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Untersuchungen an Hartgelatinekapseln. 1. TeilMessung des hygroskopischen Verhaltens mit Thermistoren

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719
Hartgelatkekapseln
307174
4. Analysen (Pikrate)
Nr.
Summenformel
Mol.-Gew.
C
H
N
429,4
Ber.: 47,54
Gef.: 47,41
6,34 16.31
6,38 16,21
413,4
Ber.: 46,49
Gef.: 45,17
5.61
5,66
16,94
17,33
415,4
Ber.: 43,37
Gef.: 4355
5,lO
5,29
16,86
16,70
399,4
Ber.: 45,11
Gef.: 45,89
5,30
5,56
1734
17,26
401,4
Ber.: 44,88
Gef.: 45,25
5,78
5,94
17,45
17,42
429,4
Ber.: 4734
Gef.: 47,15
6,34 16,31
6,36 16,23
457.5
Ber.: 49,88
Gef.: 50,lO
6,83
7,17
15,31
15,24
441,4
Ber.: 48,97
Gef.: 48,57
6,17
6,05
15.87
16,08
443,4
Ber.: 46,05
Gef.: 45,89
5,68 15,80
5,95 15,84
427,4
Ber.: 47,77
Gef.: 47.45
5,90 16,39
5,76 1 6 5 3
Anschrift: Prof. Dr. B. Unterhalt, 355 Marburg/Lahn, Marbacher Weg 6 [Ph 3881
P.H. List und G.D. Schenk
Untersuchungen an Hartgelatinekapseln
1. Ted: Messung des hygroskopischen Verhaltens mit Thermistoren
Aus dem Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemk der Universitat Marburg/Lahn
- Pharmazeutische Technologie (Eingegangen am 6. Dezember 1973)
.
Mit Hilfe von Thermistoren konnte gezeigt werden, dal)Hartgelatinekapseln empfiidlich und
rasch auf h d e r u n g e n der reL Feuchte reagieren, da5 aber erst von etwa 60 % IF an eine Gefahr
durch Verquellung der Kapseln besteht.
720
List und Schenk
Arch. Pharmaz.
Studies onHsrdgelatin Capsules. Part 1.
With the aid o f thermistors it cbuld be shown that hard-gelatin capsules react sensitively and
quickly to changes of the relative humidity, but that there is no danger o f swelling for the c a p
sules at values lower than 60 % rh.
Die Anwendung der Hartgelatinekapseln als orale Darreichungsform stieg in den
letzten 5 bis 6 Jahren um jahrlich mehr als 25 %'I. Dies ist u. a. auf die Konstruktion
von exakt dosierenden Kapselabfullmaschinen mit Stundenleistungen bis zu 50000
Stuck und mehr zuriickzufuhren. h e n gegenuber stehen Produktionsmaschinen fur
Kapselober- und -unterteile mit Leistungen bis zu 1 Million Stuck/Std. in Abhangigkeit von der KapselgroBe.
Um derartige Zahlen verwirklichen zu konnen, mussen die fertigen Kapseln von
hoher MaBhaltigkeit und gleichmafiiger Beschaffenheit sein und andrerseits in so kurzer Zeit hergestellt werden konnen, da5 die Produktionsmaschinen nicht uberdimensioniert zu sein brauchen.
Hartgelatinekapseln oder Steckkapseln bestehen aus Ober- und Unterteil (engl.
cap und body), die ineinandergesteckt werden und je nach Ausfuhrung in geschlossenem Zustand durch eine Art SchnappverschluB gegen unbeabsichtigtes Offnen geschutzt werden2I3! Die Kapselwandung enthalt auBer Gelatine und Wasser evtl. noch
Zusatze an Konservierungsmitteln, loslichen Farbstoffen und Pigmenten.
Die getrennte Herstellung von Ober- und Unterteilen erfolgt durch Tauchen von
Metallstiften, die genau die Form des Kapsellumens haben, sog. Docken, in eine
relativ hochkonzentrierte, warme Gelatinelosung, und beruht auf der Fahigkeit der
Gelatine, thermoreversible Nebenvalenzgele zu bilden. Durch exaktes Einhalten
einer bestimmten Temperatur von Docken und Tauchlosung, einer stets gleichen
Tauchzeit sowie einer bestimmten Konzentration, Viskositat und Grenzflachenspannung der Gelatinelosung lassen sich Wandstarken erzielen, die in sehr engen Grenzen
reproduzierbar sind. Gleich strenge Bedingungen sind an die sich an das Tauchen anschlieBende Trocknung der Lyogelfilme zu formbestandigen, maschinell be- und verarbeitbaren Kapseln, die letztlich aus einem Gelatine-Xerogel bestehen, zu stellen.
In einer Zeit von 30 bis 45 Minuten wird dabei der Wassergehalt von etwa 60 bis 70 %
auf 17 bis 18 7% reduziert.
Das so erhaltene Gel besitzt noch nicht seine volle Festigkeit und muB auf eine
Restfeuchte von 13 bis 15 % bei Raumtemperatur nachgetrocknet werden.
Trotz aller Vorkehrungen treten gelegentlich Fehler auf, die die Beschaffenheit
und Form der Kapseln so verandern, daB eine exakte Fullung nicht mehr moglich ist.
1 Capsugel Mitteilungsblatt 2/71.
2 Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis Bd. VIIA, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1971, S. 493.
3 H. Angele, Pharmaz. Ind. 33, 293 (1971).
307174
7 21
Hartgehtinekapseln
Sie zeigen sich in Verklebungen von Ober- und Unterteil, Verformungen und Abweichungen von den Sollm&en.
Alle diese Fehler sind feuchtigkeits- und temperaturbedingt und konnen sowohl
wahrend der Herstellung als auch erst wahrend Lagerung, Transport oder Weitewerarbeitung auftreten.
Bisher wurde angenommen, dal3 Gelatine auf Klimawechsel relativ trage reagiere4)5). Dies liegt wohl daran, d& die bislang schon zahlreich durchgefiihrten Untersuchungen des Verhaltens von Gelatine gegenuber Luft unterschiedlicher Feuchtigkeit stets durch Bestimmen der Gewichtsinderung einer Einwaage nach Xquilibrierung im Hygrostaten vorgenommen worden sind4-').
Die Bindung von Wasser an das Xerogel Gelatine erfolgt durch Adsorption und in
hoheren Feuchtebereichen durch Quellung. Beide Vorgange verlaufen rnit positiver
Warmetonung. Umgekehrt erfolgt die Abgabe von Wasser unter Entquellung und
Desorption, also unter negativer Warmetonung. Durch Temperaturmessungen mul3
es demnach moglich sein, das Verhalten von Gelatine, speziell von Gelatinekapseln
in Atmosphare unterschiedlicher rel. Feuchte registrierend zu verfolgen. Da die zu
erwartenden Temperaturbetriige beim Versuch mit nur einer Kapsel sehr klein sein
werden, sind empfindliche Medfbhler notig. Hier bieten sich Widerstandsthermometer
an, die auf Temperaturanderungen mit Xnderung ihres Widerstandswertes reagieren').
Bekanntlich steigt bei Metallen der elektrische Widerstand mit der Temperatur
fast linear an. Allerdings ist die Widerstanddnderung nicht sehr grod, so dal3 damit
vor allem grodere Temperaturdifferenzen, diese allerdings sehr genau gemessen werden (Abb. 1).
HeI fl LeI ter
3
Abb. 1: Temperaturabhingigkeit
des elektrischen Widerstands verschiedener Werkstoffe.
RT = Widerstand bei T OC
R, = Widerstand bei 0 'C
1
-100
[ph39111
4
5
6
7
8
\
Kaltleiter
-50
0
+50
+lo0
1 rc1-
K. Leupin, Pharmaz. Ind. 2 6 , 5 2 4 (1964).
Th. Kuhn, Pharmaz. Ztg. 108, 130 (1963).
H.v. CzetschLindenwald, Pharmaz. Ind. 2 6 , 4 5 4 (1964).
W.A. Strickland, M. Moss, J. pharrnac. Sci. 51, 10 (1962).
L. Men, Crundkurs dex Mdtechnik Ted 11, S. 143; R. Oldenbourg Verlag, Miinchen-Wien
1970.
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List und Schenk
Arch. Pharmaz.
Im Gegensatz zu den Metallen zeigen gewisse Halbleiter aus Metalloxiden den
umgekehrten Effekt. Ihr Widerstandswert fallt mit steigender Temperatur rapide ab.
Da sie den elektrischen Strom in der Hitze besser leiten als in der Kalte, werden sie
HeiBleiter genannt. Wegen ihres negativen Temperaturkoeffizienten werden sie auch
als NTC-Widerstande im Gegensatz zu den WC-Widerstanden aus z. B. Bi-titanat bezeichnet.
Die steilen Kennlinien der HeiBleiter erlauben im Bereich kleiner Temperaturschwankungen auBerst empfindliche Messungen. Da solche MeBfiihler bis stecknadelkopfklein sind, lassen sie sich praktisch uberall einbauen.
Fur unsere Fragestellung haben wir zwei NTC-Widerstande mit moglichst gleicher
Kennlinie (Thermistoren) in je einen Formling eingebettet, der exakt den Abmessungen eines Kapselunterteils der Gro5e 00 entsprach. Im Versuch wurde uber den einen
Formling ein Kapselunterteil gesteckt, wahrend der andere Formling in einer Briickenschaltung der Kompensation evtl. auftretender Schwankungen der Umgebungstemperatur diente. Diese Schwankungen muBten jedoch moglichst klein gehalten werden,
da beim augenblicklichen Stand der Technik Thermistorenpaare mit absolut gleichen
Kennlinien uber weitere Temperaturbereiche nicht zu erhalten sind.
Die gesamte wasserdicht aufgebaute Apparatur wurde deshalb in ein Wasserbad
von 25" f 0,5"eingetaucht. Damit war gleichzeitig die Konstanz des relativen Feuchtegehaltes der stromenden Luft gewahrleistet, die sonst bei 1" Temperaturdifferenz
um ca. 5 % schwankt.
Die beiden Formlinge, kiinftig Kompensationsfuhler und MeOfuhler genannt,
steckten hintereinander in einem Messingblock, der als MeOzelle diente. Der Hohlraum der Mefizelle war so klein gehalten, dal3 der Ubergang beim Wechsel von einem
Feuchtewert zu einem anderen an den Fiihlern moglichst ohne Verzogerung erfolgte.
Messing wurde wegen der guten Warmeleitfiihigkeit und relativen Korrosionsbestandigkeit als Werkstoff gewahlt (Abb. 2).
Die Einstellung einer bestimmten relativen Luftfeuchte erfolgte uber Hygrostatenflussigkeiten, die sich in Gaswaschflaschen befanden. Diqse waren uber Haihne miteinander und mit der Meozelle'verbunden. Obgleich alle Waschflaschen vollkommen im
Thermostatenbad untergetaucht waren, wurde ihnen eine Temperierschlange nachgeschaltet, um mit Sicherheit die Arbeitstemperatur zu halten. Hygrostatenflussigkeiten
liefern bei gegebener Temperatur eine aus Tabellen zu entnehmende relative Feuchtigkeit. Um exakte Werte der jeweils verwendeten relativen Feuchte zu haben, wurde
vor die MeBzelle noch ein Sinagerat, equi-HYGRO-SCOPE, der Fa. Sina AG., Zurich,
geschaltet.
'
'
Bei Kaltleitern verlauft die Kennlinie von einer bestimmten Temperatur an noch steiler, d.h.,
FTC-Widerstande reagieren auf kleine Temperaturanderungen rnit groRen Widerstandsiinderungen. h e Streuung ist aber so gro5, dal) sie fd exakte Messungen nicht gebraucht werden
konnen. Dagegen eignen sie sich hervorragend zum Steuern und Regeln temperaturabh5ngiger Rozesse.
307174
Abb. 2: 15 Gefd ZUI Aufnahme des
Feuchtigkeitsfuhlers, 16 Kompensationsfuhler, 17 MeBfuhler
Hartgelotinekopseln
723
-
MeBfihler, Sinagerat sowie ein Integrator fur die Temperaturkurve waren mit
einem Dreikanalschreiber verbunden.
Zur Einstellung und Konstanthaltung einer geeigneten Stromungsgeschwindigkeit
diente ein anzeigender Durchflu5regler mit selbstregelnder Nachdruckkonstanthaltung.
Der Versuchsablauf gestaltete sich jeweils gleich: Ein langere Zeit bei 33 % relativer Feuchte gelagertes Kapselunterteil wurde auf Zehntelmilligramm genau gewogen und auf den zuvor leicht angefeuchteten Me5fuhler gezogen. Nach Einsetzen in
die Mefizelle wurde mit Luft von 90 % relativer Feuchte so lange gespiilt, bis die am
MeBfuhler anfanglich als Spannungsdifferenz registrierte Temperatursteigerung konstant auf 0 mV zuriickgegangen war, was 25" entsprach. Die Kapsel war dabei so
weit gequollen, da5 ein idealer Kontakt zwischen Flihler und Kapsel hergestellt war.
Sollte nun der Feuchtewert geandert werden, brauchte die Luft nur durch Umstellen der entsprechenden Hahne durch eine andere Hygrostatenfliissigkeit geleitet
zu werden.
Abb. 3 zeigt eine schematische Darstellung der Apparatur.
Abb. 3: 1 Anschld an
2 Durchfldregler, 3 Regelve
4 , s und 8 bis 13 Hypo
der, 6 Hilfsleitung, 7 MeBleitung,
14 Temperierschinge, 15 Cefal)
zur Aufnahme des FeuchtigkeitsfJhlers, 26 Kompensationsfmer, 17 M e D f ~ l e r
7
724
List und Schenk
Arch. Pharmaz.
Die nun bei 90 % relativer Feuchte aquilibrierte Kapsel wurde mit Luft von 33 %
relativer Feuchte bis zur vollstandigen Gleichgewichtseinstellung umspiilt. In Abb. 4
unterer Teil ist die dabei resultierende Temperaturkurve mit dem dazugehorigen
Integral wiedergegeben. Der obere Teil des Diagramms zeigt die beim Wechsel von
33 % rF nach 90 % rF auftretende positive Warmetonung mit dem entsprechenden
Integral, also den umgekehrten Vorgang.
Durch Unterteilung des groBen Feuchtewechsels in Schritte von 30 nach 50 % rF,
von 50 nach 70 % rF und von 70 nach 90 % rF und vice versa erhielten wir einen
besseren Einblick in das Verhalten der Gelatine in den verschiedenen Klimabereichen').
Die Abb. 5 bis 7 geben die erhaltenen Kurven wieder. Dabei fdlt ein zwischen 50
und 70 % rF stets wiederkehrender zweigipfliger Kurvenverlauf auf, der zunachst
keine Erklarung fand.
Durch Verminderung der Stromungsgeschwindigkeit der Luft von 300 ml/min
auf 25 ml/min konnte der Ubergang von 30 nach 90 % rF in der Mefizelle so verzogert werden, da5 die Vorgange in der Kapselwandung sehr deutlich zutage traten.
Wie Abb. 8 zeigt, erreicht die Adsorption von Wasser an Gelatine bei etwa 43 %
rF zunachst ein Maximum, um dann von 63 % an erneut bis etwa 73 % auf einen
zweiten Maximalwert der Warmetonung anzusteigen. Dies ist u. E. wie folgt zu erklaren: Das zunachst bei geringen Feuchtewerten angebotene Wasser wird vom Xerogel adsoprtiv gebunden. Die freiwerdende Adsorptionswarme bildet den ersten Gipfel. Bei hoheren Feuchten beginnt die Gelatine zu quellen (zweiter Anstieg). Bei etwa
70 % rF durfte die a u k r e Schicht so verquollen sein, dal3 weiteres Eindringen von
Wasser erschwert ist. Damit erklart sich der weniger steile Abfall der Kurve.
Abb. 4 bis 7: Verlauf der Adsorptions- und Desorptions-Temperaturkurven rnit den dazugehorigen Integralen
mV
1
mV
1500
200
Abb. 4: Wechsel von 33-90 % rF bzw.
90-33 % rF
300
1
Abb. 5: Wechsel von 33-53 % rF bzw.
53-33%rF
Die Versuche sind mit 10 Kapseln gleicher Art wiederholt und statistisch ausgewertet worden.
30 7174
725
Hartgelatinekapseln
loo
b
'"1/
I\
200
300
Abb. 6: Wechselvon 53-73 % rF bnv. 73-53 % rF
300 200 100 -
I
100 -
200
-
300 Abb. 7: Wechsel von 73-90 % rF bzw.
90-73 % rF
ulo500-
Abb. 8: Verlauf der Adsorptiondemperaturkwe bei Wechsel von 33-90 % rF (Luftdurchsatz
25 ml/min).
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List und Schenk
Arch. Pharmaz.
Eine Unterstutzung findet diese Annahme in den Desorptionskurven, die in allen
Feuchtebereichen stets eingipflig verlaufen, weil hier eine Verdunstung des Wassers
von dem allmahlich in die Tiefe der Gelatineschicht einsinkenden Feuchtigkeitsspiegel gleichmaaig erfolgt (s.~)).
Diskussion
Mit der vorstehend beschriebenen MeDanordnung konnte erstens gezeigt werden, da5
Gelatinekapseln empfindlich und rasch auf Anderungen der rel. Luftfeuchtigkeit
reagieren. Schon wenige Minuten nach Klimawechsel erreicht die auftretende Warmetonung ein Maximum, um dann innerhalb von etwa 12 Std. wieder voll abzuklingen,
wenn von 30 nach 90 % rF oder umgekehrt geschaltet wurde. Dies steht im Widerspruch zu den Untersuchungen von Leupin4), der eine Gleichgewichtseinstellung
erst nach 77 Tagen feststellte.*)
Bei kleineren Feuchte-Spriingen waren die Zeiten entsprechend ktirzer.
Zweitens konnte festgestellt werden, daiS erst bei rel. Feuchtigkeiten uber 60 %
eine Quellung der Gelatine einsetzt, die dann auch, wie in den folgenden Mitteilungen
noch gezeigt weiden wird, die Formbestandigkeit und damit Verarbeitbarkeit der
Kapseln erheblich beeintrachtigt.
Beschreibung der Versuche
Fiir die Durchfiihrung der Versuche wurden folgende Gerate verwendet:
1. Thermistoren Typ 2322 627 22222, Valvo GmbH, Hamburg.
2. Trigigerfrequenzmefibriicke PR 9307, Philips, Hamburg.
3. SINA equi-HYGROSCOPE Modell eMPF, SINA-SCOPE Mefiumformer Modell MGA-5, Sina,
Ziirich .
4. Integrator N43, Linseis, Selb.
5. Schreiber L 1040 Einschibe G 8 und G 7, Linseis, Selb, Papiervorschub 0,s mm/min
6. Hygrostatenbader :
Abb. 3: Nr. 4 und 5 : Wasser (100 % rF)
Nr. 8: MgC12 (33 %IF)
Nr. 9: KzCO3 (42,76 % rF)
Nr. 10: Mg(N03)2 (52,86 %IF)
Nr. 11: NaN03 (73,79 % I F )
jeweils gesittigte Losung
Nr. 12: KBr (80,71 % rF)
Nr. 13: BaCI2 (90,19 % rF)
7. Durchfldregler fiir Luft: Modell 63 BU A Sunvic Regler GmbH, Solingen. Luftdurchsatz:
300 ml/min
*) Die Ergebnisse befinden sich jedoch im Einklang mit unseren gravimetrischen Untersuchungen,
uber die in der nachsten Mitteilung berichtet werden SOU.
I
9 Krischer/Kroll, Trocknungstechnik Bd. I, 2. Aufhge, Springer-Verlag Berlin-HeidelbergNew York 1963, S. 279.
Anschrift Prof. Dr.P.H. List, 355 MarburglLahn, Marbacher Weg 6
[Ph 3911
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