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Zur Nitrierung von Methylphenobarbital und 5- Юthyl-5-phenyl-hydantoin.

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311178
Nitrierung von Methylphenobarbital und 5-Athyl-5-phenyl-hydontoin
421
Arch. P h m . (Weinheim) 311,421-428 (1978)
Gdza Stajer*, Pril Nemeth*, Enik6 A. Szabo*, Elembr Vinkler* und Pril Sohir**
Zur Nitrierung von Methylphenobarbital und 5-Xthyl-5-phenyl-hydantoin
Aus dem Institut fb Pharmazeutische Chemie der Medizinischen Universitat Szeged* und dem
Institut f~ Arzneimittelforschung Budapest**
(Eingegangen am 1. Juni 1977)
Kthylphenyl-hydantoin (la) und Methylphenobarbital (2a) wurden mit KNO~/konz.H2S04
nitriert. Die entstandenen aromatischen Nitroderivate wurden durch prap. DC und fraktionierte
Kristallisation getrennt und ihre Struktur mittels IR- und H-NMR-Spektroskopie aufgekla.
Die Nitrierung von l a ergab vier, die von 2a sechs Nitroverbindungen. Die Substitution erfolgte
in samtlichen FNen am Phenylring. Bei der Nitrierung von 2a findet auch eine partielle N-%methylierung statt.
Nitration of Methylphenobarbitone and 5-Ethyl-5-phenylhydantoin
Ethylphenylhydantoin (la) and methylphenobarbitone (2a) were nitrated by KNOJ/ concentrated HzS04. Four nitro derivatives from la and six from 2a were isolated by preparative TLC
and crystallization. Their structures were elucidated by i. I. and n.m.r. spectroscopy. In each
case nitro substitution took place at the aromatic ring. On nitration, 2a is partially N-demethylated.
Fniher berichteten wir iiber die Nitrierung und Identifizierung von phenylsubstituierten Hypnosedativa und Antikonvulsiva (Glutethimid, Phenobarbital, Primidon,
Mephenytoin)’ - ’). Diese Untersuchungen werden jetzt durch die Nitrierung von
5-Athyl-5-phenylhydantoin
(Nirvanol) (la) und Methylphenobarbital (2a) erghut.
Wir fanden f d e r 3 ) , dai3 bei der Nitrierung von Mephenytoin auchN-Nitroverbindungen entstehen, von denen das 1,2’,4’-Trinitroderivatmit Ammoniumhydroxid
eine rote Farbung gibt. Unter gleichen Bedingungen wurde l a jedoch ausschliefilich
am Phenylring nitriert, wobei die 4 Verbindungen le-h entstehen. Die N-Nitrierung
1 E. Vinkler, P. Ndmeth, G. StAjer, P. Sohk und G. Jerkovich, Arch. Pharm (Weinheim) 309,265
(1976).
2 G. Sthjer, E. Vinkler, P. N6meth und P. SohPr, Arch. Pharm (Weinheim) 310, 326 (1977).
3 G. Sthjer, A.E. Szab6, E. Vinkler und P. Sohir, Arch. Pharm (Weinheim) 310, 865 (1977).
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
422
Sdjer und Mitarb.
Arch. Pharm.
des Mephenytoins wird also durch den +I Effekt der Methylgnippe am Hydantoinring ermoglicht.
Schmp.'
1
2
199-200
177-178
-
196-1 98
-
279-281
172-174
213-215
-
201-203
246-248
258-260
180-182
24s-251
221-223
Die Verbindungen wurden durch fraktionierte Kristallisation bzw. prap. DC getrennt
und ihre Struktur mittels IR- und 'H-NMR-Spektroskopie aufgekbrt. Im IR-Spektnun
von le-h konnten Nitrobanden identifiziert werden. Die Erscheinung der gekoppelten, f~ die cyclische Imidstruktur charakteristischen vC=O Banden (Tab. I) zeigt,
dab der Hydantoinring unverhdert blieb und die Substitution in shtlichen Fgllen
am Phenylring erfolgte. Die Stellung der Nitrogruppen wurde durch * H-NMR-Untersuchungen aufgeklart. Die Sigriale der NHProtonen und der Athylgruppe konnten
bei allen vier Derivaten identifiziert werden (Tab. 2). Im 'H-NMR-Spektrum der Verbindung rnit Schmp. 213-215" erscheint ein AA'BB'-Multiplett mit 4H-Intensitat,
daher kann es sich nur urn das p-Nitro-Derivat l e handeln. Diese Verbindung ist das
Hauptprodukt der milden Nitrierung von la4). Die Weitemitrierung von l e kann
einerseits zu If fAren und andererseits - wegen der sterischen Hinderung durch die
Xthylgruppe - zu lg. Die Stellung der Nitrogruppen in l h konnte weder spektroskopisch, da im 'H-NMR-Spektrum (in DMSO-d6 Losung') das Signal im aromatischen
Bereich ein Singulett ist, noch durch oxidativen Abbau bestimmt werden, da die in
dieser Reaktion entstehende Dinitrobenzoedure dc5) nicht eindeutig zu identifzie~~
4 J.W.Huisman, Clin a i m . Acta 13, 323 (1966).
5 W. Wiegrebe, L Wehrhahn und U P . Schlunegger, Pharm Acta Helv. 50,261 (1975).
+ Urn die zufallige Isochronie nachz uweisen, konnte die Untersuchung in weiteren Losungsmitteln wegen schlechter Loslichkeit der Verbindung nicht durchgefuhrt werden.
31 1/78
Nitrierung von Methylphenobarbital und 5-Athyl-5-phenyl-hydantoin
423
ren ist. Deshdb wurde l h mit Diazomethan methyliert und das gewonnene Derivat
mittels IR als 5-Xthyl-3-methyl-3',5'-dinitrophenylhydantoin3)identifiziert .
Die Substanzen mit Schmp. 201-203 bzw. 258-260" wurden auf Grund der
chemischen Verschiebung der Arylprotonen den Strukturen If und lg zugeordnet.
Das Prinzip der Zuordnung wurde in unseren friiheren Veroffentlichungen erortert' -3). Demgemil3 sind im Falle der asymmetrischen Signale mit der Intensitat von 3H drei Strukturen (2,4-,
3,4-, bnv. 2,5-Dinitro-) moglich, die eine betrachtliche Differenz in der relativen chemischen
Verschiebung der Arylprotonen aufweisen sollten, da die Nitrogruppen eine s i g n i f i i t e paramagnetische Verschiebung der ortho-Rotonen verursachen. Die Arylprotonen stellen ein ABX
(AMX>Spinsystem dar, das aus einem mehr und einem weniger aufgespaltenem Dublett und
einem Doppeldublett besteht. Bei einer 2,4-Dinitrosubstitution ist die Verschiebung des im griihren Ma& aufgespaltenen Dubletts, bei einer 3,4-Dinitrosubstitution dagegen die des Doppeldubletts (in beiden F a e n das Signal von H-6') kleiner, als die der beiden anderen Dubletts (keine ortho-sand@ Nitrogruppe). Fiir eine 2,5-Disubstitution ist aber eine grohre Verschiebung
aller drei Arylprotonen charakteristisch, wobei die Signale nahe beieinander liegen oder sich
iiberlappen.
Mit der Nitrierung von 2a mochten wir unsere bei der Untersuchung des Phenobarbitals erhaltenen Ergebnisse erghzen. Aus dem Methylphenobarbital entstehen
durch Erwarmen mit KN03/konz. HzS04 7 Verbindungen, von denen 6 in reiner
Form isoliert werden konnten. Die Struktur einiger Nitroverbindungen von 2a wurde schon a~fgeklart'~~).
Bouchk isolierte 2h, dessen Struktur er durch IR-, 'H-NMRSpektroskopie und polarographisch bewies. 2b wurde von Wiegrebe u. a. als primares
Nebenprodukt der Nitrierung gefunden und 2c ist ebenfalls von ihnen isoliert worden. Unter milden Bedingungen haben sie d s Hauptprodukt eine Verbindung mit
Schmp. 161-162" gewonnen, die sich durch oxidativen Abbau als para-Nitrophenylderivat erwiesen hat. Eine Verbindung mit gleichem Schmp. wurde auch von uns
isoliert, ihre Struktur konnte jedoch nicht geklart werden. Das von uns bei der milden Nitrierung gefundene Hauptprodukt 2d wird von den deutschen Autoren nicht
erwiihnt. Durch den oxidativen Abbau') konnte weder bei der Verbindung mit
Schmp. 161-162",noch beim Derivat 2d ein Erfolg in der Strukturaufklarung erzielt
werden, da sowohl die m-, als die p-Nitrobenzoesaure dc keine signifikanten Unterschiede in den Rf-Werten aufweisen.
Im IR-Spektrum der Verbindungen 2b, d, f, g, h befmden sich Nitrobanden, sowie
die gekoppelten vC=O Banden, die die unveriinderte Struktur des Heteroringes zeigen (Tab. 1). Im 'H-NMR-Spektrum der selben Derivate sind auch die Signale der
Xthylgruppe, des Imidprotons und des N-Methylsubstituenten ausgebildet (Tab. 2).
Auf Grund des IR-Spektrums ist 2c mit dem m-Nitrophenobarbital ') identisch.
Im 'H-NMR-Spektrum der Verbindungen mit Schmp. 196-199 und 172-174"
haben die Arylprotonen ein kompliziertes Multiplett mit 4H Intensitat (Tab. 2). Da
6 R BouchB, Ann. Pharm Fr. 30, 701 (1972).
7 E.W.Bousquet und R. Adams, J. Am. Chem Soc. 52, 224 (1930).
424
Arch. Pharm.
Stajer und Mitarb.
Tabelle 1: Die charakteristischen IR-&ten der untersuchten Verbindungen (cm-1)
~
YNH
BNH
vc=o
la
le
If
lh
&
!I
2a
~~~~~~
2b
2d
2f
2g
2h
3270°
3400340034003400- 3180 3190 3180 3190
320W - 2700 - 2700 - 2700 - 2700 3080 3080 3080 3090
-1400
-1410
-1410
-1410 -1410
1445 1445 1445 1440
1430 1430 1420
3220 3160
3120 3060
1435 1450
1425
1750 1740
1705 1690
1670 1665
1760
-1715+
1775
1715+
1775
1715+
1770
1715+
1775 1750 1735 1735 1745
1710+ 1700 1700 1690 1700
1680 1680 1670 1680
v asNO2
-
1520
1530
1535
1540
-
1515 1520 1530
1535 1530
v $NO2
-
1340
1350
1370
1340
1340
-
1365 1360 1360
1345 1340 1345
1370
1355 1340
BsNOz
-
850
835
840*
850
-
850
840
835*
845.
YCArH
775
7 00
805
800
865*
805
810
730
770
750
720
695
765
755
810
720
860*
850*
800
825
830* 730
805 720
YCArCAr
850
" Amid-NH; x Imid-NH; + sehr breit; * alternative Zuordnung moglich.
im Spektrum der ersten Verbindung ein Signal, der zweiten aber zwei Signale sich
bei den grohren chemischen Verschiebungswerten separieren, konnen die Strukturen 2b und 2d als erwiesen betrachtet werden (die o-Nitrogruppe verursacht im ersteren Fall die paramagnetische Verschiebung eines einzigen, bei der letzteren von
zwei Arylprotonen). Eine para-Syhstitution kann wegen des asymmetrischen Aufbaues der Multiplette nicht in Frage kommen.
Auf Grund der 3H-Arylprotonenintensitatist der Phenylring der Derivate mit
Schmp. 246-248,180-182 und 221-223" mit je zwei Nitrogruppen substituiert.
Von diesen kann die Verbindung mit Schmp. 221-223" wegen des symmetrischen
A2X-Multipletts der Struktur 2h eindeutig zugeordnet werden. In Analogie zu If
bzw. lg kann die Verbindung mit Schmp. 246-248" der Struktur 2f, die mit Schmp.
180- 182" 2g zugeordnet werden; bei der ersteren ist die chemische Verschiebung
des zu grohrem MaBe aufgespaltenen Dubletts, bei der letzteren die des Doppeldubletts im ABX-Spektrum die kleinste.
lg und 2g geben mit Hydroxylamin in alkalischer Losung eine violette Farbung,
die die zugeordnete Struktur bestatigt (s. '-') und die dort zit. Literatur). l a und
2a konnten jedoch auf Grund dieser nicht identifiziert werden, da wegen der anderen
Derivate im Nitrierungsgemisch die Farbe in beiden Fallen zu Braunrot modifiziert
wird .
Athykruppe
0,85
0,95
0,95
0,90
0,85
0,92
0,95
0,98
la
le
If
lg
lh
2a
2b
2d
2,50
2,55
2,42
2,05
2,12
“11,5
-11,8
3,20
3,30
-11,2
9,OOv
-1 1.OOA
8,951
11,15
-1 1,2n
3,27
-
-
8,7vv
-
-
2,30
8.9tv
-1 1.0
-
2,OO
8,7Av
-10,8
Heteroring
6NH
~ s
(lH, bzw.2H)
-
N-MethylgmPPe
~ C H
s (3H)
2,OO
dung 6CH3 tt 6CH2 qu+
(3H)
(2H)
Verbin-
440-470° (H-5,6) m (2H)
480-500° (H-2,4) m (2H)
450-480° (H-4,5,6) m (3H)
480-500° (H-3) m (1H)
7,32 s (5H)
6A-6B %,75 -s (3H)
6A=8,12 (H-6) 2xd (1H)
6B=8,35 (H-5) d (1H)
6X=8,35 (H-3) d (IH)
6A=8.15 (H-6) d (1H)
6 e 8 . 6 0 (H-3) d (1H)
6Xz8.65 (H-5) 2xd (1H)
6A=7.88 m (2H)
6B=8.35 m (2H)
430-460° m (5H)
6(v)hHX
Tab. 2: Die NMR-Daten der untersuchten Verbindungen
Chemische Verschiebungen (6TMs = 0 ppm) und Kopplungskonstanten (Hz)
9
<1
9
JAB
-
-
-
-
2
-
-
ABXY
ABCD
AA’BB’C
AzB-rYA3
-
-
ABX
ABX
<I
2
-
-
9
AA’BB’C
-
-
AA’BB’
Spinsystem
JBX
JAX
Arylprotonen
0,95
1,00
2g
2h
2,50
250
265
3,30
3,25
3,20
N-Methylgruppe
~ C H
s (3H)
6A=8,60 (H-2,6) d (2H)
6X=8.90 (H-4) t (1H)
6A=8,05 (H- 6) 2xd (1H)
6B=8,30 ( H - 5 ) d (1H)
6X=8,30 (H-3) d (1H)
?
"11,8
6A=8,22 (H-6) d (1H)
6B=8,70 (H-5) 2xd (1H)
6X=8,80 (H-3) d (1H)
6 (V)ArHx
?
Heteroring
6NH
~ s
(lH,bzw.2H)
+J=7Hz OinHz
VAmid-NH in Position 1
AImid-NH in Position 3
Viiberlappt mit dem Signal der Arylprotonen
Chemische Verschiebungen (6) in ppm, oder das Interval1 der Multipletts (u)in Hz
0,95
6CH3 t+ 6CH2 9"'
(3H)
(2H)
AthYlgruPPe
2f
dung
Verbin-
Tab. 2: Fortsetzung
-
9
9
JAB
2
2
<1
JAX
Arylprotonen
-
<1
2
JBX
A2X
ABX
ABX
Spinsystem
311 178
Nitrietung von Methylphenobarbital und 5-A'thyl-5-phenyl-hydantoin
427
Unsere bisherigen Ergebnisse zusammenfassend kann festgestellt werden: wenn
sich in der Molekel der untersuchten Pharmaka neben dem Athyl-phenylsubstituierten C-Atom eine Carbonylgruppe befmdet (Glutethimid, Nirvanol, Mephenytoin),
tritt die erste Nitrogruppe hauptnchlich in die para-Stellung des Phenylringes. Steht
dagegen das substituierte C-Atom zwischen zwei Carbonylgruppen, f ~ r tdie primare
Nitrierung vorwiegend zu einer meta8ubstitution ,(Phenobarbital, Methylphenobarbital, Primidon).
Experimenteller Tea*
Schmp. unkorr.;IR-Spektren in KBr, mit Perkin-Elmer 577; NMR-Spektren JEOL 60 HL Spektrometer in DMSOd6 (Raumtemp.).
1. Nitrierung von l a rnit KNOBJkonz. H2SO4
10 g l a werden in 200 ml konz. H2SO4 gelost und unter Riihren 50 g KNO3 hinzugefugt. Das
Reaktionsgemisch wird 5 min. auf dem Wasserbad erhitzt und nach Abkiihlen auf Eis gegossen.
Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausb.: 9,5 g.
2. DC
Das Rohprodukt von l a wird in MeOH gelost, auf DC-Platten (Kieselgel G, Merck) aufgetragen
und das Chromatogramm mit CHCl&PrOH/25 %NH40H (45 + 45 + 5) entwickelt. Nach Trocknen werden die Flecke mit SnCl2-Losung (5 g SnCl2. 2 H2O + 15 ml konz. HCl + 80 ml H2O),
d a m nach Trocknen rnit p-Dimethylaminobenzaldehyd-Losung(1 g Reagens + 85 ml MeOH +
5 ml 2N HC1) sichtbar gemacht. Fiinf Flecke erscheinen, von der Frontlinie in der Reihenfolge
le, lh, l g und If (die Verbindung mit dem untersten, schwachen Fleck konnte nicht isoliert
werden).
3. Isolierung von l f , l g und l h
Das laut 1. gewonnene Rohprodukt wird in Essigester gelost und auf eine Alz03-Saule (Woelm
neutral) aufgetragen, d a m mit Essigester eluiert. Das Eluat wird i. Vak. eingedampft, der trocke
ne Riickstand in Essigester gelost, auf prap. DC-Platten aufgetragen (Kieselgel PF254, Merck,
Schichtdicke 1 mm) und nach 2. entwickelt. Die drei untersten breiten Streifen werden separat
unter W-Licht gesammelt und mit heaem MeOH extrahiert. Die trockenen Riickstande aller
drei Extrakte ergeben aus khan01 farblose Kristalle. C11 H10N4O6 (294,23). k r . : C 44,90
H 3,43 N 19,04. If (Schmp. 201-203O): Gef.: C 44,76 H 3,25 N 18,79. lg (Schmp. 258-260O):
Gef.: C 44,81 H 3,20 N 19,O. l h (Schmp. 249-251'): Gef.: C 44,85 H 3,50 N 19,2.
4. Herstellung von l e
1 g l a wird in 5 ml MeOH unter Kiihlen und Riihren tropfenweise mit 25 ml Nitriersaure [95
Vo1.-T. konz. HzS04 + 5 Vo1.-T. rauchende HN03 (d:1,51)] zwischen -10 und 3O nitriert.
Nach einer Std. wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgeschiedene Reaktionspro-
*
An der experimentellen Arbeit hat Frau V. Szombati mitgewirkt. Wir sind FrL V. Windbrech-
ringer und Herrn A . Furies fur die technische Mitwirkung verbunden.
428
Sthjer und Mitarb.
Arch. Pharm.
dukt (0,95 g) mit Wasser gewaschen und aus Athanol umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp.
213-215'. C11H11N304 (249,23). Ber.: C 53,Ol H 4,45 N 16,86; Gef.: C 52,88 H 4,6 N 16,62.
Auf Grund des DC ist die Verbindung mit l e identisch. Wird das laut 1. gewonnene Rohprodukt
aus Athano1 umkristallisiert, f a t zuerst lh, dann l e aus.
5 . Methylierung von lh
0,lO g l h in 15 ml Athano1 werden mit atherischer Diazomethan-Losung behandelt. Nach 30
min. wird das Gemisch i. Vak. eingedampft und der Ruckstand aus Xthanol umkristallisiert.
Lichtgelbe Prismen, Schmp. 194-1 95' (IR=3',5'-Dinitro-mephenytoin).
6. Herstellung yon 2d
1 g 2a werden nach 4. nitriert Das Rohprodukt (1,2 g) wird aus MeOH umkristallisiert. Lichtgelbe
KristalIe, Schmp. 172-174'. C13H13N305 (291,27). Ber. C 53,61 H 4,50 N 14,43. Gef. C 53,38
H 4,61 N 14,03.
Die Mutterlauge der Kristallisation wird eingedampft und der Riickstand zuerst aus MeOH,
dann aus Toluol umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 161- 162'. Gef. C 53,52 H 4,30
N 14,30.
DC des Rohproduktes: Kieselgel G, Merck; CHCl3-Cyclohexan-Pyridin (60+15+6); Entwicklung nach 2. Drei Flecke (von der Frontlinie gerechnet): 2b, 2d zusammen mit dem Fleck der Verbindung rnit Schmp. 161-162' und 2c.
7. Isolierung yon 2c
2c wird durch prap. DC aus der Mutterlauge der Substanz mit Schmp. 161-162' isoliert. h a p . DC
wie in 6. Unter UV-Licht wird der Streifen nahe dem Start gesammelt, mit heiDem MeOH eluiert,
das Eluat eingeengt und der Ruckstand aus Xthanol umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp.
279-281°, durch IR als meta-Nitrophenobarbital identifiziert (Standard 7)).
8. Nitrierung yon 2a rnit KN031konz. H2S04
10 g 2a werden nach 1. nitriert (Ausb.: 11,5 g). DC wie in 6. Drei Flecke, von der Frontlinie in
der Reihenfolge: 2h, 2g und 2f.
9. Isolierung von 2h
Das Rohprodukt nach 8. wird 3 mal mit 50 ml heiI3em MeOH extrahiert, der unlosliche Ruckstand
aus i-PrOH und aus Xthanol umkristallisiert. Lichtgelbe Kristalle, Schmp. 221-2239 C13H12N407
(336,26).Ber.C46,44H3,60N16,66.Gef.C46,34H3,74N16,68.
10. Isolierung von 2f und 2g
Der methanol. Extrakt nach 9. wird zur Trockne eingedampft, der Ruckstand auf eine A1203
(Woelm neutral)-Saule aufgetragen, mit 150 mI CHC13 und rnit 100 ml MeOH eluiert. Das methanol.
Eluat wird zur Trockne eingedampft, der Ruckstand in MeOH auf prap. DC-Platten aufgetragen
und mit dem Laufmittel nach 6. chromatographiert. Die zwei untersten Streifen werden unter UVLicht gesammelt und aus Athanol umkristallisiert. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 246- 248' (20,
bzw. 180-182' (2g). C13H12N40, (336,26). Ber. C 46,44 H 3,60 N 16,66. Gef. (20: C 46,51
H 4,OO N 16,42. (2g): C 46,30 H 3,4 N 16,6.
~
Anschrift: Doz. Dr. G. Sthjer, H 6701 Szeged 1, Pf. 121, Ungarn
[Ph 8631
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