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Zur Konstellation von Alkanolaminen. 2. Mitt.Umsetzung von Ephedra-Basen zu Dioxomorpholinen

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296.Bd.
1863, Nr. 4
266
Zur Konstellation von Alkanolarninnen
Rescidinsilurelacton ( V I )
340 mg 17-0-Tetrahydropyranyl(2)-rescidinsiiurelacton
wurden in einem Gemisch aus
30 ml abs. CH,OH und 10 ml CH,CI, gelost, mit 0,29 g p-Toluolsulfosilure versetxt und
unter CO, 24 Std. bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Nach Zugabe von
600 ml Eiswasser wurde 3mal rnit je 100 ml Ather ausgeschiittelt. Die Ather-Auszuge
wurden verworfen. Die walrige Phase wurde mit Ammoniak alkalisch gestellt, die dabei
abgeschiedenen Kristalle (200 mg mit Schmp. 288-290°) abgesaugt und das Filtrat
mehrere Male mit Methylenchlorid ausgeschiittelt. Der Ruckstand der CH,Cl,-Auszuge
lieferte aus Methanol weitere 40 mg Kristalle. Beide Kristallisate wurden vereinigt und
aus CH,OH/CH,CI, umkristallisiert : 230 mg Kristalle, Schmp. 289-290". [a]Ls 746
f 0,3 (c = 0,6; Pyridin). DasReserpsiiurelacton besitzt fast die gleiche Drehung ([a];'
78,l f 0,3 (c = 1; Pyridin)).
C,,H,,N,O,
* H2O (386,4)
Ber.: C 65,27
H 6,78
N 7,25
H 6,74
N 6,98
Gef.: C 65,25
Dihydrorescidin
0,5 g Rescidin wurden in 25 ml abs. Dioxan gelost, mit 0,l g PtO, versetzt und bis ZUT
Aufnahme von 1Mol H, hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat
i. Vak. zur Trockne gebracht und der Ruckstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es
wurden 0,35 g farblose Kristalle erhalten, Schmp. 192-193";
- 51,6 f 1 (c = 1;
CHCI,).
Ber.: C 65,57
H 6,80
N 4,50
C34H42Nz09
(622,7)
H 6,87
N 4,42
Gef.: C 65,26
Die Versuche zur Methylierung der alkoholischen Hydroxylgruppe des Rescidins und
Dihydrorcscidins rnit Diazomethan wurden analog der des Yohimbinss) durchgefiihrt. Die
pc Prufung erfolgte nach Kaiser und Popelak').
+
+
H e m Dr. a.Spingler, dem Leiter der Analytischen Abteilung, danken wir fiir die
Analysen und Spektren.
~__
6,
A . Popelak und G. Lettenbauer, Arch. Pharmaz. 295, 427 (1962).
Kaiser und A . Popelak, Chem. Ber. 92, 279 (1959).
') F.
Anschrift: Dr. A. Popelak, Mannheim-Waldhof, C. F. Boehringer u. S6hne G.m.b.H.
2226.
H. J. R o t h und H. Nour El Din
Zur Konstellation von Alkanolaminen
2. Mitt.: Umsetzung von Ephedra-Basen zu Dioxomorpholien
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Technischen Hochschule Braunschweig
(Eingegangen am 3. Januar 1963)
I n der ersten Mitt.l) uber die Untersuchung des feineren raumlichen Baus und
der unter bestimmten Bedingungen vorherrschenden Konstellation von pharmazeutisch interessanten 1,2- und 1,3-Alkanolaminen wurde uber die Umsetzung von
Ephedra-Alkaloiden mit Diphenylborinsaure berichtet, die zu Boroxazolidinen
fuhrt. A d Grund der unterschiedlichen Reaktionsgeschwindigkeit bei saurer und
alkalischer Reaktion wurde festgestellt, daI3 die Konstellation in der Ephedrin- und
der Pseudoephedrin-Reihe vom pH des Reaktionsmilieus diktiert wird. In alkalil)
H . J. Both und H . N o w El Din, Arch. Pharmaz. 295, 679 (1962).
Archiv der
R o t h und N o u r E l D i n
266
Pharrnazie
scher Losung ist die Geschwindigkeit der Boroxazolidinbildung bei den PseudoBasen gro13er als in der Ephedrin-Reihe. Besteht im sauren Milieu die Moglichkeit
einer Salzbildung, so ist die RingschluStendenz in der Ephedrinreihe g-rol3er als in
der Pseudoephedrinreihe.
Um bei weiteren Ringschluheaktionen den EinfluB des Reagenzes auf das p H
der Alkanolaminlosung auszuschalten -Diphenylborinsaure ist in polaren Losungsmitteln dissoziiert -, wurde nach geeigneten, neutralen Verbindungen gesucht, die
unter milden Versuchsbedingungen zur Verknupfung der benachbarten funktionellen Gruppen fiihren, ohne dabei die asymmetrischen Zentren zu veriindern.
Als geeignet erschien uns Oxalsaurediiithylester, der sich mit primaren oder
sekundaren Aminen leicht zu symmetrischen Dialkoxamiden, bei Anwesenheit von
Alkoholen aber auch zu Monoalkoxamidsaureestern kondensieren la&?). Es war
anzunehmen, daS sich ephedrinartige 1,2-Aminoalkohole zu ringformigen Alkoxamidsiiureestern kondensieren lassen. In athanolischer Losung erhalt man aus den
Basen Nor-Ephedrin (NE), Pseudo-Nor-Ephedrin (qNE), Ephedrin (E) und PseudoEphedrin (qE) mit Oxalester in glatter Reaktion und in guten Ausbeuten die erwarteten 2,3-Dioxomorpholin-Derivate I bis IV (Tab. 1):
HkiC6\
~CH/oH
+
I
I
- 2 C,H,OH
-+
II:R=H
1 6 )
H,C/%
H,C/cH\NH
I: (5,6-cis)
=
H6c66\~~>//0
Ha5C20\C//o
H,C,O/'\O
I
(5,6-trans)
111: R = CH,
O\
R
R
(5,643)
IV: R = C H ,
NE und qNE: It = H
E und qE: R = CH,
(5,6-trans
Tabelle 1
2,3-Dioxomorpholin-Derivateaus Ephedra-Basen und Oxalsiiurediiithylester
FormelNr.
I
Hergest.
Bezeichnung
Schmp.
Rf- ert
A
B
AUS-
- - 3eute
-
cis-2,3-Dioxo-5-phenyl-6-
methyl-morpholin
I1
&US
NE
180°
0,68
0,65
75%
tpE
191"
0,65
0,63
79%
E
186"
0,79
0,71
97%
141-142" 0,78
0,70
98%
trans-2,3-Dioxo-5-phenyl-6-
methyl-morpholin
I11
cis-2,3-Dioxo-5-phenyl-1,6-
IV
trana-2,3-Dioxo-5-phenyl-1,6-
dimethyl-morpholin
dimethyl-morpholin
*E
Die heterocyclischen Verbindungen I bis IV besitzen die Teilstrukturen eines
Laktons und eines Laktams. Ihre in methanolischer Losung gemessenen UV-Spektren sind fast deckungsgleich und weisen je ein Maximum bei 240 mp (log E = 3,13)
auf. Durch die zwei benachbarten Carbonylgruppen im sechsgliedrigen Ring be2,
R. Meyer und A . Seeliger, Ber. dtach. chem. Ges. 29, 2610 (1896).
296. Bd.
1963, Nr.1
Zur Konstellation von Alkanolaminen
267
sitzen die dargestellten Dioxomorpholine eine am Model1 deutlich erkennbare
Spannung. Aus diesem Grunde findet man in den IR-Spektren der ChloroformLosungen die Laktambande bei 1700 cm-l, die gegeniiber der Bande spannungsfreier, sechsgliedriger Laktame nach hoheren Frequenzen verschoben ist. Eine
weitere intensive Carbonylbande liegt bei 1760 cm-l und deutet dadurch auf einen
Laktonring mit einer zusatzlichen Carb~nylgruppe~).
Die Spektren von I und I1
zeigen ferner bei 3300 cm-l eine NH-Bande, die den Spektren von I11 und IV fehlt.
Die in KBr gemessenen IR-Spektren von I11 und IV unterscheiden sich - was
die Lage der 04-Schwingungsbanden anbelangt - nur geringfiigig von den in
verdiinnter Chloroformlosung ermittelten. In Abb. 1 ist beispielsweise das in CHC1,
gemessene Spektrum von I11 dem in KBr aufgenommenen gegeniibergestellt.
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Abb. 1. IR-Spektreh von cis-2,3-Dioxo-5-phenyll-l,6-dimethyl-morpholin
(111):
CHC1,-Losung ___
KBr-Prefiling ............
Die Spektren der festen Verbindungen I und I1 zeigen dagegen ein ganz anderes
Bild als die von verdiinnten Chloroform-Losungen, Abb. 2 zeigt z. B, das
,,Chloroformspektrurn" und das ,,KBr-Spektrum" von 11.
Abb. 2. IR-Spektren von trans-2,3-Dioxo-5-phenyl-6-methyl-morpholin
(11):
CHC1,-Lijsung ___
KBr-Prefiling ...........
), L. J. B e l l m y , Ultrarot-Spektrenund chemische Konatitution, D. Steinkopff, Darmstadt,
1955, S. 149.
Archiv der
Pharmazie
R o t h und N o u r E l D i n
268
In den ,,KBr-Spektren" von I und I1 ist fur die Carbonyl-Schwingung nur eine
intensive Bande bci 1640 cm-l zu finden, die einem spannungsfreien 6-Ring zukommt. Rei 1520 cm-l ist je eine weitere intensive, gegeniiber der bei 1640 cm-1
jedoch schwachere Bande zu sehen, deren Ursache eine in Konjugation zur C=OGruppe stehende C=N-Gruppierung sein diirfte. Diese Bande fehlt in den ,,KBrSpektren" von 111 und IV, bei denen eine Laktam-Laktim-Tautomerie ausgeschlossen ist. J e eine weitere, bei 3250 cm-1 befindliche, intensive Bande spricht fur
zwischenmolekular assoziierte OH-Gruppen in I und 11, wenn diese im festen Zustand vorliegen. Auch diese Bande fehlt bei 111 und IV. Die im allgemeinen bei
sek. Amiden und Laktamen beobachtete Assoziierung, die bei I und I1 als Dimerisierung D zu formulieren ware, muB auf Grund der gemessenen ,,KBr-Spektren"
ausgeschlossen werden :
\
/
>+
o/-"
0
--H....o
O...H--N
=
0
I = 5,6-&-Verb.
I1 = 5,6-trans-Verb.
\ / /
/-\
>-<
0
Die geschilderten groBen Unterschiede in den Spektren von I und 11, die vom
Aggregatzustand abhangen, lassen sich jedoch durch die im festen Zustand vorliegende, intermolekular assoziierte LaktimformE erklaren, die im ,,KBr-Spektrum"
sichtbar wird, wahrend im hydrophoben Losungsmittel Chloroform die monomere
Laktamform A zu erfassen ist.
Die zwischenmolekulare Assoziierung von E kann zu den Dimeren E, oder E,
fiihren, die beide den spektralen Befunden gerecht werden :
yoyo+
\/O\/?
Laktamform
Laktimform
E
/\N/\\O
H
A
1
in CHC1,-
LOsmg
I
( 1
/ "\OH
\/o
$
/o.-H-ovp\/
A)
no
/\N/
:
/ I =
NAO-H.
...o / / \ o A
H
\o
I
H
I
.
0 4 \ /
Dimeres E,
Dimeres E,
~
fest, in KBr
I
Zur Untersuchung der Konstellationsverhaltnisse von NE, qNE, E und qE in
neutraler alkoholischer oder alkoholisch-acetonischer Losung wurde die Reaktionsgeschwindigkeit der Kondensation der einzelnen Ephedra-Alkanolamine mit Oxalsaurediathylester verfolgt. Durch acidimetrische Titration der noch nicht umgesetzten Basenanteile la& sich der erfolgte RingschluB quantitativ erfassen. Die
entstandenen Dioxomorpholine I bis IV sind bei Raumtemperatur gegen verdiinnte
Mineralsauren stabil, so daB die acidimetrische Titration direkt in der Reaktionslosung vorgenommen werden kann.
246. Bd.
1963. Nr.4
Zw Konstelhtion von Alkanolaminen
269
,
Die bei Raumtemperatur durchgefiihrten Versuche ergaben eine schnellere Abnahme an qNE
gegenuber NE und ebenso eine schnellere Umsetzung von qE gegenuber E (Abb. 3).
Um die obereinstimmung der abnehmenden
Aminoalkohol-Konzentration rnit der Zunahme
an Dioxomorpholin-Derivat sicherzustellen,
wurde beim Verbrauch von 60 bis 70% Aminoalkohol die Reaktion jeweils durch Einfrieren
mit Aceton/Trockeneis abgestoppt und das gebildete Dioxomorpholin-Derivat isoliert. Die
Ausbeute an I bis IV entsprach in allen Fallen
I
I
I
I
I
I
I
mit einer Pehlergrenze von 2 bis 3% der theo10 20 30 40 50 60 70
retisch aus dem Aminoalkohol-Verbrauch erMin.rechneten.
Abb. 3.Abnahme der Konzentration
Die groBere Reaktionsgeschwindigkeit der an NE, @% E rind @E bei der
Kondensation von q,NE und q E zu den Hetero- UmsetZung mit Oxalsilurediiithylvon der Reakcyclen I1 und IV im Vergleich mit der Um- ester in Abhilngigkeit
tionszeit.
setzung von NE und E zu I und I11 zeigt, daB
in athanolischer (und Ithanolisch-acetonischer) Losung NE und E die Konstellation mit raumlich entfernten (Formel VII in I), S. 683!), qNE und q E die Konstellation mit raumlich benachbarten funktionellen Gruppen (Formel VIII in l),
S. 638!) besitzen, also die gleiche raumliche Anordnung herrscht, die auch in den
isolierten Basen angenommen wird.
Fur die Forderung der vorliegenden Arbeit durch eine Sachbeihilfe und die Gewilhrung
von Forschungsmitteln sind wir der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Bad Godesberg,
und dem Land Niedersechsen zu Dank verpflichtet.
Beschreibung der Versuche
Papierchromatographie. Samtliche Versuche wurden mit dem Papier S & S, 2043
b Mgl durchgefuhrt. FlieDmittel: A: n-Butanol :Wasser :&hano1 = 6 : 1 : 1, B: n-Butanol :
Eisessig: Wasser = 4 : 1 : 1. Verfahren: absteigend. Spruhreagens fur I und 11: Ninhydrinlosung; Detektion von I11 und IV mit Joddiimpfen. Die angegebenen Rf-Werte sind
Mittel aus mindestens 6 Versuchen.
Schmelzpunkte. Ale Schmp. wurden mit dem Kofler-Schmp.-Mikroskop ermittelt
und unkorr. angegeben.
UV- Spektrophotometrie. Die Messung der W-Spektren m r d e mit dem Unicam
Quarzspektrophotometer SP 500 in methanolischer Losung vorgenommen.
IR-Spektrophotometrie. Apparatur: Beckman I R 5. Messung mit KBr-PreBlingen
und Lasungen in abs. Chloroform.
-
c i s - 2 , 3 - D i ox o - 5 - p h en y 1- 6 - m e t h y 1 m o r p h 01in (I)
1,51 g DL-Norephedrin (0,Ol Mol) werden in 5 ml Bthanol geldst und mit 2 g Oxalsiluredi%thylesterversetzt. Die Losung wird 15 Min. auf 50” envarmt und 2 Tage im Kiihlschrank
zur Kristallisation aufbewahrt. Ausbeute: 1,53 g (757”). E’arblose Kristalle, wenig loslich
270
Archiv der
Phannazie
R o t h und N o u r E l D i n
in Methanol undkhanol, schwer loslich in Aceton, unloslich in Ather, loslich in siedendem
Wasser. Schmp. 180' (Bthanol-Aceton). Rf O,68 (Methode A), 0,65 (Methode B).
Ber.: C 64,39
H 5,36
N 6,80
C,,H1,NO, (205,2)
Gef.: C 64,81
H 5,91
N 6,94
t r a n s - 2,3 - Di o x o - 5 - p h en y 1- 6 - m e t h y 1- mor p holi n (11)
Analog I aus 1,51 g DL-Pseudonorephedrin. Ausbeute: 1,61 g (79%). Farblose Kristalle,
loslich in Methanol und Athanol, schwer loslich in Aceton und Ather, loslich in siedendem
Wasser. Schmp. 191O (Athanol-Aceton). Rf 0,65 (Methode A), 0,63 (Methode B).
C,,H,,NO, (205,2)
Ber.: C 64,39
H 5,36
N 6,80
Gef.: C 64,31
H 5,20
N 6,72
cis-2,3-Dioxo-5-phcnyl-1,6-dimethyl-morpholin
(111)
1,63 g L-Ephedrin (0,Ol Mol) werden in 10 ml Bthanol gelost und mit 2 g Oxalsaurediathylester versetzt. Die Losung wird 20 Min. auf 50" erwarmt und bei Raurntemperatur
bis zur Kristallisation aufbewahrt. Ausbeute: 2,16 g (97%). Farblose Kristalle, loslich in
Methanol, hhanol, Chloroform, schwer loslich in Aceton, k h e r und heiBem Wasser.
Schmp. 186' (Athanol). Rf 0,79 (Methode A), 0,71 (Methode B).
C1,H13N0, (219,2)
Ber.: C 65,75
H 5,93
N 6,39
Gef.: C 65,76
H 5,99
N 6,59
-
t r a n s - 2,3 - Di ox o 5 - p h e n y 1- 1,6 - dime t h y I - m or p holin (IV)
Analog 111 aus 1,65 g DL-Pseudoephedrin. Ausbeute: 2,17 g (98,5y0). Farblose, derbe
Xristalle, LGslichkeit wie bei 111. Schmp. 141-142' (Athanol). Rf : 0,78 (Methode A), 0,70
(Methodc B).
C12Hl,N03 (219,2)
Ber.: C 65,75
H 5,93
N 6,39
Gef.: C 65,95
H 6,lO
N 6,69
Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit bei d e r K o n d e n s a t i o n d e r
einzelnen E p h e d r a - Alkanolamine m i t Oxalsaurediiithylester
0,05 M01~4lkanolaminwerden in einem 100 ml MeBkolben in $0 ml eines Gemisches von
Athano1 : Aceton = 8 : 2 gelost, mit 1g Oxalsaurediathylester versetzt und mit demselben
Gemisch bis zur Marke aufgefiillt. Alle 10 Min. werden 5 ml entnommen, mit neutralem
Athrtnol auf 20 ml verdiinnt und rnit 0,l n HCl titricrt (Tashiro-Indikator).
Tabelle zu Ahb. 3
Verbliebene Konz. an Alkenolamin in Mol
l
Zeit in Min.
10
20
30
40
50
60
70
0,70
0,60
0,53
0,50
0,46
0,42
0,39
~LJNE
I
E
0,60
0,88
0,514
0,79
0,73
0,68
0,63
0,58
0,54
0,42
0,40
0,36
0,32
0,30
I
tLJE
0,78
0,69
0,62
0,56
0,48
0,44
0,40
Nach 70 Min. Reaktionszeit bei Raumtemperatur werden jeweils 50 ml der verbliebenen
Stammlosung in ein mit Aceton-Trockeneis-Gemischumgebenes Becherglas pipettiert,
nach 30 Min. das auskristallisierte Dioxomorpholin-Derivat durch einen tarierten Glasfiltertiegcl (G3) filtriert und mit oiskaltem Aceton/Wasser (2/5) gewaschen. Der Filtertiegel wird rnit Inhalt bei 50' bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gewogen.
Anschrift: Priv.-Doz- Dr. H. J. Roth, Braunachweig, Pockelsstr. 4.
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