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Zur chromatographischen ReinheitsprUfung von Atropinsulfat Scopolamin- und Homatropin-hydrobromid 10. Mitteilung Uber das Verhalten von Alkaloidsalzlsungen an Aluminiumoxydsulen

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294./%.
Bd.
1961, Nr. 7
Z u r chromatographischen Reinheitspriifung won Atropinsulfat
447
Zusammenfassung
1. An Hand der Literatur wird in Erganzung zur zitierten 2. Mitt. iiber die bisherigen Kenntnisse im Hinblick auf die homogen bzw. heterogen sowie auf die kombiniert katalysierte Hydrolyse von Disacchariden berichtet.
2. An Hand vergleichender kinetischer Untersuchungen - homogene Katalyse
durch Salzsaure, heterogene Katalyse durch WOFATIT KPS 200 (8% DVB), kombiniert homogen-heterogene Katalyse durch beide Partner - werden die scheinbaren Reaktionsgeschwindigkeiten und Aktivierungsenergien bei der Hydrolyse von
Saccharose (Maltose) ermittelt.
3. Die kinetischen Versuclie zur kombiniert homogen-heterogen katalysierten
Hydrolyse von Saccharose lehren
entgegen den Ergebnissen von M.-A . Pilzdat
-daD die Gesamtgeschwindigkeit der Reaktion der Summe beider Einzelgeschwindigkeiten entspricht.
Bnschrift: Prof. Dr. Dr. h.
C.
K. Tiufel, Potsdem-Relrbrueke, Arthur-Scheunert-Allee 114-116.
P R O B L € M € D € S ARZN€IBUCH€S
Zur chromatographischen Reinheitsprufung von Atropinsulfat,
Scopolamin- und Homatropin-hydrobromid*)
von H. Bohme, G. B e r g , H. S t a m m undE. T a u b e r
10. Mitteilung iiber das Verhalten von Alkaloidsalzl6suugen an Aluminiumoxydsiiulen1)
Aus dem Pharmazeutisch-chemichen Institut der UniversitAt Marburg/Lahn
(Eingegangen am 10. Miire 1961)
Aus der Gruppe der Tropa-alkaloide sind zur Aufnahme in ein neues Deutsches
Arzneibuch Atropinsulfat, Scopolamin- und Homatropin-hydrobromid vorgesehen,
weshalb uns die Frage einer chromatographischen Gehaltsbestimmung dieser Salze
interessierte.
Atropin ist eine relativ starke Base. Nach friiheren Untersuchungen wird das
Hydrochlorid in 90proz. Methanol an ,,basischem" Aluminiumoxyd vollstandig
zerlegt2). F. Reimers, K . R. Gottlieb und V . A . Christeiasen3) fanden mit Losungen
des Sulfates in 86proz. Athano1 an ,,basischem" Aluminiumoxyd, da13 mit relativ
vie1 Losungsmittel nachgewaschen werden muD, urn die gesamte Base im Eluat zu
*) Herrn Prof. Dr. R. Dietzel zum 70. Geburtstag gewidmet.
9. Mitt.: H . Bcjhme, R. Neidlein und E. Tauber, Arch. Pharmaz, 294, 315 (1961).
1)
2)
3)
H . B6hme und H . Lampe, Arch. Pharmaz. 285, 175-(1952).
J. Pharmsc. Pharmacol. 20, 99 (1947).
448
B o h m e , B e r g , X t a m m und T a u b e r
Archiv der
Pharrnazia
finden. Zu einem ahnlichen Ergebnis kam C. 0. Bjorling4),der weiter zeigen konnte,
dal3 Jie Elution sehr viel besscr erfolgt, wenn ma.n dem Losungsmittel geringe
Mengen eines Neutralsalzes wie Natriumbromid zusetzt.
Da Aceton-Wasser- Gemische als JAosungsmittelbei der chromatographischen Zerlegung von Atropinsulfat ungeeignet sind, verwandten auch wir 86proz. Xthanol.
Dampften wir das Eluat ein, so entsprach die Auswaage an freier Rase etwa der zu
erwartenden Menge, titrierten wir anschlieBend mit potentiometrischer Indikation,
so ergaben sich aber stets 2-3% zu niedrige Werte. Bei dieser Untersuchung wurde
von Atropinsulfat ausgega,ngen, das selbst iiber die Base gereinigt worden war;
letztere war mehrfa,ch aus &hanol/Wasser umkristallisiert worden, zeigte den in
der Literatur angegebenen Schmelzpunkt und gab bei der Analyse einwandfreie
Werte. Die beobachteten Unterwerte bei der chromatographischen Bestimmung
muBten deshalb mit dem ZerIegungsprozeB selbst im Zusammenhang stehen, wo
Anomalien bei den Salzen mehrbasischer Sauren mehrfach beschrieben sind5). Wir
machten deshalb von der Beobachtung BjoiZings4) Gebrauch und wuschen mit
lproz. athanol. Natriumbromidlosung nach, wobei dann tatsacblich richtige Werte
erhalten wurden. Eine fur Pharmacopoezwecke geeignete Arbeitsvorschrift ist im
praktischen Teil wiedergegeben.
Scopolaminhydrobromid 11131; sich nach Bjorling und Eh.rlen6)in Ithanol. Losung
quantitativ an ,,basischem" Aluminiumoxyd zerlegen. Als Losungsmittel ist nach
unseren Untersucbungen 95proz. Aceton geeigneter ; die Elution erfolgt hier sehr
viel schneller und man beobachtet auch bei Verwendung von ,,neutralem" Aluminiumoxyd vollstandige Zerlegung. Beim Eindampfen erhalt man quantitativ die
Alkaloidbaee, wie eine anschliel3ende acidimetrische Titration zeigte. Man kann hier
also sowohl eine gravimetrische Bestimmung ausfiihren, bei der die gewogene Rase
anschlieBend identifiziert werden kann, z. B. in Form des scharfschmelzenden Goldsalzes, oder man kann die freie Base im acetonischen Eluat auch titrieren, wobei
entweder potentiometrisch gearbeitet wird oder mit einem Gemisch von Bromphenolblau und Methylrot als Farbindikator unter Hinzuziehen einer VergloichsIOsung.
Homatropinhydrobromid ist bereits von Reimers, Gottlieb und Christensen3)quantitativ in athanol. Losung an ,,basischem" Aluminiumoxyd zerlegt worden. Arbeitet
man in Aceton-Wasser-Gemischen, so qelingt die Zerlegung am ,,baskchen" Aluminiumoxyd einwandfrei. Zur Titration der freien Base im aceton. Eluat ist, Bromphenolhlau als Indikator gut geeignet. Eine- Arbeitsvorschrift ist im praktischen
Teil wiedergegeben.
Den Chemischen Fabriken C . H . Boehringer S o h , Ingelheim, 8.Merck, Darmstadt und
a/.'
Woelm, Eschwege, danken wir fiir die Uberlassung yon Priiparaten.
Acta chem. Scand. 1,392 (1947).
Vgl. H. B6hme und E. Tauber, 3. Chromatog. 5, 259 (1961).
$) Svensk. farmar. Tidskr. 49, 125 (1945).
4,
5,
294./M.
Bd.
1961,Nr.7
449
Zur chromatographischen Reinheitspriifung von Atropinsulfat
Beschreibung der Versuche
Atropinsulf a t
R e i n i g u n g : Atropinsulfat DAB 6 wurde in Athanol gelost und mit so viel heil3em
Aceton versetzt, da13 eine Abscheidung gerade noch nicht eintrat. Die Losung wurde in
50" hei13es Wasser gestellt und allmahlich erkalten gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle
wurden mit Alkohol/Aceton gewaschen und uber P,O, bei l l O " / l l Torr getrocknet.
D a r s t e l l u n g r e i n e r B a s e : Die Losung von 5,O g Atropinsulfat D A B 6 in 100 ml
Wasser wurde tropfenweise mit 20 ml Ammoniaklosung versetzt, die ausgeschiedene Base
mehrmals aus AthanollWasser umkristallisiert und iiber P,O, bei 66'/11 Torr getrocknet.
Schmp. 1 1 ~ 1 1 7 ("Roth-Apparat), Schmp. 115-116' (Metallblock')). Schmp. des Tetrachloro-aurats 13.5. (Metallblock).
C h r o m a t o g r a p h i s c h e V e r s u c h e : a) Reine Atropinbase wurde in 50 ml Athano1
(86 Gew. yo)gelost oder nach Versetzen mit der Bquiv. Menge 0,l n SchwefelsBure so viel
Bthanol und n'asser zugegeben, daB eine Losung des Sulfats in etwa 50 ml Athanol (8694)
vorlag. Es wurde analog der Arbeitsvorschrift uber eine Saule von Aluminiumoxyd ,;Woelm
basisch" gegeben, mit Athanol B6%) gewaschen und im Eluat die Base rnit 0,l n HCI
gegen Methylrot titriert.
Einwaage mg
Rase
213,6
226,l
154,4
160,6
168,O
155,5
150,2
147.6
zugefugte
ml 0,l n
HZ.SO,
g
4%
Woelm
basisch
0,l n HC1
4,o
44
10,o
10,o
4,o
4,o
10,o
10,o
7,38
7,81
5,30
5,51
5,60
5,30
5,08
5,02
-
_-
5,81
5,37
5,19
5.10
verbr. ml
gefund
mg
Base
01
/0
100,o
100,o
99,3
99,3
96,4
98,6
97,9
98,4
213,6
226,O
153,4
159,4
162,O
153,4
147,O
145,3
b) Eutsprechende Versuche mit einem Handelsprodukt Atropinsulfat DAB 6 sowie rnit
selbstgereinigtem Atropinsulfat lieferten folgende Werte:
Wasserfreies
Salz
Handelsprodukt
gereinigt
g
mg Einwaage
129,3
96,3
110,l
118,2
187,4
192,4
4 0 3
U'oelm
basiach
4,o
4,o
4,o
4,o
10,o
10,o
verbr. ml
0,l n HC1
3,71
2,78
3,17
3,39
5,42
537
gefund'
mg
125,5
94,l
107,3
114,7
183,4
188.5
1
Salz
%
97,l
97,7
973
97,O
97,9
98,O
c ) Wurde zum Nachwaschen der SSiule an Stelle von 80 nil Athanol (86:h) 30 ml einer
lproz. Lijsung von Natriumbromid in athanol(86%) venvandt und im ubrigen wie in der
Arbeitsvorschrift angegeben iierfahren, so wurdcn folgende Werte erhalten:
7,
H. Bdhme und H . P. Teltz, Dtsch. Apotheker-Ztg. 95, 163 (19.55).
450
Archiv der
B o h m e , B e r g , S t a m m und T a u b e r
Einwaage
Atropinbase
mg
zugefugte
ml0,l n
H,SO,t
164,2
5,66
5,38
5:47
5,57
5,41
5,46
155,9
Atropinsulfat
verbr. ml
0,l n HCl
18G$
1s9,5
184,3
185,9
Pharmazie
gefunden Base hzw. 8alz
163,s
99,4
99,5
A r b e i t s v o r s c h ft
LLGsungsmittel : Athanol86% (Spiritus DAB 6).
Adsorbens: Aluminiumoxyd W o e h ,,basischi', Aktivitatsstufe I.
Indiketor: Broniliresolgrun, 3. Naclitr. DA K 6.
Chromatographierrohr : Ein am unteren Ende mit einer CY-3-Filterplatte versehenes
Rohr von 2 cm Durchinesser und ungefahr 20 cm Hohe. Die FilterpMte wird vor hufgabe
des Aluminiumoxyds mit einer Filtrierpapierscheibe bedeckt.
Ausf iihrung : 10,O g Aluminiumoxyd werden in einem kleinen Becherglas mit. der notwendigen Menge Liisungsmittel aufgeschliimmt und i n das Chromatographierrohr ubergefiihrt. 0 2 0 g Atropinsulfat, genau gewogen, werden in einem kleinen Becherglas in
50 ml Losungsmittel gelost und rnit Hilfe eines Glassbbes auf die inzwischen abgetropfte
Sliule gebracht. Each Eindringen der Atropinsulfatlosung werden Becherglas, Glasstab
und oberer Teil des Chromatographierrohres mit 10 ml Losungsnzittel nachgewaschen,
anschlieBend noch zweimal mit je 1 0 m l einer lproz. Losung von Natriumbromid im
gleichen Losungsmittel, und zwar in der Weise, daD die neue Flussigkeit immer erst dann
auf die Saule gpgeben wird, wenn die hisherige Menge eingezogen ist. Dahei ist. darauf zu
achten, daD die Aluminiumoxydsauiulenicht austrocknet, da sonst ein kontinuierliches Abl a d e n nicht gcwiihrleistet ist. Das in einem 250 ml Erlenmeyerkolben aufgefangene Elnat,
wird rnit 100 ml dest. Wa,sser verdiinnt, 0,40 ml Bromkresolgriinlosung zugefiigt und rnit
0,l n HCl bis zum Farbumschlag nach Ilellgrun titriert. 1 m l 0 , l n HC1 entspricht 33,84 mg
C,,H,,N,O,,S.
Als Vergleichslosiing kann ein Gemisch von SO ml Lesungsmittel, 100 in1
dest. Wasser und 0,40ml Bromkresolgriinlijsung (.3. Wnchtr. D A B 6) dicnen.
Scopolaminhydrobromid
R e i n i g u n g : Scopolaminhydrobromid D.4 B 6 wurde wiederholt aus Aceton umkristallisiert und iibcr P,O, bei 100"jlO Torr getrocknet. Schmp. 194" (Both-Apparat), 196"
(Metallblock7)). Schmp. des Tetrachloro-aurats 205' (Metallblock).
C h r o m a t ogr a p h i s c h e 1
' e r s u c h e : Scopo1aminh;ydrobromid in 95proz. Aceton wurde
entsprechend der Arbeitsvorschrift an 4,O g Bluminiu~noxyd,,Woelni nentral" zerlegt.
Einwaage mg
wasserfrcies Salz
98,l
94,3
106,6
85,1
99,9
97,O
89,9
87,7
93,s
94,s
verbrauchte ml
0,l n HCX
2,56
2,47
2,81
2,24
2,60
2,53
2,33
2,29
2,43
2,46
gefunden Salz
I
9s,4
94,9
108,O
86,1
99,9
97,2
89,5
88,O
93,4
943
%
100,s
100,6
101,3
101,2
100,o
100,2
99,6
100,3
99,6
100,2
294./66. Bd.
1961. Nr. 7
451
Zur chronzatographischen Reinheitsprufung von Atropinsulfat
Es ist genauer und einfacher, die Titration mit potentiometrischer Indikation anszufiihren; auf diese Weise sind die letzten 4 Werte ermittelt worden. Ein Zusatz von Wasser
zum Eluat eriibrigt sich dabei.
Arbeitsvorschrift
Losungsmittel: 95,O ml Aceton
+ 5,O ml dest. W-asser.
Adsorbens: Aluminiumoxyd U'oelm ,,neutral", Aktivitbtsstufe I.
Indikator: 0,05 ml Methylrotlosung ( D A B 6) und 0,35 ml Bromphenolblaulosung
( 3 . Nachtr. DAB 6 ) .
Chromatographierrohr : Ein am unteren Ende rnit einer G 3-Filterplatte versehenes Rohr
von etwa 2 em Durchmesser und ungefbhr 20 em Hohe. Die Filterplatte wird vor der Aufgabe des Aluminiumoxyds mit einer Filtrierpapierscheibe bedeckt.
Vergleichdosung : 45 ml Aceton 959& 50 ml destilliertes Wasser, 0,05 ml Methylrotlosung
( D A B 6), 0,35 ml Bromphenolblaulosung (.Y. h'achtr. n.4B G), 0,10 ml 0,Ol n HCI.
Ausfiihmng: 4,0 g Aluminiumoxyd werden mit Hilfe von 30 ml Losungsmittel i n einem
kleinen Becherglas aufgeschlamnit und in das Chromatographierrohr iiberfiihrt. 0,lO g
Substanz, genau gewogen, werden in einem kleinen Becherglas in 25 ml Losungsmittel
gelost und mit Hilfe eines Glasstabes auf die inzwischen abgetropfte Saule gebracht. Xa,ch
Eindringen der Scopolaminhydrobromid-Losungwerden Becherglas, Glasstab und oberer
Teil des Chromatographiercohres zweinial rnit je 10 ml.Losungsmittel nachgewaschen in
der Weise, daD die neue Plussigkeit immer erst dann auf die Saule gebracht wird, wenn die
bisherige Menge eingezogen ist. Dabei ist darauf zu achten, daD die ~4luminiumoxyds5ule
nicht austrocknet, da sonst ein kontinuierliches Abt,ropfen nicht gewghrleistet ist. Zum
Eluat, das in einem 200 ml Erlenmeyerkolben aufgefangen wird, werden 50 ml Wasser
zugegeben, die Losung wird mit dem oben angegebenen Indikator versetzt und mit 0,l n
HCI auf die Farbe der VergleichslBsung titriert.
1 ml 0,l n HC1 entspricht 38,43 mg C17H,,BrX0,.
Homatropinhydrobromid
R e i n i g u n g : Homatropinhydrobromid l i A B 6 wurde wiederholt aus absol. .&than01
umkristallisiert nnd bei 105" getrocknet. Schmp. 215,5" ( Roth-Apparat), 2'20,5" (Metallblock7)). Schmp. des Tetrachloro-aurats 157- 15s' (Netallblock).
C h r o m a t o g r a p h i s c h e 1 e r s u c h e : Xomatropinhydrobromid in 95proz. Aceton
wurde entsprechend der Srbeitsrorschrift an 5,0 g Aluminiumoxyd ,,If'oeltrt hasisch"
zcrlegt.
Einwaage mg
wasserfreies Salz
verbrauchte ml
0,l n HC1
100,s
100,l
98,O
87,3
109,9
108,9
100,7
103,O
2,83
2,82
2,75
2,15
3,lO
3,05
2,82
2,88
gefunc
1
Salz
mg
74,
100,8
100,s
98,O
87,3
100,3
100,4
110,5
108,7
100,5
102,6
100,o
100,o
100,5
99,8
99,8
99,6
Archiv der
B o h m e , B e r g , S t a m m und T a u b e r
452
Phannazie
Arbeitsvorschrif t
Adsorbens: Aluminiumoxyd tC'oelm ,,basisch", Aktivitatsstufe I.
Losungsmittel: 95,O m l Aceton
-+5,0 ml dest. Wasser.
Tndikator: Broniphenolblauliisung, .3. Nachtr. D.4 13 6 s).
Chromatographierrohr :Ein am unteren Ende rnit einer G-3-Vilterplatteversehelies Rohr
von etwa 2 cm Durchmesser und HO cm Hohe. Die Filterplattc wird vor Aufgabe des
Slumini~~moxyds
mit einer Piltrierpapierscheibe bedeckt.
Ausfuhrung : 5,0 g Aluminiumowvd werden mit Hilfe der notwendigen Menge Msungsmittel in einem kleinen Becherglas aufgeschlammt und in das Chromatographierrohr iibergefuhrt.'
O,10 g Substanz, genau gewogen, werden i n einem kleinen Becherglas i n 10 in1 Losungsmittel unter schwachem Em-armen gelost und nach dem Abkuhlen auf Zmmerteniperatur
mit Hilfe eines Glasstabes auf die inzwischen nbgetropfte Saule gebracht. Nach Eindringen
der Losung i n die Saule werden Becherglas, Glasstab und oberer Teil des Chromatographierrohres funfmal mit j e 5 m l Lasungsmittel nachgewaschen i n der Weise, daR die neue
Waschfliissigkeit immer erst dann auf die Saule gebracht wird, wenn die vorhergehende
Menge eingezogen ist : ein Trockenwerden des oberen Teils der S h l e ist dabei zu vermeiden.
Zum Eluat, das in einem 200ml Erlenmeyerkolben aufgefangen wird, gibt man 6 5 m l
desbilliertes W-asser sow-ie 0,20 ml Indikatorlosung und titriert niit 0,l n HCI bis zuni
Farbumschlag nach Griin.
1 ml 0,1 n HCI entspricht 35,63 mg C16B2,BrN0,.
8)
Statt Bromphenolblau kann auch Ta'ashiro-Indikatorverwendet werdeu.
Anschrift : Prof. Dr. H. Biihme, Marburg/Lahn, Marbacher Weg 6.
Dem Jubilar ist iiber die in diesem Heft veroffentlichten Arbeiten hinaus, noch nachstehender Aufsatz gewidmet, der in einem der nachsten Hefte erscheinen wird:
R. Springer und L. Middendorf, Die Siiurefunktionen einiger Algen-Polysaccharide.
Abgesohlossen am 23. Mai 1961
@ Verlag Chemie, GmbH. 1961 -Printed in Germany
Verantwortlich ftir die Fadaktion: Prof. Dr. Dr. h.c. Fr. v. Brwhhausen und Prof. Dr.
Harry Auterhoff, Braunschweig, Imtitut fur Pharmaz. Chemie und Leb~ensmittekhemieder
Techn. Hochschule; f<Lr den Ameigenteil: W. Thiel, Weinheim/Bergstr. - Verlag Chemie,
Gmba. (Geschiiitsfuhrer: Eduard Kreuzhage), WeinheimlBergstr.
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