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Zur Biosynthese der Lupinenalkaloide II.

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1006
Schiit t e
Archlv der
Phannazie
1936. H. R. Schutte")
Zur Biosynthese der Lupinenalkaloide I1 ')
hus derii Institut fur Uioclieniic der Pflanzeii in Hall
tier Deutwheii Akadeinie der Wsbensthafteii zu Bc I l i r i
(Eingegangen arii 9. August l!)bO)
Lupinenalkaloide, zu denen im wesentlichen Verbindungen des Chiriolizidintyps
und des Sparteintyps gehoren, sind unter den Papilionaceen sehr weit verbreitet.
ilber auch anclere Pflaiizenfamilien wie die Chenopodiaceen enthalten derartige
Substanzen. Verschiedentlicli sind die Lupinenalkaloide mit Basen anderer Struktui
vergesellschal'tet, z. B. init Tabakalkaloiden.
Die Biogenese der Tabakalkaloide ist schon relativ weit geklirt. So lionrite featgestellt werden, dal3 beiiii Kikotin der Pyrrolidinring2) aus Oriiithin bzw. dessen
Decarboxylierungsprodulrt Putrescin entsteht, wahrend der Pyridinring3) aus dcr
Nikotinsaure stammt. Der Pyridinring des Anabasins wird aus Cadaverin bzw.
Lysiri gebildet, wahrend diem Verbindungen in N i c o t i a n a g l a u c a iiiclit als Vorstufen fur den Pyridinring des Anabasins in Betracht komnien4).
Andcrerseits haben Hasse uric1 Bery5) zeigen kiinnen, daR Erbsen- uiid Lupinerikeimlinge eine Diaminooxydase besitzen, die Cadaverin (Pentamethylendamin) zu
wA4rninovaleraldehyd oxydieren Irann. Dieser w-dminovaleraldehyd geht nach
Schopf und Mitarbeitern6) unter bestimniten Bedingungen spontan iiber dl-Piperitlein in Tetrahydroanabasin iiber. Letztere Verbindung kann nun nach Hasse und
Hery5) voii den genannten Pflaneenextrakten zu Ariabasin, allerdings in geringen
hsbeuten, deliydriert werden, mas durcli Versuche mit radioaktiv markiertem
Cadaverin bestiitigt werderi konnteT).
Diese Tatsache ist einmal interessant, weil Erbsen und Lupinen, die normalerweise kein Anabasin enthalten, dieses Alkaloid bilden konnen, und andererseits
bemerkenswert, weil diese Synthese, bei der der Pyridin- und Piperidinring aus den1
Cadaverin entstehen, offensichtlich anders verlauft als die Anabasinsynthese ill
Xicotiaiia glauca. Es tritt hier also der bedeutsame Pall auf, da13 ein sekundarer
Pflanzenstoff auf zwei verschiedenen Wegen biosynthetisch gebildet werden kann.
\Vie weit die Hassewhe Synthese biologisch von Bedeutung ist. mu0 noch untersucht werden.
283.,85. Bd.
1960, Nr.11
1007
Bur. BivaytLtkese der Lupinenulliuloide 11
Eine Beziehung zwischen Anabasiii uiid Tet,rahydroaiialrasiiiverbiiidungeiiniit
den Lupinenalkaloiden zeigt, sich einerseits in der mittelasiatischen Chenopodiacee
A n a b a s i s a p h y l l a sowie in dem ebenfalls in Mittelasien beheirnateten A4mmod e n cl r o n c o n o 11y.
Anabasis aphylla8) enthalt neben dein Hauptalkaloid Bnabasin noch die
t'ypischen Lupinenalkaloide Lupinin, Aphyllin und Aphyllidin. Letztere beiden gelioren den1 Sparteintypus an. In A m m o d e n d r o n conolly kommt neben dem
Hauptalkaloid Spartein, allerclings D- Spart'ein, noch Ammodendrin vor. Dieses
CH,OH
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"H3
A\mmodendriri
Syurtairi
Alkaloid stellt ein acetyliert,es Tetrahyclroanabasin tlar9).Xlidiche acyliertc Tetraliydroansbasine sincl in verschiedenen Leguminosen gefundeii wordenlo). Gerade
(lie Tetrahydroanabasinalkaloide lassen vermuten, daB fur deren Biogenese eventuell die Hassesclre Anabasinspntliese von Redeutung ist,. Ent.sprec1ientle Versuclic
sincl in Arbeit.
dndererseits haben uns das genieinsanie Vorkommen vun dnabasin uiid Tetraliydroanabasirialkaloiden init Lupinenalkaloiden ermutigt, die Biogenese der letxtereii mib Hilfe der Ergebnisse cler spontanen Tetrahydroanabasinsynt,hese sowiv
tier Biosyiitliese der Tabakalkaloide xu untersuchen.
Die bisherigen Hypothesen zur Biogenese der Lupinenalkaloide gehen irii wesentlichen alle voiii dl-Piperidein aus, cias inan sich durch oxydative Decarboxylierung
:LUS Lysin oder durcli oxydative Uesaminierung aus Cadaverin, einem Decarboxylierungsprodukt des Lysins, entstanden denken kann.
Lupinin entsteht nach Xchopj aus $-Piperidein mit einem C,-Kiirper wit! Qlutardialdehyd bzw. clessen a-Carbonsaurell). Spartein kann ma11 sich durcli Addition
eines weit,ereiiMolekiils dl-Piperidein eiit,standeri denken. Eine andere h'ch6pfsche
") A . OrecBotc r t u i l G. .Ile~twhilorc,Ikt. tltaeh. chciu. Uea. G4, 2titi (1031); 68, 281 (1932).
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1 1 ) (it. S<:ildpf, AIiq!W. CLl1rtt1. Sf, 31 (i!k4!t).
\7erl)indung
(
Archiv der
Pharmazie
Sc h ii t t e
1008
3,4 -2,85
2.8 -3,8
7,o
C;lutarninwkiii~e-[2-"C ]
1,upinin
Spartrin
((I,,)
3,4 . los Imp/niin/rnMnl
' ~ l a v e r i ~ i -, 5\ -. 1l 4 C]
Lupinin
S psrt'ein
Kinbaurstr
spwifische Radicialrtivititt
0,7 -2,5
l,o -3,2
. 10'
. 10'
4,s -5,:i
5.2 ---7,1
. 10'
. 10s
. 105
Aus der Tabelle ist zu ersehen, tin5 die spezifisclie Einbaurate der Glutaminsiiurt.
wcsent>lichgeringer ist als die von Lysin und Cadaverin. Offensichtlich ist Glutaniinsaure kein unmittelbarer Precursor fur die Lupinenalkaloide, und sie kann untcr
unseren Versuchsbedingungeri nic,ht als C5-Korper iin ohigen Biogenesescheina furigieren.
Wesentlich gunstiger liegt die Einbaurate bei Lysin urid Cadaverin. Ihn aher
nahere Aussagrn iiher einen maglichen Biosyntheseweg der Lupinenallraloictc
inachen zu konnen, benotigt man Aufschliisse iiber die Vert'eilung der Itadioaktivit>atin den Alkaloidmolekulen. Daher liaben wir das Lupinin aus einern Cadaverinversuc,h mit Chromsaure zur Lupininsaure oxydiert und diese zur Eliminierung des
Alkohol-C-Btoms cles Lupinins decarboxyliert. Aus dem Verhiiltnis der spezifischen
Aktivit'iite,nder Lupininsaure und des Bariumcarbonats (vgl. Tabelle 2 ) ergibt Rich,
'I'abelle 2
\~t~rbiridimg
I~ipini~isaurt.
RaCO,
Jpezifische Radioaliti\ itiit
7,9
2,3
- 1 OL Imp/min/mMol
*
I04
f 'roec~lit
~~
I
I
100
29
daD der C,-Baustein des Lupinins, der nach obigerii Schenia den Ring B uiid die
priniare Blkoholgruppe bilden soll, ebenfalls radioaktiv ist, und da5 das Alkohol-CAtom etwa 25O,6 der spezifischen Radioaktivitat der Lupininsaure enthalt. Dieses
Ergebnis konnte fiir einen Iminodialdehyd, entstanden aus 2 Molekiilen Lysin oder
Cadaverin, sprechen. Andererseihs kann man aus der hohen spezifischen Einbanrate
tles Cadaverins annehmen, daB letzteres iiber iJ1-Piperidein rnit einein anderen aus
Cadaverin entstamrnenderi Reaktionsprodukt ciirekt den Chinolizidinring des Lupiriins bildet, oder daB die spontane Bildung des Tetrahydroanabasins durchlaufen
wird. Diese Verbindung konnte durch Aufspaltung der Doppelbindung und erneuteii
Ringschlulj riach Desaminierung in das Lupiningeriist iibergehen. Letztere Synthesefolge tragt den1 anfangs erwahnten gemeinsamen Vorkommen von Anabasin bza.
dmmodendrin mit Lupinenalkaloiden Rechnung und ist von Xchopf und Mitarbeit,ern12)auf rein chemischem Wege realisiert worden. Die zuletzt besprochenen Biosynthesen sind in folgender Formelreihe zusarnmengestellt., wobei die Kreuze die
voraussichtlichen radioakt'iven C - A t o m bei einem Cadaverin-[l,5-'W]-Versuch
rnarkieren.
H2
H,
1 minodiddehyd ( ~ Y ~ h o p f " ) )
JSH
-4
'I'etrahytlroana hiisin
Zwischenprodukt
1010
Schiitte
Archiv dcr
Ph ar m azie
Methodik
Cadaverin-[l,~-l'~]-diliydroul~lorid~)
wurde durch Unisetzung von w-Sror~ibutyrorritI.il
iiiit ?u'atriu~iicyanid-[~'C]
und anschlieI3ender Reduktion mit Katriuin, Lysi~i-[Z-~%]~s)
inid
(:l~taminsaure-[Z-~*C]~~)
durcli Keduktion von Bcetaminooya1icssigcster-~2-~
'C] mit T'li t h d imidbutylbrornid bzw. ,~crylsaureatliylesterdargestellt.
Zur Fiitterung haben wir 7-14 Sprosse von Lupin us Ztefeus (9-10 \\'ochen alt) verwendet. Wahrend dieser Wa.chstumsperiode ist ejne starke Alkaloidsynthese zu bcobaehted6).
Die abgeschnittenen Sprosse haben n-ir in Vakuumexsikkatoren in halbe Reagenzgliiser
gestellt, die die llC-niarkiertmenSubstanzcn in destilliert,em Warner gelost, enthielton. Wenii
die 1,ijsungen der niarkiertcn Substanzen jcnoils nahezu von den Pflanzen aufgesaugt,
waren, wurde clestilliertes Wasser in die Glaser nachgegossen. Die Inkubationszeit daucitc.
insgesanit 2-4 Tage. Mit Hilfe einer Wasserstralilpiiriipe wurde ein schwacher Luftstroni
tlrircli den Exsikkator gesaugt, der hinter dem Exsikkator eine Waschflasche niit BariuinI i ydroxyd passierte. Pro Pflanze haben wir 2-3
nig rtldioaktiv markiert,c Verbindung verabreicht. Cadaverin-[I,T,-'~C]b e d einc spezifische Aktivitiit von 5,4 . lo8 Imp/min/mhIol,
Isysin-[2-1T] eine solclic von 6,65 107 Imp,"nin/mMol urid (:lutaminsal~re-r2-1*C]7,0 . 1 0 7
Tm p/niin/mMol*).
Kach der Inkubationszeit \\uuclen die gefiitterten Pflarrzen mit destillicrtcm M'asstx abgcspiilt, init fliissiger Luft vereist,, in1 Mcrscr zerrieben und mil: 3y; ltssigsiiure entlitLlteiitlcm 700,/,igem Xlkohol exiraliiert, der Mkohol abgedanipft und die Alkaloide ; t i
sodaalkalischer IA6sungwasseldampfdestillie.rt. Die Uestillate hnben wir alkalisclr init
Chloroforni ausgeschiittelt uiid p"pierchromatograpliisc1i in .13utjanol-Wasserals HyBroclilorido aufgetrennt. Die mit modifiziertem Dragendorffreagei~z'~)
angefiirbten AUkaloiclc
wurden riiit verdiimiter Salzsiiure eluiert, am alkalisclier Liisung mit, Chloroform erncut
ausgeschiittclt und in Butanol-Wasser als .Hydrochloride rechromatogrsyliicI.t,. Xac htlem
die Alkaloide wiedcr ehiiert u n ~ il n Chloroform iiberfiilirt worden waren, 'nalxn ivir mit
dicluoteti l'oilen clic Korizentration (kolorinietrisch nnch Mci{erl7)) untl die lmpulsratc
bestimmt. Der Rest \\urde ,je nnch spezifirclier Radioa.ktivitat init cincr hestininiten Xengc
inaktiveii .Ukaloids (15-50 nig) verdtinnt und anschlief?end bcim Sprtcirl als Pikfilt
( Umkristallisation iuis M'asser) uiid bcini Lupinin nls Hydrochlorjd bzw. liach Oxydatioli
als Liipininsiiure bis ziir konstanten ltadioaktivitiit umkristallisiert. l>ic I m p ~ ~ l s r a t e(lei
n
vcrdiinntcn Alkaloide worden als lteinhcitskontrolle der chromatographisch getrelintell
lhsen verwendet. I'ntc'r Beriiclisichtigung des Verdiinniiiigsfaktoi,s stimnien t l i c Tinpiilnwtcn gut iiberein.
Zur Oxydation von Lii1iiniir x u Lupininsaiire18)t v i ~ r ~ l50
c ~ mg
i Alkaloid in 0,2 nil I\':\.
gclost untl 0,015 ml it on^. Schwefelsilurc zugegcben. Danach versctzt mim die il1ischun:r
ill der Kiiltc iriit eincr Iiisuiig \-on 80 ing CrO, in 0,Oci nil konz. Win-efelsaiire und 1,ci l r i l
Wasser, lafit
Stuude stehen und kocht 10 Min. xtn RiickfluB. Weiin die LDsung griiri
wird, gibt man nochmals clieselJe Meiige Oxychtionsmischung zu urid erliitzt weiterc.
10 Miri. Der I?berschulS a n Chromat wird init schwefliger Rilnre reduziert. AlisclilieBelitl
vcrdiinIit miin mit ctwns dcstillicrtcm \I?assci. und fallt in der Hicdcllitze dai; C%iwnliytlr-
298.165. Bd.
1960. Nr. 11
Zur Kerrntt& d e i 4-0co-l,'i',3,d-tetruiLydlu-chirLazolir~~
1011
oxyd mit hmmoniak ails. Uer Ililnloniakul-,elscll~l~
wird verkocht, das Clhromhydroxytl
abzentrifugiert, der Niederschlag mit heiWem Wasser gewa~schenund die vereinigteii
1,iisungen zur Trockene eingedampft. Der Riicks?and wird mit abs. Alkohol ausgekocht,
eixigedampft und die Lupininsiiure ails Alkohol-Ather umkristallisiert. 1".: 244-249".
Ausbeute: 25-38 nig (46--70%).
Zur Decarboxylierung von Lupininsiiure haben \vir gleiche Wengeii Lupiiiirisiiiue untl
Kupferchromit als Katalysator in 10 ml frisuh destilliertem Chinolin 1 / 2 Stunde auf 260"
erhitzt, wohei ein C0,-freier Stickstoffstromdurchgeleitet wurde. Das entshndene Kohlendioxyd wurde in einer Waschflasche gefiillt mit Bariunih!dl.oxydlosnng
nufgefmgen.
Ausbeuten: 4-13 mg.
Zusammenfassung
Die Biosyntliese der Lupinenalkaloide Lupiniri und Spartein wurde init radioaktiv markiertem Cadaverin-[1,5-1'V], % y ~ i n - [ 2 - ~ ~und
C] Glutarniii~aure-r2-~~C]
untersucht. Durch Abbauversuche 1ionnt.e festgestellt werden, daB die Alkoholgruppe des Lupinins etwa
der spezifischen d k t i v i t a t dieses Alkaloides enthalt
Daraus wurde geschlossen, daB 2 Cadaverineirifieiten fur die Biosyntliesc des TAupinins notig sind. Mogliche Biogenesewege merden diskutiert .
Herrn Prof. Dr. K . Mothes d m k e icli fiir die groI3ziigige H'arderung der Arbeit nnd fiir
viele wertvolle RatschlLge.
Anbclrrift,: 1)r. 11. li. Schiitte, I n a t . f . 13iuclieiiiie (ller l ' l h i w w , lIttlle/s:ial~~,\Vciiilwrguvc..
1937. H. Uolime und H. Boing
Zur Kenntnis der 4-0~0-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline*)
At13 d c r i i
Pharinaxeutiuch.cheniischen Institiit der Vniwrsitiit Jfai.lmg/Lahn
(Eingegangen uiii 10. Anpiiit 1 ! ~ 0 )
Uie Synthese von 4-0~0-1,2,3,4-tetrahydro-china.zolinen
durch Konclriisation von Anthrsnilsaureamid (I)und Aldehyden wurde erstmals durch Patente der 1. U.Furheninditstrir
A . G.1) im Rahmen eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Pyrimidirireihe bekannt ; als Beispiele wurden neben der unsubstituierten Verbindung erwiihnt 2Phenyl-, 7-Chlor-und 7-Chlo~-2-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolinon-4.
I n der Folgezeit
gewannen aus Anthranilsaure-aniliden und Formaldehyd J. R. Feldrtian und E . C. Wagner2)
in 3-Stellung arylierte Tetrahydro-chinazolinone. Ein Keton an Stelle von Aldehyde11
venvandte bei dieser Umsetzung erstmals H . C. Currinyton3), n w h desscn Angaben beini
Erhitzen von Ant~hranilsaurcamid,Aceton und verdiinnter Salzsiiure 2,2-Dimethyl-1,2,3,4tetrahydro-chinazolinon-4(IV) entstehen soll. T. A . K . Smith und H . Stepken4) habeii
schlieDlich gezeigt, daB beim Erhitzen von Aiithranilsaureamid und aromatischen Aldehyden in alkoholischer Losung zunLchst die Xchiff'schen Rasen entst,ehen, die sehr leicht
zu den isomeren Heterocyclen umgelagert werden.
*) Herrri Prof. Dr. K . Xothes zuin ti0. Geburtstag gewiclnlet.
1).It. P. 672493 voni 14. 10. 1930, Erf. 1V. BTUU)L
und K . liiiberbc; vyl. .Friedlwuder 25,
73!j (1942); P.P. 872716 voin 9. 10. 1037: 1". 1'. 4835% ~ 0 1 1 126, 10. 1936; rgl. C. 3938, TI, 2x47.
?) J. vrg. Chemistry 7, 31 (1942).
:%)J. chein. Soc. [London] 1955, 25%;.
') TePrithedron I , 38 (1957); C. A , :5/, 1 9 R l i H (I!)>i).
I)
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