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Synthesen von cyclisch substituierten Hydrazinverbindungen.

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640
R i n k , M e h t a und Lux
Archiv der
Pharmazie
2032. M. R i n k , M. M e h t a und R. Lux1)
Synthesen von cyclisch substituierten Hydrazinverbindungen*)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 23. Mai 1961)
10-Azachinolixidin (I) wurde von M . Rink, S. Mehta und K . Grabowski2) aus
Piperidazin und 1,4-Dichlorbutan dargestellt. Da I auch als ein N,N’-Di-(cyclotetramethylen)-hydrazin aufgefaBt werden kann, lag es nahe, die Synthese aus
Hydrazin und 1,CDihalogenbutan zu versuchen, um so in einer Stufe direkt zu der
gewiinschten Verbindung zu kommen. Dieser Gedanke lie13 sich auch verwirklichen.
I n 10proz. Ausbeute wurde I gefaBt. Wurde Hydrazin mit 1,5-Dibrompentan
zur Reaktion gebracht, so entstand eine Verbindung, deren Elementaranalyse
fur einen Sieben-Sieben-Bicyclus mit 2 Stickstoffatomen als Bruckenglieder
oder wahrscheinlicher fur ein N,N’-Dipiperidyl (11) sprach. Da beide Verbindungen bisher in der Literatur nicht beschrieben sind, versuchten wir, mindestens
eine auf einem anderen Weg darzustellen, der einen eindeutigen Strukturbeweis
zula13t. Zur Synthese von I1 wurde Nitr~sopiperidin~)
nach H . Zimmer, L. F.
Audrieth, M . Zimmer, R. A . Row4) rnit Lithiumaluminiumhydrid zu N-Aminopiperidin (111)reduziert, das rnit 1,5-Dibrompentan ein farbloses 01 lieferte, das im
Sdp., IR-Spektrum und Rf-Wert mit der aus Hydrazin und 1,5-Dibrompentan
erhaltenen Verbindung iibereinstimmte. Die Mischschmp. der Jodmethylate exgaben keine Depression. I1 lie13 sich rnit Raney-Nickel im Autoklaven bei 150” und
120 a t hydrierend zu Piperidin aufspalten.
Wurde I11 mit 1,4-Dibrombutan umgesetzt, so bildete sich N-Pyrrolidiny1-N’piperidin (IV).
Die gleiche Verbindung entstand auch, wenn man N-Aminopyrrolidin (V), das
durch Lithiumaluminiumhydridreduktion aus Nitro~opyrrolidin~)
zuganglich ist,
mit 1,5-Dibrompentan umsetzte. Die IR-Spektren der freien Base und der Schmp.
der Pikrate des auf den beiden Wegen dargestellten IV stimmten iiberein.
Die N-N-Bindung von IV lieB sich rnit Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur hydrierend spalten. Pyrrolidin und Piperidin waren papierchromatographisch nachweisbar.
Wurde V mit 1,4-Dibrombutan zur Reaktion gebracht, so entstand N,N’-Dipyrrolidinyl (VI), das zuerst von H . Stetter und H. Spangenbergers) durch intramolekularen Ringschld von N,N’-Bis-(a-brombutyry1)-hydrazin und anschlieSende
Reduktion rnit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt worden war. Unsere Verbin*) Herrn Prof. Dr. Dr. F. von Bruchhawen zum 75. Geburtstag gewidmet.
Vgl. Naturwissenschaften 45, 516 (1958); 48, 51 (1961).
2 ) Arch. Pharmaz. 292, 225 (1959).
3 ) L. Knorr, Liebigs Ann. Chem. 221, 299 (1883).
*) J. Amer. chem. SOC.77, 700 (1955).
5, F. C. Petersen, Ber. dtsch. chem. Ges. 21, 292 (1888).
@)Chem. Ber. 91, 1982 (1958).
l)
294./66. Bd.
1961, Nr. 10
Synthesen von cyclisch substituierten Hydrazinverbindungen
64 1
dung stimmte im Sdp. der Base und im Schmp. des Pikrates mit dem von den
genannten Autoren synthetisierten VI iiberein und lie13 sich ebenfalls mit RaneyNickel hydrierend zu Pyrrolidin adspalten.
Nunmehr versuchten wir solche cyclisch substituierten Hydrazine aufzubauen,
die zweimal die Gruppierung )N-N<
aufweisen. Synthetisiert werden sollten :
1. N,N'-(Di-1-pyrrolidiny1)-piperazin
(VII),
2. N,N'-(Dipiperidin0)-piperazin(VIII).
Ausgangsprodukt war in beiden Fallen 1,4-Diarninopiperazin (IX), das durch
Reduktion von Dinitrosopiperazin') zuganglich ist. Die besten Ausbeuten wurden
mit Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel erhalten. Beim Umsatz von I X
mit 1,4-Dibrombutan entstand VII, das sich im Autoklaven bei 160" und 135 at
mit Raney-Nickel hydrierend spalten lie13. Aus IX und 1,5-Dibrornpentan bildete
sich VIII. Die N,N-Bindung konnte rnit Platinoxyd als Katalysator hydrierend
geoffnet werden.
2 C,H8%
+ I
N2H4
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1
SH,
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C4H8Br2
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VIII
') A . Ladenburg, Rer. dtsch. chem. Ges. 24, 2400 (1891).
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VII
642
R i n k , Y e h t a und Lux
Archiv der
Pharmazie
Beschreibung der Versuche
N - Aminopiperidin (111)
Die Darstellung erfolgt nach 4). Im Gegensatz zu den genannten Autoren wurde das
Reduktionsprodukt nicht mit &her/Alkohol, sondern mit Wasser zersetzt. Farblose
Fliissigkeit. Sdp.,, 57-58" (Lit. Sdp.,, 54-55').
Ausbeute 72% d. Th. (Lit. 75% d. Th.).
Hydrochlorid
Trockener Chlorwasserstoff wird bis zur Siittigung in eine atherische Losung von 111eingeleitet. Farblose Kristalle, Schmp. 157-158' (Athanol).
N,N'-Dipiperidyl (11)
a) aus I11
10 g (0,l Mol) I11 und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd werden unter sthdigem Ruhren
vorsichtig erhitzt und dann langsam tropfenweise mit 27,6 g (0,2 Mol) 1,5-Dibrompentan
so versetzt, daI3 die Reaktion ohne weiteres Erhitzen in Gang bleibt. Sobald sie abklingt,
erhitzt man vorsichtig 1/2 Std. weiter. Nach dem Abkiihlen versetzt man mit einer zur
Losung des entstandenen Kaliumbromids ausreichenden Menge Wasser und schiittelt zur
Entfernung des iiberschussigen Dibrompentans nach dem Ansluern mit verd. Schmefelsame 3mal mit je 50 ml Ather aus. Die waBrige Phase wird carbonatalkalisch mit Ather in
einem Extraktor 8 Std. extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Losungsmittels
wird der olige Ruckstand destilliert. Bei 104-105°/13 Torr geht I1 als farbloses, diinnflussiges 01 iiber.
Ausbente 5 g = 30% d. Th. nL3 = 1,4838.
Jodmethylat
I1 wurde in Aceton gelost mit Methyljodid versetzt. Kristalle. Schmp. 204" (Aceton).
C11H23PL',J
(310,2)
Ber.: C 42,58 H 7,47 N 9,03 J 40,91
Gef.: C 43,04 H 733 N 8,96 J 40,62
C 42,93 H 7,43 N 8,89
Monopikrat
Eine iitherische Losung yon I1 wurde mit eiskalter gesiittigter atherischer Pikrinsiiurelosung versetzt. Kristalle. Schmp. 153-154O (Wasser).
C,,H,,N,O, (397,4)
Ber.: C 48,35 H 5,83 N l7,62 0 28,18
Gef.: C 48,59 H 5,68 N 17,61 0 28,OG
b) aus Hydrazin und 1,Ei-Dibrompentan
Darstellung analog a) aus 3,2 g (0,l Mol) wasserfreiem Hydrazin, 22,4 g (0,4 Mol)
Kaliumhydroxyd und 55,2 g (0,24 Mol) 1,5-Dibrompentan. Farbloses 01, Sdp.l,-,3 102104". Ausbeute 6 g = 25% d. Th.
Die Verbindung stimmte beim pc Vergleich, im IR-Spektrum und in den Schmp. mit
dem nach a) synthetisierten I1 iiberein.
Mischschmp. der Jodmethylate 204', der Pikrate 153-154'.
Hydrierende S p a l t u n g von I1 zu Piperidin
3 g I1 werden in 100 ml Methanol mit 2 Spatelspitzen Raney-Nickel im Autoklaven bei
150" und 120 at 2 Tage der Hydrierung unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Losungsmittel i. Vak. abgezogen und der Ruckstand destilliert. Bei 60 bis
65"/13Torr geht Piperidin iiber, das durch seinen Rf-Wert und Schmp. des Pikrates
charakterisiert wird.
Wird die Hydrierung 2 Std. bei 100" und 100 a t durchgefuhrt, so ist papierchromatographisch neben dem Ausgangsmaterial Piperidin nachzuweisen.
N i t r o s o p y r r 01 i dins)
Gelbes 01, Sdp.,,,_,, 94-95'
bzw. 102"/14 Torr (Lit. 214' Zers.). Ausbeute 50% d. Th.
294./66.Bd.
1961, Nr. 10
Synthesen von cqclisch substituierten Hqdrazinverbindungen
643
N-Aminopyrrolidin (V)
ZU 19,O g (0,5 Mol) Lithiumalanat in 500 ml absol. Ather gibt man unter stiindigem
Riihren sehr langsam 50 g (0,5 Mol) Nitrosopyrrolidin in 500 ml absol. Ather. Nachdem
Losung eingetreten ist, riihrt man 12 Std. weiter. Der OberschuB an Lithiumalana,t
wird mit 45 ml Wasser unter Eiskuhlung vorsichtig zersetzt, die Atherlosung abfiltriert
und der Niederschlag dreimal 10 Std. mit je 250 ml Ather extrahiert. Die Atherausziige
werden getrocknet, und der na.ch dem Entfernen des Losungsmittels hinterbleibende
olige Riickstand destilliert.
Bei Sdp.,, 28-30'
bzw. 36"/16 Torr geht V als farblose Fliissigkeit uber. Ausbeute
23,6 g = 55% d. Th.
C,HIoN, !86,1)
Ber.: C 55459
H 11,70
Gef.: C 55,68
H 11,78
Monopikrat
V wird in absol. Ather gelost mit eiskalter iitherischer geslttigter Pikrinsiiurelosung
versetzt. Feine lange Nadeln, Schmp. 165' u. Zers. (Athanol).
C i o H i 8 s 0 , (31592)
Ber.: C 38,90
H 4,16
N 22,22
Gef.: C 38,52
H 4,30
N 21,74
'
Xi-Pyrrolidinyl-"-piperidin ( I V )
a) aus I11 und 1,4-Dibrombutan
Darstellung analog I I a aus 10 g (0,l Mol) 111, 11,Z g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd und
25,9 g (0,12 Mol) 1,4-Dibrombutan. Farbloses, dickflussiges 01, Sdp.,, 92' bzw. 87-88"/
9 Torr. Rohausbeute 4,6 g = 30% d. Th. ; Reinausbeute 3,8 g = 2296 d. Th.
M o n opi k r a t
Feine Kadeln, Schmp. 132-133' (Wasser).
C,,H,,N,O, (383,4)
Ber.: C 46,99 H 5,52 N 18,27 0 29,21
Gef.: C 46,71 H 5,61 N 18,05 0 29,03
Jodmethylat
Farblose Nadeln, Schmp. 161" (Aceton).
Cl0H,,N,J (296,2)
Ber.: C 40,55 H 7,14 N 9,45 J 42,84
Gef.: C 41,25 H 7,08 N 9,27
J 42,17
b) &usV und 1,5-Dibrompentan
Darstellung analog I1 a) aus 8,6 g (0,l Mol) V, 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd und
27,6 g (0,12 Mol) 1,5-Dibrompentan. Extrahiert wird 25 Std. lang. Farbloses, dickflhiges
01, Sdp.,, 90". Rohausbeute 2,9 g = 20% d. Th. ; Reinausbeute 2,3 g = 15y0 d. Th.
Das 01 stimmte nach dem IR-Spektrum, dem Rf-Wert, Schmp. bzw. Mischschmp. des
Pikrates und Jodmethylates mit dem nach Weg a) gewonnenen IV iiberein.
Hydrierende Spaltung von I V
a) mit Platinoxyd
2,2 g IV werden in 150 ml absol. Athanol rnit 7,5 ml Eisessig und 0,5 g Platinoxyd 2 SM.
rnit Wasserstoff geschiittelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat
i. Vak. eingeengt und pc untersucht.
Es waren Flecken von Ausgangsmaterial, Piperidin und Pyrrolidin sichtbar.
N,N'-Dipyrrolidinyl ( V I )
Darstellung analog I1 a aus 8,6 g (0,l Mol) V, 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd und
26 g (0,12 Mol) 1,4-Dibrombutan. 25 Std. wird extrahiert. Farbloses 01, Sdp.,, 77-78"
(Lit. 7677'/12 Torr). R,ohausbeute3,5 g = 25% d. Th.; Reinausbeute2 g = 15% d. Th.
644
R i n k , M e h t a und Lux
Pikrat
Feine lange Nadeln, Schmp. 16,5-166'
Archiv der
Pharmazie
(Zers.) (Butanol).
Hydrierende S p a l t u n g von V I
2 g VI wurden in 120 ml Wasser mit Raney-Nickel 10 Std. rnit Wasserstoff geschiittelt.
Nach dem Aufarbeiten war pc nur noch Pyrrolidin nachweisbar.
Dinitrosopiperazin')
Gelbe Kristalle, Schmp. 158' (Wasser) (Lit. 158"). Ausbeute praktisch quantitativ.
1,4-Diaminopiperazin ( I X )
28,8 g Dinitrosopiperazin werden mit 15,2 g Lithiumalanat und 1 1 absol. Tetrahydrofuran 15 Std. unter Ruhren bei 70-80" im Soxhlet extrahiert. Danach 1LBt man
unter Eiskuhlung und Ruhren vorsichtig 50 ml Wasser zutropfen. Der ausfallende Niederschlag wird durch langsame Zugabe von 1 1 2Oproz. Seignettesalzlosung und einer
konz. Losung von 300 g Natriumhydroxyd in Losung gebracht. Nach dem Entfernen des
Losungsmittels wird das Amin mit Wasserdampf uberdestilliert, das Destillat mit konz.
Salzsaure angesauert und auf etwa 300 ml konzentriert. Beim Stehen im Eisschrank fallt
das Dihydrochlorid von I X aus.
Rohausbeute 12 g = 31% d. Th. ;Reinausbeute 9 g = 23% d. Th.
C,HiPJJz (18921)
Ber.: C 25,93 H 7,46 N 29,63 C1 37,50
Gef.: C 25,60 H 7,47 N 29,49 C1 37,37
N,X'-(Di-1-pyrrolidiny1)-piperazin( V I I )
Darstellung analog I1 a aus 4,72 g (0,025Mol) IX, 8,4 g Kaliumhydroxyd und 11,8 g
(0,05 Mol
10%) 1,4-Dibrombutan. Die angesauerte wBl3rige Phase wird i. Vak. zur
Trockne eingedampft, der Ruckstand vorsichtig mit 10 g gepulvertem Kaliumhydroxyd
gemischt und in einer Soxhlet-Apparatur 60 Std. mi; Benzal extrahiert. Die Benzollosung
wird auf 100 ml eingeengt, der Riickstand in absol. Ather gelost. Nach dem Trocknen und
Entfernen des Losungsmittels wird der olige Ruckstand destilliert. Bei Sdp.,,,, 135-138'
geht VII u. Zers. iiber. Rohausbeute 2,8 g = 50% d. Th.
+
Dipikrat
Der olige Riickstand wird in Wasser gelost und mit &her quantitativ ausgeschiittelt.
Nach dem Trocknen wird die &herlosung auf ein kleines Volumen eingeengt und mit eiskalter gesiittigter atherischer Pikrinsiiurelosung versetzt.
Gelbe Kristalle, Schmp. 220" (Zers.) (hhanol).
Cz,H,,N,,Ol,
(682,4)
Ber.: C 42,22
H 4,43
N 20,53
Gef.: C 41,89
H 4,53
N 20,15
Hydrierende S p a l t u n g von V I I
Der Atherextrakt der Darstellung vonVII wird getrocknet und anschliel3end das Losungsmittel entfernt. Zu dem Ruckstand gibt man 200 ml absol. Athanol und zwei Spatelspitzen
Raney-Nickel und untenvirft das Gemisch bei 160" und 135 a t 12 Std. unter nochmaliger
Zugabe von Katalysator nach 6 Std. der Druckhydrierung. Nach dem Aufarbeiten waren
im Pc Flecke von Pyrrolidin, Piperazin und weiteren Abbauprodukten sichtbar.
N,N'-(Dipiperidin0)-piperazin V I I I
Darstellung analog VII aus 4,72 g (0,025 Mol) VIII, 8,4 g Kaliumhydroxyd und 12,5 g
(0,05 Mol) 1,ij-Dibrompentan.
Schwach gelbes, ziihfliissiges 01, das sich sofort zersetzt, Sdp.,,,, 97-103'.
R.ohausbeute 2,3 g = 36,4% d. Th.
294./6!5. Bd.
1961,Nr. 10
Reitrage zur Chemie der Carbinolamine I I'
Dipikrat
Kristalle, Schmp. 208' (Zers.) (khanol).
C,,H,,N,,O,,
(710,6)
Ber. : C 43,95
Gef.: C 43,83
H 4,82
H 4,83
645
. N 19,72
N 19,26
Hydrierende Spaltung von V I I I
Der Ruckstand der Btherextraktion wird in 200 ml Athano1 aufgenommen, mit 10 ml
Essigsiiure angesluert und mit 0,5 g Platinoxyd 116 Std. unter schwachem Erwarmen
hydriert.
Nach dem Aufarbeiten waren im PC Flecken von Ausgangsmaterial, Piperazin, Piperidin
und zwei weitere, die sich nicht identifizieren lieBen, sichtbar.
Anschrift: Prof. Dr. 31. Rink, Bonn, Hreuzbergweg 26.
2033. Woldemar S c h n e i d e r und B. Muller
Beitrage zur Chemie der Carbinolamine IV l)
S ynthesen des l-Oxa-7,8-benso-7,8-didehydro-indoliiidin~ und des l-Oxa-8,9-benoo8,9-didehydro-chinolizidins*) * *)
Aus den1 Pharmaz.-chem. Institut der Technischen Hochschule Karlsruhe
(Eingegangen am 24. Marz 1961)
Nachdem in der 3. Mitt.lC) dieser Reihe iiber Synthesen und Reaktionsweisen
von 2-(~-Hydroxyathyl)-isocarbostyrilen
berichtet wurde, die sich, wie z. B. I.
durch Saure zu ,,Oxazoliniumsalzen" cyclisieren lassen, werden in der vorliegenden
Arbeit Synthesen entsprechender cyclischer N,O-Vollacetale beschrieben.
Das N,O-Vollacetal I11 wurde synthetisiert, um den EinfluIj der inneren N,OAcetalbildung auf Stabilitat und Reaktionsweisen von Pseudobasen in der Isochinolinreihe zu untersuchen. Verbindung III,1-0xa-7,8-benzo-7,8-didehydro-indolizidin, im folgenden kurz ,,Oxazolidin" genannt, zeigt iiber die bekannten Eigenschaften von Pseudobasen der Isochinolinreihe hinaus einige interessante Besonderheiten im reaktiven Verhalten, uber welche gesondert berichtet werden wird.
Oxazolidine sind im allgemeinen recht ernpfindlich gegeniiber hydrolysierenden
Agentien2). So erleidet auch 111bei der Salzbildung Ringoffnung unter Ausbildung
*) Herrn Professor Dr. Dr. Fr. 21. Bruehhuusen zum 7 5 . Geburtstsg gewidmet.
* *) ,\us der Diasertation B. Miillev, Technische Hochschule Karlsruhe 1960.
1) a) I. Mitt.: W. Schneider und B. NuZZer, Liebigs Ann. Chem. 615, 34 (1958); b) 11. Mitt.:
W . Schneider und B. MGZZer, Arch. Pharmaz. 291, 5.60 (1959); c ) 111. Mitt.: W . A'khneider und
B. M d l e r , Chem. Ber. 93, 1579 (1960).
2) Vgl. die h r s i c h t von E . D. Bergmartn, Chein. Reviews 53, 309 (1953).
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