden die entspr. Hydroxycyclohexyl- Dihydroxy-acetylcyclohexanmit dem Bisoxazolidin des Lmethylketone nach Stetter et al?' aus Hydroxycarbonsau- Norephedrins umgesetzt. Diese Variante (Abb. 2) war notreestern6)(Abb. 2) hergestellt. Die anschlieknde Mannich- wendig, da Produkt 6 relativ instabil und schwierig zu reiniReaktion uber das N,N-Methylen-bis-oxazolidhaus L-NO- gen ist.
3,CDehydro-Alifedrin (7) wurde aus 3,4-Dehydrocycl0rephedrin und Formaldehyd7)lieferte die Zielverbindungen
als cis-trans-Epimerengemische, deren Verhdtnis NMR- hexylmethylketon') synthetisiert.
spektroskopisch bestimmt wurde. Die Trennung in die reiAusgehend von pHydroxy-L-norephedn wurde der im
nen Diastereomeren gelang durch priip. HPLC. Zusatzlich Cyclohexan- und im Phenylteil hydroxylierte Dihydroxywurden ausgehend von 3,CDehydrocycloheJtylmethyllre- metabolit hergestellt. Nach Benzylierung wurde das 4-Bentons) in gleicher Weise 3,CDehydroalifedrin sowie ausge- zyloxy-bis-oxazolidin des L-Norephedrins synthetisiert und
hend von pHydroxy-L-Norephednn die entspr. im Phenyl- in einer Munnich-Reaktion mit 4-Hydroxyacetylcyclohexan
und Cyclohexylteil hydroxylierten Dihydroxyderivate er- umgesetzt. Nach hydrogenolytischer Debenzylierung und
halten.
Reinigung wurde Verbindung 8 erhalten.
Synthese
3-OH-Alifedrin
~
OH
CIS 3-OH
~
66,6 % CIS/33,3 % TRANS
~
9 0
8 5
I'O
7 5
1 0
6 5
. . . . , . .. . , . . . _ , , _ . . , . . . _ , _ .
. / . . .
6 0
5'5
5 0
PP*
a 5
4 0
3 5
3 0
2 5
-...,...2 0
I5
w
I D
Abb. 3b: Vergleich der 'H-NMR-Spektren des 3-Hydroxy-Metablitengemisches
4 und der reinen
cis-Komponente5 nach HPLC-Trennung (250 MHz, DMSO-4.6 (ppm))
Bei der Synthese von CHydroxy-Alifedrin (2) wurde die
Zielverbindung nach NMR-spektroskopischen Untersuchungen in einem Epimerenverhdtnis von 87.5% trans- und
12.5% cis4Hydroxy-Verbindung erhalten.
Aus dem cisltrans-Gemisch 2 konnte durch prap. HPLC
die Hauptkomponente 3 rein isoliert werden. Abb. 3a zeigt
die NMR-Spektren von 2 sowie der reinen trans-Komponente 3.
Fur die Synthese des 3-Hydroxy-Alifedrins 4 wurde - analog zur Synthese von 2 3-Hydroxycyclohexylmethylketon
ausgehend von 3-Hydroxybenzoesaureester synthetisiert.
Das nach Mannich-Reaktion erhaltene 4 besteht aus einem
Gemisch der Epimeren im VerhZiltnis von 66.6% cis- zu
33.3% trans-Verbindung (Abb. 3b).
-
Arch. Pharm. (Weinheim) 3 2 5 , 4 6 5 4 9 (1992)
Tab. 1: Wirkung von Alifedrin und seinen Metaboliten auf ausgewiihlte
Kreislaufparameter nach intraven6ser Applikation am narkotisierten Hausschwein. Angabe des maximalen Effekts und des Stundenintegrals fdr n =
4 Versuche in 56. MAP = mittlerer arterieller Blutdruck, HR = Henfrequenz. CO = Herzzeitvolumen, LVdp/dt = links-ventrikuliire Kontraktilitiit-
Dosis
Alifedrin 1
trans-rl-hydmxyAlifedrin 3
cis-3-hydroxyAlifedrin 5
MeSparameter
mag
MAP
HR
CO
LVdpldt
1.O
- 181-17
+53/+43
+26/+21
+113/+77
1.0
+121+7
+22/+15
+311+24
+1371+64
0.3
-51-3
+62/+59
+221+19
+1341+70
468
Pharmakologische Prufung
Am narkotisierten Hausschwein9)wurden Alifedrin sowie
einige seiner Metabolite auf die Beeinflussung des Hen/
Kreislauf-Systems untersucht (Tab. 1). Alifedrin selbst bewirkt eine langanhaltene Blutdrucksenkung mit gleichzeitig
massiv ausgeprigter Kontraktilitiitssteigerung (Halbwirkdauer rund 75 min). Die Verbindung cis-3-Hydroxy-Alifs
drin (5) ist rund dreifach stiirker wirksam und durch Kontraktilitiitssteigerung mit leichter Blutdrucksenkung charakterisiert. Die Metaboliten 3 und 5 zeichnen sich jedoch
durch die kurze Halbwirkdauer von 15 - 20 min aus.
Ergebnisse und Diskussion
Mit der Synthese der mono- und dihydroxylierten potentiellen Alifedrin-Metabolite gelang der Strukturbeweis und
die pharmakologische Charakterisierung. rrans-4-HydroxyAlifedrin (3) konnte in humankinetischen Untersuchungen
nach oraler Gabe als Hauptmetabolit identifiziert werden3).
cis-3-Hydroxy-Alifedrin (5) ist in verschiedenen Spezies
nach intravenoser Applikation der pharmakodynamisch
wirksamste Alifedrin-Metabolit.
Die NMR-Untersuchung des Alifedrin-Derivates 2 zeigt
ein Epimerengemisch von 87.5%: 12.5%. Die Zuordnung
der Isomeren beruht auf den der OH-Gruppe benachbarten
geminalen a-Protonen a,und %q und der Tatsache, daI3 in
den NMR-Spektren von Cyclohexanderivaten aquatoriale
F'rotonen ublicherweise bei niedrigerem Feld als axiale zur
Resonanz kommen"). a, ist von HzO und einem weiteren
Signal aus dem Norephedrin-Teil uberlagert, ist aber nach
D20-Austausch bei 6 = 3.35 ppm ausreichend separiert. Das
Signal des axialen Protons erscheint stets bei hoherem Feld.
Dies bestiitigt auch die Zuordnung des 3-Hydroxyderivats4,
das als 2:1-Isomerengemisch vorliegt. Auch hier (Abb. 3b)
dominiert das bis-aquatoriale Isomer (cis) mit dem axialen
Proton bei 3.4 ppm (aquatorialesProton bei 3.9 ppm).
Die 'H-NMR-spektroskopische Untersuchung von Epimerengemischen der 3- bzw . 4-Hydroxy-Verbindungen best&
tigt die bevorzugte Bildung von bis-aquatorial angeordneten
Substituenten in disubstituierten Cyclohexanderivaten.
Wir danken den Herren Prof. Dr. Kessler, Institut fiir Org. Chemie der
Universititt Frankfurt,jetzt TU Miinchen, sowie Dr. Miiller und Dr.Busker,
Degussa Forschung (FCPH) Wolfgang, fiir die NMR-spektroskopischen
und massenspekwskopischen Untersuchungen.
Kutscher et at.
zugesetzt hat. Zu diesem Gemisch werden 30 g Aluminium-Amalgam gegeben. Nach beendeter Zugabe riihrt man 30 rnin und erhitzt anschliel3end
70 rnin unter Riickflu6. Nach Abkiihlen der Usung wird d i e s i.Vak. eingeengt. Das nach Einengen erhaltene kristalline Produkt wird 6mal mit je
100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extmkte werden iiber
MgS04 getrocknet, filtriert und i.Vak. eingeengt. Das resultierende farblose 01wird i.Vak. fraktioniert destilliert.
[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-~2)]-[3-(4-hydroxy-cyclohe~l)-3-oxo-propy~]amin (2)
Die Mischung aus 5 g (0.03 mol) CHydroxy-1-acetyl-cyclohexan( S ~ P . ~
105-106°C), 5.9 g (0.01 8 mol) ~-NN-Methylen-bis-(Crnethyl-5-phenyl)oxazolidin (aus L-Norephedrin), 40 ml Isopropanol und 8 ml5.1 N isopmpanolischer HCI wird 3 h unter Riihren und Ruckflu6 erhitzt, dam iiber
Nacht bei Raumtemp. belassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit Isopropanol (5 ml) und Aceton (10 ml) gewaschen. Ausb.
2.4 g (20%). Schmp. des Hydrochlorids 196-199OC (Isopropanol).- MS
(EUCI): m/z = 306 (M+H)+.- 'H-NMR (250 MHz, DMSO-dd: s. Abb. 3a.C18H27N03(305) Ber. C 63.2 H 8.26 N 4.1 Gef. C 63.0 H 8.2 N 4.1.
trans-4-Hydroxy-Alifedrin(3) durch Trennung von 2
Durch pr2p. HPLC an Vydac C 18 (Flusrate: 40 mumin, Elutionsmittel:
HzONethanoVHF 8 6 13:l) wurde aus dem Isomerengemisch 2 die rransVerbindung 3 iso1iert.- Schmp. des Hydrochlorids 2 1 1-212OC (aus Isopropanel).- 'H-NMR (250 MHz, DMSO-dd: 6 (ppm) = 8.8 (b, 2H, NH23, 7.27.4(m,5H,aromat.),6.1 (d;J=4.3Hz,IH,Bzl-OH),5.2(dd;J=2.5/3.9Hz,
lH, -CH-Ar), 4.6 (d; J = 4.4 Hz. lH, -OH), 3.0-3.5 (m. 6H, N-CH, -CHOH,
-COCH2CH2N), 2.4 (m; IH, CH-CO), 1.8-1.9 (m, 4H, Cyclohexyl-CHz),
1.1-1.6 (m, 4H, Cyclohexyl-CH2), 0.95 (d; J = 6.7 Hz, 3H, CH3).C18H27N03 (305) Ber. C 63.2 H 8.26 N 4.1 Gef. C 63.2 H 8.4 N 3.9.
[3-Hydro~-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(3-hydroxy-~clohexyl)-3-oxo
propyl]amin (4)
5 g (0.03 mol) 3-Hydroxy-I-acetyl-cyclohexan
(Sdp.4 116-117'C). 5.9 g
(0.018 mol) ~-NN-Methylen-bis-(Cmethyl-5-phenyl)-oxazolidin
(aus LNorephedrin), 40 ml Isopropanol und 9 ml 5.1 N isopropanolische HCI
werden 6 h unter Riickflu6 erhitzt. AnscNieSend wird das abgekiihlte Gemisch i.Vak. eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel chromatographiert. (Dichlormethan/Methanol95:5) Ausb. 1.2 g (7%). Schmp. des Hydrochlorids 177-179°C (Isopropanol).- MS (CI): m/z = 306 (M+H)+.- 'HNMR (250 MHz, DMSO-G): s. Abb. 3b.- C18H2,N03 (305) Ber. C 63.2 H
8.26N4.1 Gef.C63.0H8.1 N4.2.
cis-3-Hydroxy-Alifedrin (5) durch Trennung von 4
Durch priip. HPX-Trennung an Vydac C 18 (FluBrate: 40 mumin, Elutionsmittel: H 2 0 N e t h a n o W F 81:163) gelang die Isolierung von 5 aus
dem Isomerengemisch 4.- Schmp. 179-180°C.- 'H-NMR (250 MHz,
DMSO-d6): 6 (pprn) = 9.4 (b; 2H, NHz'), 7.2-7.5 (m; 5H, aromat.), 6.1 (d:
Experimenteller Teil
J=4.3H~,IH,Bzl-OH),5.2(dd;J=2.5/4.1Hz,lH,-CH-Ar),4.7(d;J=
4.4 Hz, IH, OH), 3.0-3.5 (m;6H, N-CH, -CBOH, -COCH2CH2N), 2.4 (m;
Schmelzpunkte: Schmelzpunktgeriit der Fa. Biichi nach Tonoli, unkomgiert.- Priip. WLC-Trennungen: Delta Prep 3000-Anlage. Fa. Waters, Vydac C-18-Si4ulen (15-20 pm).- 'H-NMR-Messungen: AM 250 (Fa. Bruker).- CIEI-Massenspektren (70 eV): Finnigan-MAT 8200, J in Hz.
lH, CH-CO), 2.0 (m; IH, CHCH3), 1.7-1.9 (m; 4H, Cyclohexyl-CH2),
1.0-1.4 (m; 4H, Cyclohexyl-CHz), 0.9 (d; J = 6.7 Hz, 3H, -CH3).C18H2,N03 (305) Ber. C 63.2 H 8.26 N 4.1 Gef. C 62.8 H 8.3 N 4.1.
Allgemeine Vorschrifr iur Synthese hydroxysubsrituierter
Acetylcyclohexan-Derivare
0.11 Mol des im Cyclohexanring entsprechend mono- oder dihydmxylierten 1-Phenylsulfon-2-oxo-2-cyclohexyl-ethans
(hergestellt nach Lit.?
1-Phenylsulfon-2-oxo-2(3,4-dihydroxy-cyclohexyl)ethan, Schmp. 117119°C) werden in 1200 ml Tetrahydrofuran gelast, dem man 10% H20
[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(3,4-dihydroxy-cyclohe~l)-3-oxopropyll-amin (6)
4.6 g (0.03 mol) 3,4-Dihydroxy-l-acetyl-cyclohexan,
5.9 g (0.018 mol)
~-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl)-oxazolidin
(aus L-Norephedrin),
40 ml Isopropanol und 8 ml 5.1 N isopropanolisches HCI werden 6 h unter
Ruckflu6 erhitzt. Danach IUt man abkiihlen und engt i.Vak. ein. Der Rilckstand wird an Kieselgel chromatographien (DichlormethadMethanoI 9: 1).
Arch. Pharm. (Weinheim) 325,465-469(1992)
Synthese von potentiellen Alifedrin-Metabofiten
Ausb. 0.8 g (7%). Schmp. des Hydmhlorids 178-181°C (Isopropanol).1
H-NMR (250 MHz, CDCIs): 6 (pprn) = 7.4 (m; 5H, aromat.), 5.2 (b; lH,
-CH-Ar), 3.0-4.0 (m; 7H, -CO-CHz-CHz-N -N-CH-CH3; ZCHOH), 2.4-2.6
(m; lH, CH-CO), 1.2-2.2 (m; 6H, CH2), 1.1 (d; J = 7 Hz, 3H, CH3).- MS
~ N OBer.
~ C 60.4 H 7.88 N
(Fm-pos.): m/z = 322 (M+H)+.- C ~ ~ H Z (321)
3.9 Gef. C 58.0 H 7.9 N 4.5.
469
Danach 126t man abkiihlen und engt das Gemisch i.Vak. ein. Der Ruckstand wird mit wangem Ammoniak neutralisiert und das Produkt uber
Kieselgel chromatographiert (DichlormethanlMethanohanol 8 515). Das erhaltene Produkt wird in Aceton in das Oxalat iiberfiitut.- Schmp. des Oxalats
123-126°C (Aceton).
[3-Hydroxy-3-(4-hydroxrphenyl)-propyl-(2~]-[3-(3-hydro~-cyclo~~l~~
I -[(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(3,4-dehydro-~clohexyl)-3-oxo- 3-oxopropyl]-amin (8)
propyll-amin (7)
90 mg (0.0002 mol) [3-Hydroxy-3-(4-be1uyloxyphenyl)-propyl-(2)]-[312.4 g (0.1 mol) CAcetylcyclohexen und 17.3 g (0.05 mol) L-”-Me(3-hydroxy-cyclohexyI)-3-oxo-propyl]-amin-oxalat
werden in Methanol
thybn-bis-(Cmethyl-5-phenyl)-oxazolidinwerden in 50 ml Isopmpanol gelost und mit 9 mg PdfC (10proz.) 1 h bei 1 bar hydriert, der Katalysator
und 10 ml5.1 N isoprop. HC13 h unter RuckfluB erhitzt. Der entstandene wird abgesaugt und die Lasung eingeengt. Das 81 wird mit Diethylether
Niederschlag wird abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert geriihrt, die resultierenden Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropan(CH2CIfiethanol 96:4).- Ausb. 1.2 g (7%).- Schmp. des Hydrochlorids oYMethanol umkristal1isiert.- Schmp. des Oxalats 195-197°C.- ‘H-NMR
198-203OC.- MS (CD: m/z = 288 (M+H)+.- ‘H-NMR (250 MHz, CD30D):
(250 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) = 8.5 (b; 2H, -NHZ)+, 7.25 (d; J = 7.3 Hz,
6 (pprn) = 7.4 (m; 5H, aromat.), 5.7 (m, 2H, CH=CH), 5.2 (d; J = 4.0 Hz,
2H, OH), 5.0 (b; lH, CH-Ar),
2H, WOIIU~.),
6.7 (d; 2H, ar~mat.), 5.5 (h.;
lH, CHOH), 3.0-3.7 (m; 6H, 2x=CH-C&. CHz-N), 2.7 (m;IH, CH-CH3).
2.8-3.8 (m; 6H, -CHOH, -COCHzCH2NH. N-CH), 1.0-1.9 (m; 8H, Cyclo1.1 (d; J = 7 Hz, 3H, CH3).2.0-2.4 (m 3H, -CHCO, Cy~l~he~yl-CHz).
hexyl-CHZ), 0.9 (d; J = 6.6 Hz, 3H, CH-C&).- MS (FAB): m/z = 322
Cl8H2@OzCI (323.9) Ber. C 66.7 H 8.09 N4.3 Gef. C 66.7 H 7.95 N 4.4.
(M+H)+.
Synrhese der Vorstufen von (8)
N,” -Methylen-bis-[4-methyl-5(4-benzyloxy-phenyl)]-o~~olidin:
analog
Lit. 7.
5.15 g (0.02 mol) 4-Benzyloxy-L-Norephedrin (Schmp. 114-117°C aus
4-Hydroxy&-norephedrin) werden in 12.3 ml siedendem Wasser suspendiert und 2.5 g 35proz. wiisrige Fomalin-Lasung tropfenweise zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird 4 h auf 100 “C erwtirmt und anschlieknd
mehrmals mit Methylenchloridextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
getrocknet, i.Vak. eingeengt, und der feste Riickstand wird aus Ethylacetat
umkristallisiert. Ausb. 4 g (51%).- Schmp. 128-13CPC.- ‘H-NMR (250
MHz, CDCI3): 6 (ppm) = 7.25-7.4 (m; 5H, aromat.), 6.9 und 7.2 (2d; J =
7.2 H s AA’BB’-System, 4H, aromat.), 5.1 (s; 2H. Bzl-CHz), 5.0 (d; J = 6.5
Hz, lH, Ar-CH), 4.45 und 4.9 (2d; J = 4.4 Hz, AB-System, 2H, N-CH2-O),
3.6 (s; IH, N-CH), 3.35 (m; IH, N-CH-CH3), 0.7 (d;J = 6.8 Hz, 3H, -CH3).
[3-Hydroxy-3-(4-benryloxyphenyl)-propyl-(2)]-[3-(3hydroxy-cyclohexy1)3-0x0-propyl-amin (benzylgeschtitzte Vorstufe von 8)
1.42 g (0.01 mol) 3-Hydroxy-1-acetyl-cyclohexanwerden mit 2.8 g LNJV’-Methylen-bis-[Cmethyl-5-(4-benzyloxyphenyl)]~x~lidin,5 ml 5.1
N isopropanolischer HCI und 40 ml Isopropanol 6 h auf 70°C erhitzt.
Arch. Pharm. (Weinheim) 325.465-469 (1992)
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2
[Ph963]
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