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Unterscheidung von 5-Amino-salicylsure von 4-Amino-salicylsure PAS nebst einigen Bemerkungen zur Indophenol- und Vlezenbeek-Probe.

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110
v. B r u c h h a u s e n , Karbe und K u n z
1068. Friedrich v. Bruchhausen, H a n s K a r b e und Willi Kunz
Unterscheidung von 5 -Amino-salicylsZure von 4 - Amino-salicylsaure (PAS) nebst einigen Bemerkungen zur Indophenol- und
VZezenbeek-Probe.
(Pharm. chem. Institut der Techn. Hochschule Braunschweig)
Die 4-Aminosalicylsliure (PAS) hat in der letzten Zeit zur Bekampfung
tuberkuloser Erkrankungen eine beachtliche Anerkennung gefundenl). Vor
kurzem wurde nun in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift 39,1185
(1949) darauf aufmerlcsam gemacht, daB von eiper Firma statt der 4 - h i n O salicylsaure eine 5-Amino-salicylsaure in den Handel gebracht wurde. Uber
die Umstande, die zur Aufdeckung dieser ,,falschen" Amino-salicylsaure gefiihrt
haben, ist bisher nichts mitgeteilt worden. Jedenfalls diirfte die 6-Aminosalicylsaure nicht so harmlos sein, wie die PAS, die zur Aufrechterhaltung
eines ausreichenden Blutspiegels in relativ hohen Dosen (10-15 g pro die)
gegeben wird und eine gute Vertraglichkeit selbst in diesen hohen Dosen
besitzt .
Die PAS wird zur Zeit wohl ausschlieBlich analog der Salicylsiiuredarstellung nach Kolbe durch Einwirkung von festem Kohlendioxyd und KHCO,
auf m-Aminophenol dargestellt :
m-Aminophenol
4-Amino-salicylsiiure-(PAS)
wahrend die 5-Amino-salicylsaure der Nitrierung der Salicylsaure bei tiefer
Temperatur rnit anschliel3ender Reduktion der gebildeten 5-Nitro-salicylsiiure
ihre Entstehung verdankt :
rl
\&GOOH
Salicylsiiure
HNO,
~-
>
rT'
____P
Reduktion
\,GOOH
OH
5-Nitro-salicylsiiure
(SiOOH
OH
5-Amino salicyleiiure
Die Unterscheidung der beiden Sauren duroh die Schmelzpunkte ist wohl
moglich, die ,,falsche" 5-Amino-salicylsiiure schmilzt bei 280° u. Z., die PAS
dagegen wesentlich niedriger ; ea werden Zersetzungspunkte zwischen 138O
145O und 150' angegeben. Doch laBt die Struktur der 5-Amino-salicylsaure
als Abkommling des p-Aminophenols erwarten, daB die Nachweise des
l)
Literatur
s.
H. W. Bersch, Ph. Z. H. 88 (1949) 171.
Unterseheidung von 5-Amino-salicylsaure von 4-Amino-.ralicylsaure
111
p-Aminophenols auf sie anzuwenden sind. Als solches miiBten die Indophenolund die Vlezenbeek-Reaktion positiv verlaufen.
Beim Kochen mit Siiuren geht ohnehin die 5-Amino-salicylsiiure unter C0,Abspaltung in p-Aminophenol iiber, das die Indophenolprobe gibt .
Piir die Indophenolprobe werden zwei Busfiihrungsweisen angegeben. Die
altere Art nach Gadamer geht so vor sich, daB man zur sauren AufschluBfliissigkeit zunachst einen Tropfen Phenolum liquidum und dann 10 Tropfen
einer gesattigten Chlorkalklosung hinzugibt und weiter mit Ammoniak iibersattigt, worauf eine indigoblaue Farbung entsteht, die auch nach blaugriin
und blaurot niianzieren kann.
Dagegen laat Viebock (Analysengang zur Erkennung von Arzneimitteln,
Verlag Deuticke, Wien) die Reaktion so durchfiihren, daB zum Siiurehydrolysat
z u er s t Hypochloritlosung oder Chlorwasser hinzugegeben wird und erst darauf
das Phenol. Das Endresultat ist die gleiche Indophenolbildung ; aber die
Reaktion hat einen breiteren Anwendungsbereich erhalten.
Wahrend bei der ersteren Ausfuhrung nur solche aromatischen Amine die
Probe geben, die in p-Stellung zur Aminogruppe durch Wasserstoff, OH oder
Alkoxygruppen (z. B. 0-C,H,) substituiert sind, lassen Substituenten anderer
Art wie COOH, -COOC,H,, -SO,H, -AsO,H, die Reaktion negativ werden.
Bei der Viebockschen Anordnung tritt hingegen die Indophenolreaktion auch
bei letztgenannten fester haftenden Substituenten ein.
Das Wesen der Indophenolproben beruht darauf, daB durch das Oxydationsmittel das aromatische Amin iiber das p-Aminophenol in Chinonimin iibergefiihrt wird, das bei Gegenwart von Phenol durch weitere Oxydation in das
tieffarbige Indophenol iibergeht.
(1 y
NHCOCH,
I
/"
NH,
NH+O+
bH
0
HO-
0
Indophenol
Bei der urspriinglichen Ausfiihrungsart der Indophenolprobe wird - und das ist das Entscheidende - zuerst
I
Phenol, dann erst Hypochlorit oder Chlorwasser zugesetzt
OC,H,
und hierdurch bewirkt, daB nur solche Amine, die in Parastellung Wasserstoff oder eine OH-Gruppe oder eine durch Saurehydrolyse
in eine OH-Gruppe iiberfiihrbare Alkoxygruppe tragen, die Miiglichkeit haben,
in Chinonimin iiberzugehen. 1st gleichzeitig Phenol zugegen, so wird das
Halogen auch von diesem beansprucht, so daB nur leicht oxydable Systeme
\\
8-
112
ti.
B r u e h h a u a e n , K a r b e und K u n z
die Bildung von Chinonimin ergeben, das mit dern Phenol denn das Indophenol
ergibt.
Bei der Viebockschen Ausfuhrung wird das aromatische Amin zuerst ohne
Plienolder vollen Einwirkung des Oxydationsniittels ausgesetzt,,so daB auch die
in Parastellung befindlichen festen Substituenten abgespalten werden und
Chinoniinin entstehen kann, das nun niit zuletzt erst zugegebeneni Phenol die
Indophenolrealrtion gibt .
So lronnen also auch aroniatisclie Amine wie Anaesthesin (Novocain usw.),
SulfanilsSiure iind Sulfonaniide sowie Arsanilsiiure-Derivnte die Indophenolprobe ergeben, MISO
Ahkiininilinge dieser drei Typen :
'./
li
I
r>
J
I
I'
NH,
NH,
NH,
I
SO,H
I
1:
c
/
AsO,H,
COOK
p-Aminobenzocsaiirc
Sulfanils&nre
Arannilnawc!
In der Viebockschen Ausfiihrung nkhert sich deinnach die Indophenolprobe
in ihrer Snwendungsbreite der Diazoprobe, die zum allgenieinen Nachweis
aromatischer Aniinogrupperi dient, und sie ist demnach weniger geeignet zur
Differenzierung der Arzneimittel niit primarer aromatischer Aminogruppe als
die friihere Ausfiihrung.
Eine weitere Differenzierung gestattet jedoch die sogenannte VlezenbeekReaktion2). Si e wird nur von p-81ninophenol und solchen Derivaten ergeben,
die durch Hydrolyse in dieses Arninophenol iiberfuhrbar sind. Hierher gehoren
die Phenetidinablroiiimlinge Phenacetin, Laktophenin und das Dulcin, wahrend
Anilin und Acetltnilid sie ebensowenig geben wie die oben erwahnten Aniirie
mit festeren Substituenten in Parastellung.
Demnach kann innn folgende Einteilung vornehnien. Die Indophenolprobe
nach Gadurner geben evtl. nach vorhergehender Hydrolyse Anilin, Acetanilid,
Phenacetin, Laktophenin, Dulcin. Die Viebocksche Ausfiihrung erweitert den
Nechweis auf p-Amino-benzoesiiure,Anaesthesin, Novocain,Tut ocain, Larocnin,
Sulfanilsiiure, Sulfonaniide (ni ch t M a r f a n i l ) Atoxyl und Amacetin.
Die Vlezenbepk-Reaktion geben lediglich die diirch Hydrolyse in p-Aminophenol iiberfiihrbaren Phenetidine, wie Phenacetin, Laktophenin, Dulcin.
Ziir Ausfiihrung der Vlezenbeek-Reaktion werden 0,Ol g der zu untersuchenden Substanz mit 0,I g Resorcin und 1 ccni conc. Schwefelviiure 2
Minuten auf 180° erhitzt und nach den1 Abkiihlen in 5 ccni Wasser gegossen.
2)
Pharm. Weekhl. 7 4 , 127, 210 (19317). Pharm. Ztrli. 1937, 2683.
Unter Kiihlung wird d a m uiit Natronlauge alkalisch geinacht und die Lijsung
niit einigen Tropfen Jodtinktur oder Kupfersulfat versetzt. Es tritt blauviolette Farbung auf, die auf Bildung von roteni Resorufin nnd blauein
Resazurin beruht :
l i'0-0' I l/\OH
l
0 ,\us
o b e r die Struhtrir dcs Resazurins 8 . S. 114
Resazurin
Die I n d o p h e n o l - u n d die Vlezenbeek-Probe t r e t e n n u n niit
5 A ni i n o- s a1i c y 1s ii ti re a 1s B b k o ni in 1in g d e s p - A ni i n o p h e n o 1s b e i
A n w e n d u n g von 0,Ol g s t a r k p o s i t i v e i n , w g h r e n d bei d e r P A S
= 4 Amino-salicylsiiure a l s eineni D e r i v a t d e s n i - A m i n o p h e n o l s
dies nicht der P a l l ist.
Eine einfache Unterscheidung lieB sich aus einer anderen oberlegung heraus
finden. Die ,falsche" 5-Amino-salicylshure niuS wie das zugrunde liegende
p-Aminophenol eine stark reduzierende Wirkung besitzen, wird doch letzteres
unter der Bezeichnung Rhodinal als Entwicklersubstanz in der Photographie
gebraucht, ahnlich wie auch das N-Methyl-p-aminophenol als Metol hierfur
Verwendung findet. Die stark reduzierende Wirkung der 5-Amino-salicylsaure
l&Btsich durch folgende Reaktion nachweisen :
Gibt man zu einer kleinen Menge dieser Saure einige ccm aninioniakalischer
Silbernitratlosung, so tritt eine Gelbfiirbung mit nachfolgender Ausscheidung
von iiietallischem Silber ein, oft in Form eines Silberspiegels, wahrend die
4-Amino-salicylsaure (PAS)eine tagelang hell und klar bleibende Losunger gibt.
Zur Ausfuhrung dieser Reaktion werden einige Milligramme in 2 ccm Wasser
verteilt und mit einem Tropfen Natronlauge versetzt. Auf Zusatz von animoniakalisoher Silberlosung tritt bei der 5-Amino salicylsaure eine Reduktion zu
metallischem Silber, Dunkelfiirbung hzw. Bildung eines Silberspiegels ein.
Erwunscht ist nun auch eine Identifizierung der ,,echten" PAS = 4-Aminosalicylsiiure, da die Schrnelzpunkt ermittliing zunkchst wegen der Zersetzlichkeit des Praparates nicht ausschlaggebend erscheint.
Nun laSt sich die PAS, die ja letzten Endes aus Resorcin dargestellt wird,
indein dieses mit Ammoniak unter Druck in das als Ausgangsniaterial verwandte m-Aminophenol iibergefuhrt wird, leicht wieder in Resorcin zuriickverwandeln, und zwar durch Diazotierung und Verkochung, wobei die Aminogruppe durch die Hydroxylguppe ersetzt wird.
114
'v. B r u c h h a u s e n , K a r b e and K u n z
NH,
I
+ -
N, OH
!
OH
I
COOH
Resazurin Peroxydformel
Resazurin Aminoxydformel
Dariiber hinaus entsteht aus dem gebildeten Resorcin mit salpetriger Saure
auch Nitroso-resorcin, das in der tautomeren Form eines Chinonmonoxims
nach Binachcdler mit Resorcin Resazurin gibt. Nach Nietsky soll es die Forinel
eines cyklischen Peroxyds besitzen. Uns mochte es scheinen, daB es sich nicht
um ein Peroxyd, sondern um ein Aminoxyd handeln konne, d a Dehydrierungen
von Phenolen zu Peroxyden sehr unwahrscheinlich sind. Die leichte Reduktion
durch schwache Reduktionsmittel zum Resorufin wiirde auch das Aminoxyd
geben, und auch die schwere Ausschiittelbarkeit rnit Amylalkohol, in den das
rote Resorufin leicht iibergeht, wiihrend das blaue Resazurin dazu nicht in
der Lage ist, wiirde beim Vorliegen des Peroxydes nicht verstiindlich, beim
Vorliegen der p o l a r e n Aminoxyd-Formel ohne weiteres zu verstehen sein.
Diese Reaktion wird so durchgefuhrt, daB etwa 0,02g PAS mit 1 ccm
conc. Schwefelsaure und darauf mit einem Kornchen Natriuninitrit versetzt
wird. Man erhitzt bis zur violetten Fiirbung (etwa 1/4 Minute kochen),
gieBt in 2 ccm Wasser und iibersattigt rnit Ammoniak. Es tritt Violettfarbung
auf und beim Schiitteln mit Amylalkohol geht der Farbstoff Resorufin mit
lrarmoisinroter Farbung in diesen iiber und zeigt gleichzeitig eine zinnoberrote
Fluoreszenz .
Die 5-Amino-salicylsliure gibt diese Reaktion nicht, liegt eine Mischung
von 5- und 4-Amino-salicylstiure vor, so tritt die Reaktion auf.
Das Erscheinen dieser ,,falschen" Amino-salicylsaure gibt Veranlassung zur
Uberlegung, auf welchem Wege man dieser nicht geringen Gefahr begegnen
soll. Bei der bisherigen Art des Erscheinens der Arzneibucher, vor allem auch
Lang
115
des deutschen, in sehr langen Zwischenraumen sind die Apotheken nicht in der
Lage, ein derartiges Unheil zu verhuten. Die neueren Arzneimittel gehen also
unkontrolliert an den Verbraucher.
Von groBerer Bedeutung scheint eine rasche Aufnahme solcher Arzneimittel zu sein, die eine toxische Wirkung haben konnen und fur deren
Abgabe eine Kontrolle der Dosierung von besonderer Wichtigkeit ist . Wir
wollen in dieser Hinsicht an das Beispiel des Percains und Pantocains erinnern, deren Verwendung eine Reihe von Todesfiillen nach sich gezogen hat,
die moglicherweise unterblieben wiiren, wenn durch Festsetzung von Hochstgaben nach Aufnahme in das Arzneibuch eine Kontrolle der Dosierung
stattgefunden hiitte. Es muB angestrebt werden, daB ein neu erschienenes Arzneimittel, sobald sein Gebrauch ein angemessener ist, seine Aufnahme in das Arzneibuch findet, und dies ist nur in Form von Nachtragen
moglich, die periodisch erfolgen sollten. DaB bei dieser Sachlage eine kartothekartige Anordnung der Buchform des bisherigen Arzneibuches vorzuziehen ist,
liegt auf der Hand, ebenso, daB fur diese MaBnahmen eine s t a n d i g e Arzneibuchkommission die Voraussetzung ist.
1069. Walter Lang
Die Quellungsfrage bei der Herstellung galenischer Zubereitungen
aus Drogen, zugleich ein Beitrag zur Loslichkeit adsorptiv gebundener Stoffe
(Mitteilmg aus dem Laboratorium der Stadt. Katharinenhospital-Apotheke,Stuttgart,
Apothekendirektor Prof. Dr. H.Kaiser)
(Eingegangen am 5. September 1949)
Bei den in der pharmazeutischen Literatur veroffentlichten Arbeiten zur
Tinkturen- und Extraktbereitung stand die rein apparative und technische
Seite in den letzten Jahren stark im Vordergrund des Interesses. Das Ziel
war es, durch apparative Verbesserungen die Extraktionen der Drogen so weit
zu treiben, daB moglichst alle in dem betreffenden Menstruum loslichen Stoffe
der Droge in der fertigen Zubereitung enthalten sind. So entstanden z. B.
die modernen Diakolations- und Evakolationsverfahren. Werden nun aber
diese rein technischen. Momente auBer acht gelassen, so ergeben sich beim
Vergleich der verschiedenen Vorscbriften immer noch erhebliche Unterschiede,
die vor allem in der unterschiedlichen Konzentration des als Losungsmittel
meist verwendeten Alkohols liegen. Da13 die Alkoholkonzentrat,ion tatsiichlich
von erheblichem EinfIuBaufdieAusbeute an Extrakt- und damit an Wirkstoffen
ist, beweisen die zahlreichen in der Literatur angegebenen Analyeenresultatel).
l) Rosenlhaler, Pharm. Helv. Acta, 149 (1941); Wojahn, Galenische Pharmazie. 1938;
Uatirw, Handbuch der Galeniechen Pharmazie, 1936.
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