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Untersuchungen an 1.4-Naphthochionen 15. Mitt. Reaktion von 2- und 3-ChlorBromjuglonderivaten mit methanolischer Lauge Teil 1Monomere Produkte

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1106
Wurm, Gurka und Geres
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 1106-1 113 (1986)
Untersuchungen an 1.4-Naphthochionen, 15. Mitt.')
Reaktion von 2- und 3-Chlor/Bromjuglonderivatenmit
methanolischer Lauge (Teil 1 :Monomere Produkte)
Gotthard Wurm*)+),Hans-Joachim Gurka und Uwe Geres
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2+4, D-1000 Berlin 33
Eingegangen am 27. November 1985
'
Die 2- und 3-Chlor- bzw. Bromjuglone 1-4 reagieren in methanolischer Natronlauge nicht regiospezifisch
zu den entsprechenden Hydroxyjuglonen 5 und 6, sondern uber die intermediar gebildeten Methoxyderivate 7 und 8 zu Gemischen aus 5 und 6 rnit unterschiedlicher Regioselektivitat. Die analoge Reaktion
der 2.3-Dichlor- bzw. Dibromjuglonderivate 14 und 15 fiihrt stets zu gleichen Gemischen aus 16a/b und
I7a/b, die rnit Bu,SnH in einem Schritt strukturbeweisend in 7 bzw. 8 uberfuhrt werden.
1.4-Naphthoquinones,XV: Reaction of 2- and 3-Chloro-or Bromojuglone Derivatives with OHe in Methanol (Part 1: Monomeric Compounds)
The 2- and 3-chloro-or bromojuglone derivatives 1-4 do not react regiospecific ally with sodium hydroxide in methanol to yield the analogous hydroxyjuglone derivatives 5 or 6. Rather, mixtures of 5 and 6 are
obtained via the methoxy derivatives 7 and 8. The corresponding reactions ofthe 2.3-dichloro- and dibromojuglone derivatives 14 and 15 always lead to the same mixtures of 16db and 17db. The structures of
these products were established by halogen elimination with Bu,SnH which leads to the known compounds 7 and 8.
Die alkalische Hydrolyse von 2- bzw. 3-Chlor- 1.4-naphthochinonderivatenmit wa13riger Natronlauge
in Methanol ist eine Standardmethode zur Darstellung von 2- bzw. 3-Hydroxy- 1.4-naphthochinonderivaten. Setzt man die entsprechenden Chlorjuglone 12) und 32)(Abb. 1) ein, so stellt man bei der Synthese von
3.5-Dihydroxy-1.4-naphthochinon(6) besonders schlechte Ausbeuten fest. Wird das Verfahren auf die
analogen Bromjuglone 22)und 4*)iibertragen, so zeigt sich, da13 stets Gemische aus 2- und 3-Hydroxyjuglon (5 und 6) im Verhaltnis 1:l entstehen, bei 4 wieder in sehr geringer Gesamtausbeute. Da sich 2bzw. 3-Hydroxy-1.4-naphthochinone
wegen intensiver Komplexbildung an Kieselgel chromatographisch
nicht trennen lassen, erfolgte die Quantifizierung durch Abschatzung der Integralstufen der 'H-NMR Signale fur die 5-OH Funktion bei 6 = l l ppm (3-Hydroxyjuglon) und bei 6 = 12.3 ppm (2-Hydroxyjuglon).
Die daraufhin durchgefiihrte Nachuntersuchung der Reaktion rnit den beiden
Chlorjuglonen 1 und 3 ergab, da13 auch in diesen Fallen keine Regiospezifitat, sondern
lediglich eine stark ausgepragte Regioselektivitat vorliegt (Abb. 1). Bei der dc Untersu+)
Meinem verehrten Lehrer, Prof. Dr. Helmut Loth, zum 60. Geburtstag gewidmet.
0365-6233/86/1212-1106 $02.50/0
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1986
31 9/86
1107
I .4-Naphthochinone
R3: OH(OCH3)
(Ausb.
FI
(%I
11 SO-60
50-60
20-30
20-30
Verhaltnir
5:6 = 95:s
5:6 = 5O:SO
6 5 i. 95:5
6 5 I S0:SO
chung der Rohprodukte zeigte sich weiter, da13 alle Ansatze kleine Anteile der entsprechenden 2- bzw. 3-Methoxyjuglonderivate 7 und 8 enthielten.
Diese Ergebnisse zeigen (Abb. 2), dalj es sich bei der Reaktion nicht um die Hydrolyse vinyloger Saurehalogenide, sondern um 1.4-Additionen des Carbinols an das chinoide System mit nachfolgender basenvermittelter Halogenwasserstoffeliminierung
handelt. In bezug auf die Regioselektivitat dieses Reaktionsverlaufs bestehen in Abhangigkeit vom Halogen grolje Unterschiede. Die primar gebildeten Methoxyjuglone 7
und 8 werden durch uberschiissige Lauge als vinyloge Carbonsaureester abschlieljend
zu den entsprechenden Gemischen aus 2- und 3-Hydroxyjuglon (5/6) verseift. Fuhrt
man die Reaktion unter Methanolausschlulj in waljriger Lauge gleicher Konzentration durch, so liegen noch nach 1 Std. erhebliche Mengen an Bromjuglonderivat neben
zahlreichen nicht definierten Zersetzungsprodukten vor, Hydroxyjuglonderivate werden auch nicht in Spuren gefunden.
Es lag daher nahe, durch Einsatz von 1 Aquiv. Base die Reaktion nur bis zu den Methoxyderivaten zu fuhren. Die lipophilen Ester sollten chromatographisch gut trennbar
r
HzO
OHe
&OCH3
Q
Q
+
I
- Qiy
YH..0
5
+
1-4
&OH
oH
.
...o
R : U,Er
pmm
8
6
1108
Wurm, Gurka und Geres
Arch. Pharm.
Verhaltnis
O@
0,
H
.o
(1 Aquiv.)
b
75
7:s = 4 9 5 1
8:7:9:m = 52:5:6:37
.8:7 = 92:8--9:10 = 14:86
8:7:10 = 20:4O:kO
8:7 = 33:67
4 ) H Br
und die Gemische damit exakt bestimmbar sein. Die Ergebnisse bestatigten diesen Ansatz und lieferten daruber hinaus weitere wesentliche Informationen zum Reaktionsablauf (Abb. 3).
1. Die Produktausbeuten liegen zwischen 75 und 90 %, die Chlorjuglone liefern die
hoheren Werte.
2. Die Produktverhiiltnisse zwischen 2- und 3-Methoxyderivat stimmen bei 2Chlor- und 2-Bromjuglon mit den mit uberschussigem NaOH erhaltenen Werten vollig
uberein. Wahrend 2-Chlorjuglon nahezu regiospezifisch zum 2-Methoxyderivat fuhrt,
zeigt 2-Bromjuglon keine Selektivitat.
3. Obgleich die 3-Halogenjuglonderivate ebenfalls hohe Gesamtausbeuten liefern,
erklaren die isolierten Produktpaletten die geringen Ausbeuten an 3-Hydroxyjuglon
bei der Einstufensynthese unter Hydrolysebedingungen. Ursache ist die Bildung des
Dimers 10 [C22H1608(408,ms)-2-OCH3-Gruppen1 in erheblicher Menge und des noch
Chlor enthaltenen Dimers 9 [C2,H13C107(412,ms)-l-OCH,-Gruppel in geringer
Menge zusatzlich zu 10 bei 3-Chlorjuglon I s Edukt. Die dc Analyse der Mutterlaugen
zeigte dariiber hinaus die Anwesenheit weiterer Struktorisomere von 9 und 10 (rns
Test) in sehr geringen Mengen. - Wahrend die monomeren 2- bzw. 3-Methoxyjuglone
nach der Methanoladdition durch intramolekulare Halogenwasserstoff(H-HAL)-Abspaltung entstehen, kommt es durch interrnolekulare H-HAL-Abspaltung zunachst
zur Dimerisierung und durch weitere intramolekulare H-HAL-Eliminierung zur Bildung von 10 (Hauptweg) bzw. durch CH30H-Eliminierung zur Bildung von 9 (Nebenweg). Die Dimere bestehen aus 1 Aquiv. Chinon und 1 Aauiv. Hydrochinon, wobei unterschiedliche Verknupfungen moglich sind, woraus sich das Isornerenspektrum ableiten lafit: ober die Strukturen der Dimere sol1 im Teil2 berichtet werden.
4. Isoliert man aus den Produktpaletten die Verhaltnisse zwischen 2- und 3-Methoxyjuglon, so erkennt man bei der 3-Chlorverbindung wieder hohe Selektivitat zugun-
1109
I .I-Naphthochinone
319186
CH3(CH2)n0H
R; O(CH2)nCHp
11 a l b . n = 1
12alb: n = 3
(CH3)2CH0H
c
R = OCH(CHj)2
13a/b
7 : R=2-OCHo(a)
8 : R z 3-OCH3(b)
Kim
sten des analogen 3-Methoxyderivats wahrend bei 3-Bromjuglon im Gegensatz zum
2-Bromderivat geringe Selektivitat vorliegt, hier allerdings bemerkenswerterweise unter Umkehrung zugunsten des 2-Methoxyderivats: Aus 3-Bromjuglonentstehen nur '/3
3-Methocy- dagegen % 2-Methoxyjuglon. Fiihrt man die Additions- Eliminations-Reaktion in Ethanol oder Isopropanol mit 1 Aquiv. OHe durch, so sinken die Ausbeuten
drastisch unter Bildung schwarzer Zersetzungsprodukte. Die homologen 2- und 3-A1koxyjuglonderivate lassen sich jedoch als vinyloge Ester rationell durch Umesterung
der Methoxyverbindungen mit den entsprechenden Alkoholen und NaOAc als Base
gewinnen (Abb. 4). Wahrend diese Reaktion bei den primaren Alkoholen nach 2 Std.
quantitativ abgelaufen ist, betragt die Reaktionszeit fur sekundare Alkohole bis zu
12 Std., tertiare Alkohole reagieren nicht mehr und konnen als inerte Losungsmittel
verwendet werden.
Sowohl 2.3-Dichlor-( 14p als auch 2.3-Dibromjuglon (15)') liefern unter den Standardbedingungen (Methanol, 1 Aquiv. OHe, 35") Gemische aus 3-Halogen-2-methoxy-(16a/b) und 2-Halogen-3-methoxyjuglon(17a/b) im Verhaltnis 7:3, es ist kein Selektivitatsunterschied zwischen Chlor- und Bromderivat zu beobachten. Allerdings liefert auch hier die Dichlorverbindung 14 die hohere Ausbeute an Produktgemisch 16a/
17a (Abb. 5). Die Strukturzuordnung fur 16a/b und 17a/b erfolgte durch reduktive
0
.
w9
16a/b
b160
1 Aquiv. OH'
CH3OH
16a :17a =70:30
16b : 17b =70:30
1110
Wurm, Gurku und Geres
Arch. Pharm.
Halogeneliminierung mit Tributylstannan, hierbei entstehen die bekannten Verbindungen 7 und 8. Wahrend die Chlorderivate nur unvollstlindig reagieren, ist die Methode
bei den Bromderivaten effektiv und kann auch auf praparative Probleme iibertragen
werden3).
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben: Schmp.: Linstrom-Apparatur (nicht korr.). - ZR-Spektren: Gitterspektralphotometer 42 1 (Perkin-Elmer). - MS:Spektrometer MAT CH 7 (Varian). 'H-NMR-Spektren: Spektrometer
WM 250 (Bruker), TMS inn. Stand. - Elementaranalysen: Elemental Analyser 240 B (Perkin-Elmer).
2- und 3-Hydroxyjuglon (5/6)
A. Die Suspension von 0.42 g (2 mmol) 2- bzw. 3-Chlorjuglon (1/3) in 30 ml Methanol wird unter Ruhren
in der Siedehitzewahrend 10 min rnit 4 ml 10proz. NaOH versetzt. Nach weiteren 10 min Reaktionsdauer und Abkuhlung wird mit 60 ml H,O verdunnt und mit HCI angesauert. Die mit H,O gewaschene und
getrocknete Fallung wird i. Vak. sublimiert und das Sublimat aus Isopropanol kristallisiert.
B. 0.41 g (2 mmol) 2- bzw. 3-Methoxyjuglon (7/8) werden rnit 50 ml 1 N-K,CO, (Methanol/H,O: 1 + 1)
40 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird rnit 40 ml H,O verdunnt und mit HCl angesauert.
Der rnit H,O gewaschene und getrocknete Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausb.
85 96.
2-Methoxyjuglon (7)
Die Losung von 0.42 g (2 mmol) 2-Chlorjuglon (1) in 60 ml Methanol wird bei 35" unter Ruhren tropfenweise mit 1 ml2 N-NaOH versetzt. Nach 2 Std. bei RT wird rnit Essigsaure angesauert und zur Trockne
eingeengt. Der Ruckstand wird in CH,Cl, aufgenommen, die Losung mit H,O gewaschen, die organische
Phase rnit Na,SO, getrocknet und auf 5 ml konzentriert. Das Konzentrat wird an einer SO,-Saule rnit
Toluol/Diethylether (9 + 1) chromatographiert: 1. Fraktion (Hauptmenge) = 7, 2. Fraktion =
8. 2 mmol(0.5 1 g) 2-Bromjuglon (2) gelost in 120 ml Methanol werden in gleicher Weise umgesetzt und
chromatographiert.
3-Methoxyjuglon (8)
0.42 g (2 mmol) 3-Chlorjuglon (3) werden wie bei 7 beschrieben umgesetzt und chromatographiert:
1. Fraktion = 7, 2. Fraktion = 8 (Hauptmenge), 3. Fraktion = 8 + 9, 4. Fraktion = 10. Die Mischfraktion 3 wird durch erneute SC (SiO,/Toluol) getrennt: 1. Fraktion = 8, 2. Fraktion = 9. 2 mmol(0.5 1 g)
3-Bromjuglon (4), gelost in 120 ml Methanol, werden in gleicher Weise umgesetzt und chromatographiert. 9 wird hier nicht gefunden.
3-Chlor-2-methoxyjuglon (16a), 3-Brom-2-methoxyjuglon (16b),
2-Chlor-3-methoxyjuglon (17a), 2-Brom-3-methoxyjuglon (17b)
0.48 g (2 mmol) 2.3-Dichlorjuglon (14) in 60 ml Methanol bzw. 0.67 g (2 mmol) 2.3-Dibromjuglon (15)
in 120 ml Methanol werden wie bei 7 beschrieben umgesetzt und chromatographiert. 1. Fraktion = 16a
bzw. 16b, 2. Fraktion = 17a bzw. 17b.
2- und 3-Alkoxyjuglonderivate (1 la/b, 12a/b, 13a/b)
Jeweils 0.5 g 7 bzw. 8 werden in 50 ml Ethanol bzw. n-Butanol rnit 1 g NaOAc 2 h oder rnit Isopropanol
12 h unter Ruckflurj erhitzt. Die Vollstandigkeit der Reaktionen wird dc (SiO,/Toluol/Diethylether =
1111
I .I-Naphthochinone
319f86
Po
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\
\
3435 (5-OH)
1633,1673
3435 (SOH)
1641,1679
(3090) (5-OH)
1634,1669
(3090) &OH)
1642,1673
55.4/2.95
55.312.88
46.712.49
46.412.4 1
46.712.49
46.612.39
C11H7C104
238.6
238,240 (3:l)
C1 1H7Br04
283.1
282,284 (1:l)
C11H7Br04
283.1
282,284 (1:1)
124'
gelb
Ethanol
150-151'
orange
Ethanol
124-1 25'
gelb
Ethanol
17a
16b
17b
16a
55.412.95
55.412.78
127-128O
gelbaange
Ethanol
13b
c11H7C104
238.6
238,240 (3:l)
c=o
IR (cm-l)/KBr
-OH
140'
orange
Ethanol
C/H (Ber.)
C/H (Gef.)
1605,1640
Formel
Mo1.-Masse
M+(ms)
68.3/5.73
68.1/5.74
Schmp.
Farbe
Losungsmittel
C14H1404
246.3
246
~~~
Verbdg.
-
-
R
-
4.30 s
-
R 1=R2= H
R2.z H
4.35 s
-
R 1=R2= H
4.30 s
R1=R2=H
4.35 s
-
t (J = 6.6
-
-
-
4.02
Hz)
R1=H R2=C3H7
'H-NMR (s-ppm)/CDClJ
2-OCHRi R2
3-OCHRiRz
6.14 s
-
2-H
3 -H
11.66 s
11.97 s
11.69 s
11.91 s
11.81 s
5-0h
1113
14C-Markierun~
von D 16 427
319/86
9 + 1) uberpruft. Die Ansatze werden zur Trockne eingeengt, die Ruckstande mit H,O versetzt und die
Wasserphasen rnit CH,Cl, extrahiert. Die organischen Extrakte werden rnit Na,SO, getrocknet, auf 5 ml
eingeengt und an Si0,-Saulen rnit Toluol/Diethylether chromatographiert.
Reaktion von 16a/b und 1 7 d mit Tributylstannan
Jeweils 0.2 g Naphthochinonderivat und 1 ml Bu,SnH werden unter Argon im albad 12 h auf 145' erhitzt. Danach werden die Ansatze rnit 3 ml Toluol/Diethylether (9 + 1) verdiinnt und an Si0,-Saulen rnit
dem selben Gemisch chromatographiert. Der Vorlauf enthiilt den ReagenzuberschuB, die 2. Fraktion die
nicht umgesetzte Ausgangssubstanz und die 3. Fraktion 7 bzw. 8.
Literatur
1 14. Mitt.: G. Wurm und U. Geres, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 283 (1986).
2 R. H. Thomson, J. Org. Chem. 13, 377 (1948).
3 G. Wurm und H. J. Gurka, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 190 (1986).
4 J. W. Mc Leod und R. H. Thomson, J. Org. Chem. 25,36 (1960)
[Ph 1661
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 1113-1121 (1986)
14C-Markierungvon D 16 427, einer neuen positiv inotropen
Wirksubstanz
Jurgen Engel*a,', Erich Bickel", Karl-Heinz Klingler" und Helmuth Schonenberger'
Aus der Forschung des Geschaftsbereichs Pharma der Degussa AG, Postfach 100 503,
D-6000 Frankfurt am Maina
und
der Fakultat fur Chemie und Pharmazie der Universitat Regensburgb
Eingegangen am 3. Dezember 1985
Herrn Prof. Dietrich Schmahl, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, zum 60. Geburtstag
gewidmet.
0365-6233~80/111?-1 11.3 $02.50/0
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940Weinheim, 1986
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