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Untersuchungen Uber die Gruppe der Helleboreen. 6. Mitteilung

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238
Arzneimittelsynthetische Studien 111
0.2234 g Sbst.: 0.3280 g CO2, 0.0532 g HSO.
CpH8NO2Cl3. Ber.: C 40.6, H 2.26, C1 39.85.
Gef.: C 40.05, H 2.66, C1 39.51.
Molekulargewicht in Eisessig (15.68 9 ) : 0.3103 g Sbst.: A = 0.3040.
Mol..Gew. Ber.: 266.
Gef.: 249.
Nach AbschluB dieser Versuche (Diss. D a h n e r t , Jena 1925)
veroffentlichten V. M o n c k a und C. R o g 125) eine Arbeit uber die
Kondensation von Salizylsaureamid und aliphatischen Aldehyden mit
verzweigter Kohlenstoffkette (Isobutyraldehyd, Isovaleraldehyd), in
der gleichfalls die Bildung von Metoxazonen beschrieben wir,d.
C h l o r a1 s a z e t y l s a l i z y l a m i d.
. O f COCH,
CsH4. CO . N H . CH(0H). CCI,
Man erwarmte Azetylsalizylamid mit einem reichlichen Ubers
schuB von Chloral, loste den nach dem Erkalten entstandenen zahen
Sirup in Chloroform un'd verjagte dieses wieder. Der nach zwolf
Stunden zu einer pulverisierbaren Masse erstarrte Ruckstand wurde
in Essigester gelost, die Losung bis zur eben beginnenden Trubung
mit Petrolather versetzt und kalt gestellt. Das Chlornlrazetylsalizyb
amid kristallisierte aus und zeigte nach nochmaligem Umkristalli~
sieren den Schmp. 149-1500. Spaltung tritt erst beim Erhitzen mit
Wasser ein.
0.1062 g Sbst.: 0.1590 g CO,, 0.0330 g H,O.
C,,H,,O,NCl,.
Ber.: C 40.49, H 3.07.
Gef.: C 40.83. H 3.47.
175. 0. Keller (mitbearbeitet von W. Schobel):
Untersuchungen iiber die Gruppe der Helleboreen.
6. Mitteilung.
(Mitteilung aus dem Institut fur Pharmazie und Lebensrnittelchemie der
Universitat Jena.)
Eingegangen am 4. Februar 1927.
In der ersten Mitteilung') iiber die Gruppe der Helleboreen hatte
ich uber die Gattung Helleborus angegeben, daa in den beiden bei
uns in Deutschland hauptsachlich in Frage kommenden Drogen:
Helleborus niger und viridis, nur die zwei Glykoside Helleboreih
und Helleborin oberflachlich bekannt sind. Das Vorkommen von
Alkaloiden muate fur Helleborus niger verneint werden, fur
Helleborus viridis blieb diese Frage noch unentschieden.
23)
1)
B. 59, 756 (1926).
Archiv d. Pharm. 248, 6. Heft (1910).
Untersuchungen uber die Gruppe der Helleboreen
239
Mit der naheren Untersuchung jener beiden Glykoside haben
sich bisher K o b e r t l ) , H u s e m a n n und M a r m B a ) , T h a e t e r ' )
und S i e b u r g ') beschaftigt.
Bei der damals von mir durchgefuhrten Prufung der Wurzeln von
Helleborus niger nach dem S t a s s 0 t t o s Verfahren auf Alkaloide
wurden Kristallnadeln') gewonnen, die ihrem allgemeinen physikalis
schen und chemischen Verhalten nach als das bis dahin auf anderem
Wege gewonnene Helleborin angesprochen werden mufiten. Sie
hatten sich beim Ausschutteln d,er schwach alkalischen, aber auch
schon der noch sauren Losung mit Ather aus der Atherlosung beim
Stehen abgeschieden.
Die seinerzeit unterbrochenen Untersuchungen uber die wirks
samen Bestandteile der Wurzeln von Helleborus niger und viridis
sind in letzter Zeit wieder aufgenommen worden. Von den Ers
gebnissen dieser Arbeit kann folgendes, als bisher feststehend, kurz
zusammengefaBt mitgeteilt werden:
1. Die obenerwahnten, aus Alkohol umkristallisierten, farblosen
Substanzen aus H. niger lagen in zwei Fraktionen vor, von denen
die eine bei 269O, die andere bei 270° schmolz. Beide waren sticks
stoffrei. Die mittleren Ergebnisse der Elementaranalysen sind
folgende :
a) Fp.
=
2690:
C 71.68. H 7.76, 0 20.56.
Daraus ware mit Vorbehalt folgende Formel aufstellbar:
CzOHjaOe. Ber.: C 71.75, H 7.75, 0 20.50.
b) Fp. = 270":
C 71.16, H 7.95, 0 20.89.
Die daraus mogliche Formel:
C27HsaOs. Ber.: C 71.01. H 7.95. 0 21.M.
Die fur Helleborin durch T h a e t e r e, und auch die von H u s e s
m a n n und M a r m C ') ermittelten Analysenzahlen differieren von
den von mir oben genannten erheblich.
H u s e m a n n und M a r m C geben an: fur C 75.60% und 75.46%,
fur H 7.40% und 7.59% und berechnen daraus die Formel C ~ ~ H I Z O &
T h a e t e r dagegen hat fur C die Werte 72.84% und 73.03% und
fur H 10.83% und 10.90% gefunden, woraus er eine einfachste Formel
CoHloO errechnet.
Die beiden von uns aus H. niger erhaltenen Helleborini
Fraktionen sind mit Wahrscheinlichkeit identisch, wenn auch noch
nicht ganz rein.
Um festzustellen, ob das gleiche Helleborin auch aus H. viridis
zu gewinnen sei, wurde ein Teil des weiter unten beschriebenen
Benzolextraktes aus dem mit Aluminiumsulfat vorbehandelten, also
1)
2)
8)
4)
6)
e)
7)
Archiv d. Pharm. 248, 6. Heft (1910).
Chem. Zentr. I, 1045 (1895).
Annal. 135, 55.
Archiv d. Pharm., T h a e t e r 235, 414 (1897).
Archiv d. Pharm. 251, 2. Heft (1913).
Archiv d. Pharm. (1897), 1. c.
Annal. 135.
0. K e 11e r (mitbearbeitet von W. S c h o b e 1)
240
sauren Drogenpulver nach der Vorschrift von T h a e t e r auf Helles
borin verarbeitet.
Dabei wurden farblose Kristalle gewonnen, die in Ather sehr
schwer, in Alkohol schwer, in Chloroform leichter loslich waren,
keinen Stickstoff enthielten und positive Reaktion auf Kohlehydrate
nach M o 1i s c h mit asNaphthol bzw. Thymol und konzentrierter
Schwefelsaure ergaben. Folgende Farbreaktionen traten ein:
Mit konzentrierter Schwefelsaure: feurigrot,
mit konzentrierter Schwefelsaure mit Spur FeCI,: hellrot,
mit Formalin&chwefelsaure: hellrot, iibergehend in rotbraun.
mit Frohdes Reagens: hellbraun.
mit Erdmanns Reagens: hellrot,
mit Eisenchlorid zu alkoholischer Losung: keine Veranderung.
Die Substanz verhielt sich also durchaus iihnlich der aus H. niger
erhaltenen; leider war die Menge so gering, daR keine weiteren
analytischen Untersuchungen damit vorgenommen werden konnten.
H u s e m a n n und M a r m C haben ihr Helleborin aus H. vidiris,
T h a e t e r aus H. niger gewonnen. Nach den stark differierenden
Analysenzahlen - die von T h a e t e r nahern sich den von uns
ermittelten - sind die Praparate vermutlich nicht rein gewesen,
besonders erscheint es bei den aus H. viridis gewonnenen nicht auss
geschlossen, da8 sie etwas von dem in Ather schwer loslichen Alkaloid
(siehe unten!) enthalten haben. Bemerkenswert ist eine Notiz von
H u s e m a n n und M a r m C , wonach B a s t i c k bei der Unterl
suchung seines angeblich aus NigersHelleborin bestehenden Prapas
rates beim Erhitzen mit Natronkalk eine Bildung von Ammoniak
beobachtet habe. Das ist meines Wissens die einzige Angabe, die
auf das Vorkommen von stickstoffhaltigen Verbindungen in Hellel
borus hinweist.
Nicht ganz auszuschliefien ist vorlaufig auch die Moglichkeit.
daR H. niger und H. viridis zwei verschieden zusammengesetzte
,,Helleborine" enthalten, wenn es auch nach unseren bisherigen Be5
obachtungen nicht wahrscheinlich ist. Dariiber mussen eingehende
Untersuchungen Auf schluB geben.
2. Das bemerkenswerteste Ergebnis ist dcr Nachweis und die
Isolierung von Alkaloiden a u s der Wurzel von H. viridis, die
wenigstens zwei verschiedene Pflanzenbasen enthalt. Nachweis und
Darstellunp, gelang in folgender Weise:
Priifung a u f d a s Vorliandensein von Alkaloiden:
Die fein gemahlene Wurzil von H. niger und die von H. viridis
wurde mit absolutem, schwach weinsaurem Alkohol ausgezogen. und
die Extrakte nach geniigender Reinigung nach dem Verfahren von
S t a s 0 t t o auf Alkaloide gepriift.
Die elf zum Nachweis verwendeten Alkaloidfallungsreagenzien
zeigten fur H. niger keine oder zum kleineren Teil nur sehr schwache
Triibung, so daR ein alkaloidartiger Kijrper in der Wurzel nicht
vorhanden sein kann.
a)
5
241
Untersuchungen uber die Gruppe der Helleboreen
Dagegen trat bei der Prufung von H. viridis mit denscllben
Reagenzien ohne Ausnahme eine starke Trubung, teilweise Fallung
auf. Diese Wurzel mu8 also im Gegensatz zu den fruheren Unters
suchungen Alkaloidsubstanz enthalten.
b) R e i n d a r s t e l l u n g d e r A l k a l o i d e :
a) n a c h S t o l l :
Nachdem zur Extraktion verschiedene Verfahren durchgepruft
worden sind, hat sich das folgende bisher als das zweckmaBigste
herausgestellt:
Nach Stalls) wurden 600 g fein gemahlene W u n e l mit einer
LGung von 60 g kristallisiertem Aluminiumsulfat in 90 g Wasser
gleichma8ig durchfeuchtet, .in einen Soxlethextraktionsaufsatz gel
bracht und, mit Benzol ubergossen, 24 Stuntden beiseite gestellt. Ans
schlieRend wurde dann mit Benzol erschopfend extrahiert. In diesem
Extrakt befanden sich alle die Stoffe der Wurzel, die aus dem sauren
Pflanzenpulver mit Benzol ausziehbar sind, also in der Hauptsache
ein grun gefarbtes Fett, brauner Farbstoff und das eine Glykosid
H e 11 e b o r i n .
Nach dem Alkalisieren des Extraktionsgutes mit trocknem
Ammoniakgas unter Zugabe von zirka 1.5 Liter Benzol wurde nach
ciner Stunde auf der Nutsche die nunmehr das in Freiheit gesetzte
Alkaloid enthaltcnde Benzollosung abgesaugt und der Ruckstand
mchrere Male mit Bcnzol nachgewaschen. Die im Vakuum bei 50'
stark eingeengte Losung wurde quantitativ mit 0.5 % Salzsiure
enthaltendem Wasser ausgeschuttelt, dtie wasserige Alkaloidsalzlosung
filtriert, mit Natriumbikarbonat schwach alkalisch gemacht und erst
mit Ather, dann rnit Chloroform ausgeschuttelt, bis von dem Ather
wie von dem Chloroform nichts mehr aufgenommen wurde.
Zur weiteren Reinigung und Trennung der beiden Fraktionen
wurde obiges Verfahren noch zweimal wiederholt. Auf diesem Wege
wurden zwei Alkaloidfraktionen erzielt. namlich eine in Ather leicht.
aber in Chloroform schwer losliche, und eine in Chloroform Ieicht,
dagegen in Ather schwer losliche Base.
Beide Alkaloide sind kristanisierbar, geben mit den Alkaloid.
reagenzien kraftige Reaktionen, sind stickstoffhaltig (Lasseigne mit
K), verbrennen restlos auf dem Platinblech, reagieren in alkoholischer
Losung deutlich alkalisch, sind in Alkohol leicht, in Wasser nur
wenig loslich. Sie liisen sich in schwach saurem Wasser klar auf
und fallen auf Zusatz von Lauge aus dieser Losung zum groRten
Teile wieder Bus.
Die beiden Substanzen farben sich:
mit konzentrierter Schwefelsaure mit Spur FeCI,: gelb, iibergehend in Braun,
mit Spur FeCl,: gelb. iibergehend in Braun.
mit Formalin~Schwefelsaure:braunrot, das cinen violetten Stich bekommt,
mit Frohdes Reagens: gelb, iibergehend in Braun,
mit Erdmanns Reagenz: gelb, ubergehend in Braun.
8)
Schweiz. med. Wochenschr. (1921). 23.
.\rchiv
iiii
I ncrlchte 1927.
1G
242
0. K e 1 1 e r (mitbearbeitet von W. S c h o b e 1)
Die Farbung mit Formnlin&chwefelsaure kann wohl im Gegen:
satz zu den in der Drogc cnthaltcnen Glykosiden als charakteristisch
angesprochen werden.
8) n a c h S t a s s ' O t t o w u r d e d i c i n A t h e r s c h w e r
16s:
liche Base in folgender Weise gewonnen:
Die fein gemahlene Wurzel wurde zwei Stunden lang mit abs
solutem Alkohol und wenig Weinsaure im Rundkolben auf dem
Wasserbade extrahiert. Die abfiltrierte Losung wurde nach dem
Erkalten mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, filtricrt, eins
geengt und abwechselnd mit Alkohol bzw. Wasser aufgenommen,
filtriert und abgedampft, bis eine nur noch wenig gefarbte, saure,
wasserige Losung vorlag.
Diese Losung wurde mit Ather SO langc ausgeschiittelt, bis
dieser nichts mehr aufnahm.
Die AtherlBsung wurde im verschlossenen Kolben beiseite ge:
stellt. Nach mehreren Wochen hatten sich aus -der Losung fast
farblose Kristallnadcln abgeschieden. Die Kristalle wurden abfiltriert,
mit Ather gewaschen und umkristallisiert.
Sie sind in Ather sehr schwer, in Chloroform und Alkohol leicht
loslich. Sie enthalten Stickstoff (Lasseigne mit K) und geben mit
wNaphthol bzw. Thymol und konzentrierter Schwefelsaure nach
M o 1 i s c h keinc Glykosidreaktion, musscn also frei von Helles
borin sein.
Bemerkenswert ist, da8 die Kristalle der Form nach dcnen des
Helleborins ahnlich waren, die ich friiher (I. c.) an gleicher Stelle
erhalten hatte. Indessen erfolgtc die Kristallisation des Helleborins
aus der Atherlosung schon nach kurzem Stehen, wahrend die Base
sich erst nach wochenlangem Stehen abschied.
Die Farbreaktionen mit den ,,unreinen" Schwefelsauren verliefen
genau so. wie a n den nacll S t o l l isolierten Basen. D a sich dieses
letztere Verfahren als d;: geeignetere erwiesen hatte, wurde dcr
Gang nach S t a s s 0 t t o nicht weiter durchgefuhrt.
Die beiden nach dem S t o 11 schen Verfahren gewonnenen
lieuen Alkaloide unterscheiden sich vor allem durch ihre ganz ver:
schiedene Loslichkeit in Ather und in Chloroform. Ihre Menge ist
gering und durfte schatzungsweise 0.1% der Wurzel nicht iiber:
steigen. Ich mijchte deshalb, auch mit Riicksicht auf die Schwierig:
keit der volligen Trennung, die bisher gewonnenen Ergebnisse der
Mikr0:Elementaranalyse bzw. die daraus berechneten Formeln noch
nicht angeben, um erst weitere Resultate nbzuwarten.
Dal3 sicher zwei verschiedene Basen vorliegen, ergibt auBer der
Loslichkeit auch der um fast 8% auseinanderliegende Kohlenstoff:
wert. Der Stickstoffgehalt bewegt sich bei beiden um 376, liegt
also in derselben Hohe wie bei dem Delphinin und den Akonitinen.
Von Salzen sind bisher die Chlorwasserstoffverbindungen err
halten worden, aber noch nicht naher analysiert. Auch mit Platin:
bzw. Goldchlorid sind die entsprechenden Doppelverbindungen
ausfallbar. Es war abcr bishcr noch nicht moglich, daraus kristalline
Untersuchungen uber die Cruppe der Helleboreen
243
Produkte zu gewinnen. Die in Kther schwer loslichc Verbindung
kann nur s c h w a c h basischen Charakter besitzen.
Ob aul3er diesen beiden noch weitere Basen vorliegen, muB die
im Gange befindliche weitere Untersuchung an groDeren Mengen
der Droge lehren.
3. Von anderen Inhaltsstoffen der Wurzel von H. viridis wurdc
Saccharose nachgewiesen.
Als eine mit Aikohol von 90% durch erschopfcnde Extraktion
gewonnene Losung mehrere Wochen beiseite gestellt worden war,
schieden sich aus der Flussigkeit Kristalle ab, die abfiltriert, geS
waschen und aus 90 %igem Alkohol umkristallisiert wurden.
Dabei resulticrten schone, farblose, sehr kleine Prismen von
siiBem Geschmack, die sich leicht mit neutraler Reaktion in Wasser,
in 9O%igem Alkohol schwer, leichter in 50%igem Alkohol losten.
In Waisser gelost und mit F e h 1 i n g scher Losung crhitzt, trat
Fp. Xm0.
keine Reaktion ein, dagegen reduzierte die wiisserigc Losung die
Fehlingsche nach dem Invertieren mit Salzsaurc. Die Kohlehydrats
reaktion nach M o 1 i s c h mit usNaphtho1 bzw. Thymol und kon:
zentrierter Schwefelsaure fie1 stark positiv aus. Die Polarisation cincz
wasserigen Losung von 2.0356 g in 100 ccm crgab eine Drehung von
1.35O im ledm2Rohr; daher ist die spezifische Drchung:
(c(,2Do”
1OO.a - ~
100.1.35
_- _66,32
1.C
1-2.0356
= __
+
Die Resultate der MikroSElementaranalyse weisen auf Saccharose hin.
Eine im Mineralogischen Institut durchgefuhrte kristallos
graphische Untersuchung der Kristalle ergab Werte, die ebenfalls
eindeutig Saccharose anzeigten.
Ob sich Saccharose auch in H. niger vorfindet, ist noch nicht
untersucht worden.
Das Ergebnis dieser Untersuchungen, die wir in erster Linie
aus dem Grunde bekanntgeben, um uns eine ruhige Bearbeitung
dieses Gebietes zu sichern, 1aBt sich wie folgt zusammenfassen:
1. Die Wurzel von Helleborus niger ist frei von Alkaloiden. Sie
enthalt neben wenig Fett die beiden Glykoside Helleborei’n und
Helleborin.
2. Die Wurzel von Helleborus viridis enthalt ein griines Fett,
braune Farbstoffe, Helleborein und Helleborin. Die bisherigen An6
gaben uber die Menge und die Zusammensetzung dieser Glykoside
bedurfen einer Nachprufung; fur das Helleborin aus H. niger wurde
eine neue Formel auf Grund von Analysen als die wahrscheinlichere
berechnet.
Neu aufgefunden wurden in H. viridis bisher nicht bekannte
Alkaloide, von denen zwei in kristallisiertem Zustande gewonnen
werden konnten.
Die weiteren Untersuchungen sollen in crster Linie diese neuen
Baseii neben dem Helleborin zum Gegenstand haben.
16”
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