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Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Substanzen 10. Mitt. Substituierte 3-Alkoxy-4567-tetrahydro-8H-thieno[23-b]indole

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314181
Thiophen nls Strukturelement physiologisch oktiver Substanzen
75 1
Arch. Pharm. (Weinheim) 314,751-757 (1981)
Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Substanzen, 10. Mitt.’)
Substituierte 3-Alkoxy-4,5,6,7tetrahydro-8H-thieno[2,3-b]indole
Dieter Binder*, Christian R. Noe und Bernhard C. Prager
Institut fur Organische Chemie der Technischen Universitat, Getreidemarkt 9, A-1060 Wien
Eingegangen am 25. November 1980
Die Synthese der Titelverbindungen 1 gelingt ausgehend von 9. Versuche, allyloxysubstituierte
Zwischenprodukte fur die Herstellung von 1 durch Fischer-Reaktion herzustellen, Whren zu 8.
Thlophene PB Stroctural Element of Physlologidy Aetive Compounds, X Substituted
J-AUroxy-4,5,6,7-telhydro-8H-ulieno[2~~I~dd~
The title compounds 1 were synthesized from 9. Attempts to prepare allyloxy substituted
intermediates for the preparation of 1 trough a “Fischer” reaction led to 8.
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von &Rezcptorblockern der allgemeinen Formel A
synthetisiert. Oblichenveise ist bei den im Handel befindlichen Vertretern die basische Seitenkette
nur in ihrem Rest (R = i-Propyl, tert. Butyl) variiert, wilhrend der aromatische Ted auf vielfiiltige
Weise abgewandelt i d ) . Bei Modelluntersuchungen iiber die “Fischer”-Indolsynthese an methoxysubstituierten Thiophenderivaten war uns die Synthese von 3-methoxysubstituierten Titelverbiadungen gelungen’). Dieses Verfahrcn schien bei entsprechender Variation der Alkoxygruppen in Position
3 Verbindungen der Formel A zugiinglich zu machen, welche eine betrichtliche Ahnlichkeit zu dem
“Indol”-fl-Blocker ViskenB aufweisen.
A
1
0
7
6
1-BOC
\
8
s
~ 2 3 3 / 8 1 1 0 9 o e O 7 5 1 0z.m
Q Vcrlq QKmie OmbH, Weinhem 1981
t-BOC
5
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Binder, Noe und Prager
Arch. Pharm.
So wurde zunachst eine Allylgruppe in 2 eingefiihrt. Diese sollte spater durch
Epoxidierung und Umsetzung mit Amin in die basische Seitenkette umgewandelt werden.
Die weiteren Stufen, selektive Verseifung zu 4,Curtius-Abbau zu 6 und Aminierung zu 7
verliefen analog den methoxysubstituierten Produkten. 7 lieR sich anschlieaend wohl in
einer Fischer-Reaktion umsetzen, jedoch muRte festgestellt werden, daB sich unter den
Reaktionsbedingungen durch eine gleichzeitig auftretende Claisen-Umlagerung 8 gebildet
hatte.
Um diese Umlagerung zu vermeiden, wurde versucht, die Seitenkette erst nach der
Fischer-Reaktion in die bereits friiher beschriebenen Thieno[2,fb]indole 9 bzw. 10
einzufiihren.
H3COOC
H
OCOOCH,
H
1b
YC
Es lieR sich jedoch trotz Variation der Reaktionsbedingungen die unerwunschte
N-Alkylierung nicht vermeiden (Hauptprodukte 11 bzw. l2),so daB ein selektiver Schutz
des Stickstoffs notig schien. Wahrend die selektive Verseifung von 13 ausschlieRlich zu 14
fiihrte und die Acetylierung von 10 stets auch zur Substitution im Thiophenkern fiihrte
(W), lieR sich 10 mit Chlorameisensaureester gut zu 16 umsetzen. Urn den fur eine
0-Alkylierung unreaktiven Carbonylsauerstoff zu einer phenolischen Hydroxylgruppe
umzusetzen, wurde nun in einer Claisen-Reaktion die Carbomethoxygruppe in die
a-Position des Thiophens eingefiihrt. Versuche, 17 in einem Schritt durch Umsatz van 10
mit der doppelt molaren Menge Natriumhydrid und Chlorameisensaureester herzustellen.
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Thiophen als Strukturelemenr physiologisch aktiver Subsranzen
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fiihrten nur zu einem 1:l Gemisch von 13 und 16. 17 wurde mit Epiiodhydrin zu 18
alkyliert, welches die N-Schutzgruppe durch Erwarmen in Methanol in Gegenwart
geringer Mengen Alkali leicht abspaltete. Durch Addition von Isopropylamin bzw. tert.
Butylamin an 19 wurden schlieBlich la und lb in guter Ausbeute kristallin erhalten.
Bei Versuchen, die Carbomethoxygruppe in la oder lb abzuspalten, trat sowohl unter
sauren, als auch basischen Bedingungen parallel zur Decarboxylierung stets Etherspaltung
auf (Reaktivitat eines Enolethers), so daB als Hydrolyseprodukt stets 10 isoliert wurde.
Unter sehr milden basischen Bedingungen konnte eine Verbindung isoliert werden, fur
welche aufgrund der analytischen Daten die Struktur 20 angenommen werden konnte.
Auch 20 lie0 sich leicht zu 10 hydrolysieren.
Eqerimenteller Teil
Allg. Angaben vgl.
I).
342-Propenyloxy)-2,5-~hiophendicarbons~iuredimerhylester
(3)
Eine Liisung von 26 g (0,12 mol) 2') in 200 ml absol. DMF wurde zu einer Suspension von 2,9g
(0,121 mol) NaH in 100 ml absol. DMF unter Riihren langsam zugetropft, wobei die Temp. auf So"
anstieg. Nach dem Ende der Gasentwicklung (20 min bei So")wurde auf RTgekiihlt und unter Riihren
20 ml Allylbromid zugesetzt. Danach wurde 2 h bei 60" geriihrt. Nach Stehen iiber Nacht bei RT
wurde das Reaktionsgemisch auf EidHCI gegossen und rnit Ether extrahiert. Die organische Phase
wurde rnit H 2 0 gewaschen, getrocknet und unter Zusatz von Aktivkohle filtriert. Der nach dem
Eindampfen erhaltene Riickstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausb.: 21 g (68%
d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 76.5" (Diisopropylether). 'H-NMR: 6 (ppm) = 7,33 (s, 1Harom.);
6.30-5,70 (m. l H , -CH=); 5,50-5,10 (m, 2H, =CH,); 4,654.55 (m, 2H, -CH,-); 3,82 (s, 3H,
-OCH,); 3,79 (s, 3H, OCH,). CllH1205S(256,28) Ber.: C 51,6 H4,72; Gef.: C51,5 H4,72.
3-(2-Propenyloxy)-2,5-thiophendicarbonstsiure-2-methylester
(4)
Die Synthese von 4 aus 3 erfolgte analog zu den Angaben in'). Ausb.: 76 % d.Th.; farblose Kristalle,
Schmp.: 130-133" (Zers., MeOH). 'H-NMR: G(ppm) = 10,20 (s, IH, -COOH); 7,50 (s, 1Harom.);
6,30-5,65 (m, 1H, -CH=); 5,60-5,12 (m, 2H, =CH2); 4 , 7 5 4 6 0 (m, 2H, -OCH2-); 3,90 (s, 3H,
-COOCH,),
5-Azidocarbonyl-3-(2-propenyloxy)
-2-rhiophencarbonstsiiuremerhylester(5)
Die Synthese von 5 aus 4 erfolgte nach der allgemeinen Herstellungsvorschrift in" oder analog zu den
Angaben in '). Ausb.: 86% d.Th. (farblose Kristalle), Schmp.: 81-82" (Zers., Aceton). 'H-NMR:
G(ppm) = 7.46 (s, 1Harom.); 6,20-5,72 (m, l H , -CH=); 5,62-5,lS (m, 2H, =CH2); 4,654.58 (m.
2H,-OCH,);3,86(s,
3H,-OCH,). C1&19N304S(267,26)Ber.: C44,9H3,39N 15,7;Gef.: C44,8H
3,44 N 15,8.
5-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-3(2-propenyloxy)-2-thiophencarbonsauremerhylesrer
(6)
Die Synthese von 6 aus 5 erfolgte nach der allgemeinen Herstellungsvorschrift in ') bzw. analog zu den
Angaben in'). Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, mit kaltem MeOH
digeriert und 6 bei -20" 5 h auskristallisieren gelassen. Ausb.: 52 % d.Th., farblose Kristalle, Schmp.:
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Binder, Noe und Prager
Arch. Pharm.
141-143" (Zers., CCI,). 'H-NMR: G(ppm) = 8.33 (s, l H, -NH-); 6.38 (s, lHarom.), 6,20-$70 (m.
lH, -CH=); 535-5,lO (m. 2H, =CH2); 4,65450 (m. 2H, -OCH2-); 3,82 (s, 3H,-COOCH,); 1.51
(s, 9H, -C(CH3),). CI4H19N05S(313,37) Ber. fiir 6. 0,l CCI,: C51,5 H5,83 N 4,2; Gef.: C51,9
H5.77 N4,2.
5-[I - [ ( I , I -Dimethyle~hoxy)-carbonyl~-hydrarino~-3-(2-propenyloxy)-2-rhiophencarbo~~uremethylester (7)
Die Synthese von 7 aus 6 erfolgte analog zu den Angaben in3). Nach dem Einriihren des
Reaktionsgemisches in H 2 0 wurde mit Ether extrahiert, mit H 2 0 gewaschen, getrocknet, mit
Aktivkohle versetzt, filtriert und eingedampft. Ausb.: 82 % d.Th., farblose Kristalle, Schmp.: 78-80"
(Petrolether). 'H-NMR: G(ppm) = 6.76 (s, 1Harom.); 6,204.65 (m. 1H,-CH=); 5,55-5,05 (m, 2H,
=CH2); 4,65440 (m, 4H, -OCHz-,-NH,); 3,78 (s, 3H, -OCH,); 1.60 (s, 9H, -C(CH3),). IR: 3365
(s), 3085 (w). 3000 (w), 2980 (w). 2945 (m), 1705 (s), 1660 (s), 1545 cm-' (s). CloHl,N203S (244,31)
Ber.: C 49.2 H 6.60 N 11,5; Gef.: C49,6 H6,68 N 11,3.
2,3,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo-2-(2-propenyl)-8H-thieno[2,3-b]-indol-2-carbor~uremethylester(8)
In eine Lijsung von 0.66 g (2 mmol) 7 in 30 ml absol. CHCI, wurde 1h trockenes HC1-Gas eingeleitet
und danach eingedampft. Das verbleibende griingelbe01v o n m w u r d e in 5 ml Cyclohexan gelost
und in eine siedende Losung von 1 ml Cyclohexanon in 10 ml AcOH eingetragen. Nach 5 min.
RiickfluOkochen wurde auf RT gekiihlt und das Reaktionsgemisch in kalte gesattigte NaHCO,-Liisung eingeriihrt. Die Msung wurde mit CH2CIzextrahiert, die organische Phase mit H 2 0 gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Uberschussiges Cyclohexanon wurde i. Feinvak. abdestilliert,
der Ruckstandmit MeOHdigeriert UnddieKristaUeabgenutscht.Ausb.: 0,18g(31 %d.Th.)farblose
Kristalle, Schmp.: 2 6 2 0 8 " (MeOH). 'H-NMR: G(ppm) = 9,52 (s, lH, -NH-); 6,10-5,40 (m, lH,
-CH=), 5,35490 (m, 2H, =CH2); 3,70 (s, 3H, -OCH3); 2,98 (d, 2H, CH -CH-, J= 6Hz);
2,75-2,35 (m. 4H, -C&-C=C-C&-);
1,!%1,55 (m, 4H, -CH,C&-&&k-).!R:
3210 (s),
3055(~),2950(m),2920(m),284O(w),1740(s), 164O(s), 1596cm-'(m). CISHl7NO3S(291,37)Ber.:
C61.8 H5.88 N4.8; Gef.: C61,7 H5,86 N4,8.
4,5,6,7-Tetrahydro-8-(2-propenyl)-3(2-propenyloxy)-8H-thieno[2,3-b]indol-2-carbo~~uremethylester (11)
Eine Liisung von 0,25 g (1 mmol)9)
in 10 ml absol. DMF wurde unter Ruhren mit 48 mg (2 mmol)
NaH versetzt, 30 min. auf 60" envarmt und danach wieder auf RT gekiihlt. Dann wurden 0,09 ml
(0,126g; lmmol) Allylbromid zugesetzt. Nach 30 min Riihren wurde kurz auf 40" envarmt und
daraufhin das Reaktionsgemischin eisgekiihlte 1N-HCI eingeriihrt. Es wurde mit CHCI, extrahiert,
mit H 2 0 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Ruckstand wurde mittels SC 11 als
Hauptprodukt isoliert. Ausb.: 0,11 g (33 % d.Th.). 'H-NMR: G(ppm) = 6.15-6.45 (m, 2H, 2-CH=);
5,40485 (m, 4H, 2-CH2); 4,50-4,15 (m. 2H, -OCH,); 4.06 (s, 3H, -OCH,); 3.78-3.68 (m, 2H,
-NCHr);2,85-2,5O(m,4H,-C&-C=C-C%); 1,90-1,60(m, 4 H , - C H 2 - C W & 4 H r ) . Auch
beim Versuch, das Mono-Na-Salz von 9 in gleicher Weise mit aquimolarer Menge Allylbromid
umzusetzen, konnte als Reaktionsprodukt nur 11 im DC nachgewiesen werden.
4,5,6,7-Tetrahydro-8-(2-propeny l)-BH-thieno[Z,3-blindol-3 (2H)-on (12)
0,29g ( 1 3 mmol) 10') wurden unter Ruhren in eine Suspensionvon 72 mg (3 mmol) NaH in 5 ml absol.
DMF eingetragen. Nach 10min bei 50" wurde auf RT gekiihlt und 0,14 ml (0,19g; 1,5 mmol)
Allylbromid zugesetzt. Daraufhin wurde wieder auf 50" enviirmt und noch 15min geriihrt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann auf kalte 1N-HCI gegossen, mit CHCI, extrahiert, mit H 2 0
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Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Subsranren
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gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Digerieren mit Diisopropylether wurden farblose
Kristalle von Uerhalten. Ausb.: 0,17 g (49% d.Th.), Schmp.: 98-99" (Diisopropylether). 'H-NMR:
G(ppm) = 6,20-535 (m, lH,-CH=);5,3W,90(m,2H, =CHz);4,374,20(m,2H,-NCHI);3,97(s,
2H,-SCH2);3,97(s,2H,-S-CH+O-);2,80-2,30(m,4H,-C~=C-Cl-&-);
1,90-1,60(m,4H,
-CH+w&CHz-).
C13H15NOS(233,34) Ber.: C66,9 H6,48 N6,O; Gef.: C 66,7 H6.58 N5,9.
Auch ein Versuch mir nur iquimolarer Menge NaH fiihrte zu einem ahnlichen Ergebnis.
4,5,6,7Tetrahydro-3-(methoxycarbonyloxy)-8H-thieno[2,3-b]-indol-2,8-dicarbomduredimethylester
(W
Eine b u n g von 0.5 g (2 mmol)9 wurde unter Riihren mit 99 mg (4 mmol)NaH versetzt. Nach 30 min
bei 40"wurden 0,5 g (0.35 ml; 5.3 mmol) Chlorameisensauremethylesterzugetropft. Daraufhin wurde
noch 30min bei 40" geriihrt und dann das Reaktionsgemisch in kaltes AzO eingeriihrt. Der
Niederschlag wurde aus MeOH umkristallisiert. Ausb.: 0 3 1 g (69 % d.Th.) farblose Kristalle,
Schmp.: 150-152". 'H-NMR: G(ppm) = 3,98 (s,-OCH3); 392 (s, 3H,-OCH3); 3.82(s, 3H,-OCH3);
2.90-2,45 (m,4H, -Cw=cC
1,95-1,60
&-)
(m,
; 4H, - C H , C W W H , ) . I R :
3OOo (w),
~ CI6Hl,NO,S
2950 (m),2920 (w), 2840 (w), 1768 (s), 1737 (s), 1710 (s), 1588 (w). 1 5 2 0 ~ m -(s).
(367,38) Ber.: C52,3 H4,66 N 3,8; Gef.: C52,5 H 4,69 N3,7.
l3 wurde auch beim Umsatz des Di-Na-Sakes von 10 in DMF mit doppeltmolarer Menge
Chlorameisensauremethylesterin 35 % Ausbeute erhalten. Auch aus 17 konnte 13 durch Umsatz des
Na-Salzes mit Chlorameisensauremethylester in DMF erhalten werden (75 % d.Th.).
4 3 6,7Tetrahydro-3-methoxycarbonyIoxy-8H-thien0[2,3-b
Jindol-2-carbomauremethylester(14)
Eine Liisung von 0,37 g (1 mmol) l3 in 15 ml MeOH wurde mit 1 Tropfen 0,lNmethanol. KOH
versetzt und 20 min auf 50" envarmt. Dann wurde eingedampft und der Riickstand aus AcOEt
umkristallisiert.Ausb.: 0,28g (90 % d. Th.)farblose Kristalle, Schmp.: 1.51-153" (AcOEt). 'H-NMR:
6(ppm) = 8,88 (s, lH, -NH-); 3,93 (s, 3H, -OCH,); 3,81 (s, 3H,-OCH,); 2,80-2,35 (m,4H,-C&C=C-C&); 1 , ~ 1 , 6 0 ( m , 4 H , - C H ~ w ~ HIR:
r )3350(s),
.
2930(m),2840(w), 1742(s),
1700 (s), 1600cm-I (w). C,,H,,NOSS (309,34) Ber.: C54,4 H4,89 N4,5; Gef.: C54,5 H4,%
N4.4.
2,8-Diacetyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[2,3-bJindol-3-o1(15)
Eine Liisung von 0,4g (2 mmol)10 in 10 ml absol. DMF wurde mit % mg (4 mmol)NaH versetzt und
20 min auf 50" erwarmt. Danach wurde auf RT abgekiihlt und eine Liisung von 0,15 ml(O,16 g = 2
mmol) Acetylchlorid in 1ml absol. DMF zugetropft. Nach 20 min Riihren bei 25' wurde auf kalte
1N-HCI gegossen, mit CH,CIz extrahiert, mit H 2 0 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Ruckstand wurde mit MeOH digeriert. Ausb.: 0,19g (34 % d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 215"
(Subl., MeOH). 'H-NMR: G(ppm) = 3,00-2,45 (m,4 H . - C w = C - C & ) ; 2S2 (s, 3H, XOCH,);
2.31 (s,-3H,-COCH3); 2,00-1,60 (m, 4H, - C H & W W r ) . C14H15NO$ (277.35) Ber.:
C60.6 H5.45 N5,l; Gef.: C60,6 H5,51 N5,O.
Auch die Venvendung von nur 1-molarer Menge NaH erbrachte neben Edukt 10 nur Is.
2,3,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo~H-thieno[2,3-b]indol-8-carbomauremethylester
(16)
Eine Liisung von 5,2g (27 mmol) 10 in 60 ml absol. DMF wurde unter Riihren langsam mit 0,66g
(27mmol) NaH versetzt. Nach etwa 30 min Riihren wurden 2,8g (2 ml; 30mmol) Chlorameisensauremethylester zugetropft. Nach weiteren 30 min Riihren wurde in 350 ml kaltes H,O eingeriihrt,
der Niederschlag in AcOEt aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der
Riickstand wurde mit MeOH digeriert. Ausb.: 5,27g (78% d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.:
756
Binder, Noe und Prager
Arch. Pharm.
178-1790 (MeOH). 'H-NMR: b(ppm) = 3,% (s, 3H. -COOCH,); 3,88 (s, 2H, -!&cH+&);
2,90445 (s, 4H, - C w = C - C & - ) ;
1,90-1,50 (m, 4H, -CHz-CF&-CWHz-). IR: 2930 (m),
285O(w), 1745 (s), 1680cm-'(s). Cl2H13NO3S(251.3) Ber.: C57,4H5,21 N5.6; Gef.: C57.3 H5,32
N5,6.
4,5,6,7-Tetrahydro-3-hydroxy-8H-thieno[2,3-b]indol-2,8-dicarbonsauredimethylester
(17)
Zu einer Losung von 6,3 g (25 mmol) 17 in 60ml absol. DMF wurden unter Riihren 0,61 g (25 mmol)
NaH zugesetzt, wobei die Temp. auf 40" anstieg. Nach dem Ende der Gasentwicklungwurde auf RT
gekiihlt und 2,5 ml Dimethylcarbonat zugetropft. Es wurde noch 20 min geriihrt, auf kalte IN-HCI
gegossen, der Niederschlag rnit H 2 0 gewaxhen und dann in 25 ml heiDes MeOH eingetragen. Nach
dem Abkiihlen auf -20" wurden die Kristalle abenutscht und i. Vak. getrocknet. Ausb.: 3,96g (51 %
d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 142-145" (MeOH). 'H-NMR: S(ppm) = 10,04 (s, lH , -OH); 3.96
(s, 3H, -OCH3); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 2,95-2,55 (m, 4H, - C w = C - C & - ) ;
1,95-1,60 (m. 4H,
-CH+&-C&-CH,-).
IR: 3430 (m, breit), 2930 (m), 2840 (w), 1758 (s), 1655 (s). C,,H,,NO,S
(309,34) Ber.: C54,4 H4,89 N4,5; Gef.: C54,3 H4,85 N 4 3 .
4,5,6,7-Tetrahydro-3-(oxiranylmethoxy)-8H-thieno[2,3-b]indoI-2,8-dicarbonsauredimethylester
(18)
Zu einer Ldsung von 2,5 g (8 mmol) 17 in 25 ml absol. DMF wurden unter Riihren 0,2 g (8.5 mmol)
NaH zugesetzt, auf 70" envarmt und nach 10 min 7,5g (3,9ml; 40mmol) Epiiodhydrin zugesetzt.
Daraufhin wurde noch 20 min bei 70-80" geriihrt, dann in Eiswasser eingeriihrt, mit AcOEt
extrahiert, rnit HzO gewaschen, rnit Aktivkohle versetzt, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Uberschiissiges Epiiodhydrin wurde i. Vak. abgesaugt und der Riickstand mit kaltem MeOH
digeriert. Ausb.: 1,98g (68 % d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 132-134" (MeOH). 'H-NMR:
s(ppm) = 4,65403 (m.2H, - 0 C H r ) ; 4,00 (s, 3H, -OCH3) ;3,83 (s, 3H. -OCH3) ;3,60-3,20 (m, 1H ,
-CH-oxiran); 3,05-2,55 (m. 6H, -CHpxiran, -C&-C=C-C&);
1.95-1,60 (m. 4H,
-CH+&-C&CHz-).
IR: 2998 (w), 2948 (m), 2860 (w), 1732 (s), 1700 (s), 1512 (s), 1440 cm-l (s).
C17H19N06S(365,41) Ber.: C55,9 H5,24 N 3,8; Gef.: C55,8 H5,28 N3,8.
4,5,6,7-Tetrahydro-3-(oxiranylmethoxy)-8H-thieno[2,3-b]indol-2-carbonsauremeihyles1er
(19)
Eine Losung von 1.95 g (5,3 mmol) 18 in 25 ml MeOH wurde rnit 40mg KOH versettt. Nach 15 min
Riihren bei 50" wurde im Vak. eingedampft, der Riickstand in AcOEt aufgenommen, mit Aktivkohle
versetzt, filtriert und eingedampft. Das verbleibende gelbe 01 wurde mit wenig MeOH heiB gelost
und 20 h auf -20" gekiihlt. Das dabei kristallisierende 19 wurde mit kaltem MeOH digeriert und
abgenutscht. Ausb.: 1,57g (96 % d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 97-99" (MeOH). 'H-NMR:
S(ppm) = 6,7O(s,lH, -NH-); 4,65-4,00 (m, 2H,-OCH2-); 3.82 (s, 3H,-OCH,); 3.55-3.25 (m, lH,
-CH-oxiran); 2.95-2,45 (m, 6H, -CH+xiran,
-Cv=C-C&);
1.95-1.60 (m, 4H,
-CHrCN&-CHz).
IR: 3270 (s), 2925 (m), 2840 (w). 1680 (s), 1587 (m), 1500 cm-' (s).
C~SH~~N
(307,37)
O ~ S Ber.: C58,6 H5.58 N4,6; Gef.: C58,4 H5,68 N4,5.
3-[3-(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy]4,5,6,7-tetrahydro-8H-~hieno[2,3-b]indol-2-carbonsaureme~hylester
(la)
Eine Ldsung von 0.31 g (1 mmol) 19 und 1 ml tert-Butylamin in 3 ml absol. Toluol wurde 6 h bei 50" im
verxhlossenen Kolben geriihrt. Danach wurde i. Vak. das iiberschiissige Amin entfernt und die
Msung bei -20" kristallisieren gelassen. Ausb.: 0.24 g (63 % d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.:
124-126" (Aceton). 'H-NMR: G(ppm) = 7,90 (s, 3H, 2-NH-, -OH); 4,4&4,00 (m, 3H, -OCHT,
-0CH-); 3,78 (s, 3H, -0CH ); 2,8&2,40 (m, 6H, -NC&-. - C w = C - C & - ) ; 1,90-1,55 (m, 4H,
-CHz-C&-CWCHz-); ],la (s,9H, -C(CH&). IR: 3420 (m. breit), 2940 (w), 2920 (m), 2850 (w),
314181
Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Substanzen
757
1675 (s), 1588 (w), 1502 cm-' (s). C,9H28N204S(380,51)Ber. f. la. 113 HzO: C 59,O H7.48 N7,3;
Gef.: C58,7 H7.36 N7.5.
12-Hydroxy-3[(1-methylethyl)-amino]-propoxy]-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[2,3-b]indol-2-carbonsauremethylester (lb)
Aus 1.5 g (4.9 mmol) 19 nach der fur l a angegebenen Vorschrift. Ausb.: 1,4g (78 % d.Th.) farblose
Kristalle, Schmp.: 158-159"(Toluol). 'H-NMR: G(ppm) = 7.95 (s, 3H, 2-NH-,-OH); 4,40-4,20 (m,
3H,-OCH,,-OCH-);
3,72 (s, 3H,-OCH,); 3.30-3,lO (m, 3H,-NCHz-,-NCH-); 2,70-2,40 (m,
4H,<&-C=C-C&-);
1,85-1,55 (m. 4H,-CHTC&C&-CHz-);
1.35 (d, 6H, (C&)zCH-. J = 6
Hz).IR:3440(w),3400(m),3300(~),2940(m),2870(~),2840(~),
1675(s), 1585(w), 1492cm-'(s).
C1,H26N2O4S (366,48) Ber.: C 59,O H 7.15 N 7,6; Gef.: C 59,l H 7,16 N 7.5.
2,3,4,5,6,8,9,10,1
I,12-Decahydro-6-hydroxy-5-(I
-methylethyl)-3,6-epoxy[l,5]oxazocino[2',3':4,5]
thieno[2,3-b]indol[a]
0,37g (1 mmol) l b wurden unter gutem Riihren in einer Mischung von 5ml 1N-NaOH und 2ml
MeOH auf 70" erwarmt. Nach 40 min wurde auf RT gekuhlt, abgenutscht und aus CH,CN
umkristallisiert. Ausb.: 0,28g (83 % d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 26g269" (CH,CN).
39-3,65 (m,
'H-NMR: b(ppm) = 4,70435 (m,lH,-CH-0-); 4,304.15 (m,2H, -0-C&-CH-);
1H,-OH); 3,55-3.30 (m, ~H,-N-C&-CH-,-NC~(CHJ)~);
2.75-2.40 (m. 4 H , - C w = C - C E - ) ;
1,30-1,05 (2d, 4H, (C&)zCH-). IR (KBr): 3400 (m),
1,90-1,55 (m, 4H, -CH&w&-CH2-);
3250 (s), 2920 (m).2840 (w), 1550 (s), 1500 (m), 1468(m). 1445 (s), 1412 (s), 1350 (w), 1277 (m), 1202
cr~-'(s),IR(Nujol):323O(s), 1550(s), 1490(w), 1468(s), 1450(s), 1410(s), 1350(m), 1310(m), 1278
(s), 1 2 M ~ m - ~ ( sMS:
) . m/e(r.I.)30(71),31(23),32(90), 33(1),34(5),36(2),38(5),39(42),40(50),
41 (67), 42 (44), 43 ( 100),44 (25), 45 (11),51 (lo), 52 ( 5 ) . 53 (4), 54 (8). 55 (8), 56 (28), 57 (5),58 (9), 63
(6),64(3),65(4),70(4),71(2),72(5),77(4),89(2),91(4),l00(3), 114(2), 115(2), 116(2), 117(3),
118(3), 119(2),135(3), 162(5), 163(3),164(2), 165(2), 179(2), 190(4),191(5), 192(3), 193(3),218
(2), 219 (lo), 220 (3), 221 (l), 334 (3). C1,H22NzOzS (334,44) Ber.: C61.1 H6,63 N8,4; Gef.: C61,O
H6,68 N8,4.
Literatur
1 9. Mitt.: D. Binder, C. R. Noe, F. Geisslerund F. Hillebrand, Arch. Pharm.(Weinheim) 314,564
(1981).
2 A. Kleemann, Pharmazeutische Wirkstoffe, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978.
3 D. Binder, B. C. Prager und C. R. Noe, J. Chem. Res., eingereicht.
4 H. Fiesselmann und P. Schipprak, Chem. Ber. 87,835 (1954);H. Fiesselmann, P. Schipprak und
L. Zeitler, ibid, 87, 841 (1954); H. Fiesselmann und W. Bohm, ibid, 89, 1902 (1956).
5 D. Binder, G. Habison und C. R. Noe, Synthesis 1977, 255.
[Ph 345)
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