close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Zur Pharmakokinetik von Lipidsenkern 9.Mitt.Zur Frage der biliren Ausscheidung des Lipidsenkers Ciprofibrat 1 2-[4-22-Dichlorcyclopropyl-phenoxy]-2-methylpropionsure

код для вставкиСкачать
701
B i l i h Ausscheidung von Ciprofibrat
Zur Pharmakokinetik von Lipidsenkern, 9.Mitt.%
Zur Frage der biliaren Ausscheidung des Lipidsenkers Ciprofibrat (1)
(2-[4-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaure)
*)**)
Herbert Oelschlager, Dietrich Rothley, Dieter Schroder und Sabine Scherm
lnstitut f~ Pharmazeutische Chemie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt am Main, Georg-Voigt-Str. 14, D-6000 Frankfurt aM. 1 und
Chirurgische Klinik des KrankenhausesNordwest, Steinbacher Hohl2-26, D-6000 Frankfurt a.M. 90
Eingegangen am 17. Oktober 1991
Nach oraler Gabe von 200 mg Ciprofibrat (1) an 10 cholezystektomierte
Patienten, denen ein T-Drain in den Ducrus choledochus eingelegt worden
war, findet sich 1 in der im 12 h-Rhythmus gesammelten Galle nur als 1O-P-Acylglukuronid in sehr geringer Menge. Approximative Berechnungen ergaben, da6 nach Einzeldosis in 2 Tagen weniger als 0.5% der verabfolgten Dosis biliiir exkretiert wurden. Ob ki Langzeittherapiedie bilifire
Ausscheidung zunimmt, ist noch eine offene Frage.
Seit 1985 ist der Lipidsenker Ciprofibrat (1) in Frankreich (LipanorrC) im
Handel. Inzwischen ist 1 auch in Luxemburg (1986). Belgien, Portugal
(1990) und GroBbritannien (1991) eingefuhrt worden. Im Vergleich zu
anderen Fibraten, die wesentlich hoher dosiert werden mussen (Tab. I),
senkt 1 bereits durch eine Einmaldosierung von 100 mg/d bei guter Vertriiglichkeit den Cholesterol- und Triglyceridspiegel.Die HDL-Werte werden erh6ht. Die Einmaldosierung verbessert die Compliance erheblich.
Nach 1 Jahr betrug die Senkung des Cholesterolspiegels im Durchschnitt
25% und diejenige des Triglyceridspiegels 30-40%1). Sehr selten wurden
Nebenwirkungen wie Myalgien, Alopezien und Allergien gemeldetz).
Durch die umfangreichen Untersuchungen von Oelschl‘dger,Rothley und
Mitarbeiterns) konnte inzwischen eindeutig gekliirt werden, das 1 zu mindestens 90% in der Leber das I-O-B-Acylglukuronid bildet, das nach den
bis vor kurzem vorliegenden Erkenntnissen, die an jungen mannlichen
Probanden gewonnen worden waren, renal eliminiert wird. Dieses Glukuronid wurde durch “Hydrophobisierung”(Ukrfiihrung in das Methyl (1’-
Pharmacokinetics of Hypolipidemic Agents, IX: Biliary Excretion of
the Hypolipidemic Agent Ciprofibrate (1)
After oral administration of 200 mg Ciprofibrate (1) to 10 patients, who
were cholecystectomated with subsequent T-drainage, 1could be determined in the collected bile only as its l-O-@-acylglucuronideto a very small
amount. Approximative calculations have shown that, two days after a
single dose, less than 0.5% of the administered dose of 1 is excreted on the
biliary route. It is an unsolved problem if there is an increase of biliary
excretion-aftermultiple dose.
Tob.1: Togesdosen der Fibrote
Clof ibrot
Et of ibrot
Bezafibrat
Fenofibrat
Gemfibrozil
1500 - 2000mgId
900mgld
(500mg srd)
600mg Id
(4OOmg srd 1
300mgld
(250mg srd)
900mgld
srd islow release dose (Retardprapamt1
In einer umfangreichen Studie4)haben wir an 12 Proban-
0-2-(4-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxy)-2-methyl-propionyl-2’,3’,4’-den die Elimination von Ciprofibrat (1) nach single dose
tri-O-acetyl-j3-D-glukopyranuronatals Diastereomerengemisch vom
und multiple dose untersucht. Aufgrund der analytischen
Schmelzbereich 67-78 “C) eindeutig charakterisiert3). Diese diastereomeren Glukuronide konnten inzwischen auf einer Cyclobondsiiule getrennt
werden. Weiterfiihrende unveroffentlichte Untersuchungen ergaben, d d
auch die Trennung der 1-Enantiomeren mit Basislinientrennung gelingt,
wodurch erstmals nach Gabe des Razemats eine Enantiomerenkinetik im
Plasma m6glich geworden ist
*) H e m Prof. Dr.W . Fleischharker, Wien, zum 60. Geburtstag in Freundschaft gewidmet.
**) Hersteller: Laboratories Winthrop, 92-98 Boul. Victor-Hugo, F-92115
Clichy.
Genauigkeit beinhalten die gefundenen Werte einen Unsicherheitsfaktor von etwa 5 % der verabfolgten Einzeldosis,
wobei die Prasenz eines intakten l-Chromophors vorausgesetzt wird (HPLCNV-Detektor 230 nm). Die Studie machte deutlich, daR nach Gabe von 100 mg 1 taglich uber 28
Tage nur etwa 80-90% der bis zum MeRtag insgesamt eingenommenen Menge 1als Glukuronid in den Ham ausgeschieden werden.
Als tiefes Kompartiment fur das im Organismus verbliebene 1bzw. dessen Glukuronid diirften in erster Linie die Hepatozyten in Betracht kommen. Aukrdem ist eine Ablagerung im Fettgewebe nicht auszuschliekn.
Arch. Pharm. (Weinheim)325,701-704 (1992) OVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1992
0365-6233/92/11I1-0701$3.50 + .25/0
702
Gemeinsam mit der Hautklinik der Universitat Miinchen gehen wir z.Zt.
der Frage nach, ob nicht auch die interstitielle Fliissigkeit als Kompaniment fungieren kann, da Ciprofibrat eine extrem hohe EiweiRbindung
(> 99%, bestimmt durch Ultrafiltration) aufweist.
Ungeklart war femer, ob nach oraler Gabe von 1bei nicht
quantitativer Resorption dieses und auch sein Glukuronid
durch Fermente der Darmmucosa bzw. der Darmflora veriindert werden. Noch nicht abgeschlossene eigene in vitroUntersuchungen zeigten, daR beide tatsachlich durch bakterielle Enzyme in den Faeces vollstandig abgebaut werden.
Offen war schlieRlich auch die Frage, ob Ciprofibrat (1)
nach Uberfuhrung in sein Glukuronid in der Leber biliar
ausgeschieden wird und damit u.U. im enterohepatischen
Kreislauf (EKL) zirkuliert. Fur diese Moglichkeit sprachen
Untersuchungen von Davison et al.5), die nach Gabe von
14C-markiertem 1 an Ratten in den Faeces, aber auch im
Abdominalfett, Radioaktivitat in groRerer Menge gefunden
haben. Sie diskutierten daher als Ursache fur die unterschiedlichen Halbwertszeiten von 1bei Affen und Probanden einen EKL, der aber bisher weder fur Versuchstiere
noch fur den Menschen bewiesen worden ist.
Um die Frage der biliaren Ausscheidung von 1und damit
auch die Moglichkeit eines enterohepatischen Kreislaufs
dieses Fibrats beim Menschen zu klaren, gingen wir
zunachst in Vorversuchen der Frage nach, ob ein evtl.
bestehender EKL durch Adsorption von 1 an Aktivkohle
bzw. Colestyramin beeinflufit werden kann. Diese Vorversuche basierten auf der von uns festgestellten groRen
Adsorption von 1 und 1-Acylglukuronid an Aktivkohle
bzw. Colestyramin. In Wasser gelostes 1wird beim Schutteln mit Aktivkohle quantitativ an diese adsorbiert, wie wir
durch HPLC-Messungen beweisen konnten. In Simulated
Intestinal Fluid USP XXII (pH 7.5) ist infolge quantitativer
ijberfiihrung des Ciprofibrats (pKa = 3.65) in seine Salze
die Adsorption an Aktivkohle auf 60% verringert.
Im einzelnen wurde der Probandenversuch wie folgt durchgefuhrt: Ein
gesunder miinnlicher Proband (B.K., 29 Jahre) erhielt urn 8.00 Uhr niichtern 200 mg Ciprofibrat (2 Kapseln zu 100 mg). Da aufgrund unserer
Erfahrungen die Resorption bei Probanden nach etwa 3 h weitgehend
abgeschlossen ist, wurde um 11.00 Uhr eine Blutprobe abgenommen, die
wie beschrieben) aufgearbeitet und der HPLC-Messung (UV-Detektor 230
nm) zugefuhrt wurde. Wie Abb. 1 zeigt, fie1 die 1-Plasmakonzentration
innerhalb von 24 h von 40.2 pg/ml auf 16.5 pg/ml ab.
Am 3. Tag war die Konzentration auf 11.1 pg/ml gesunken. An diesem
Tag erhielt der Proband unmittelbar nach der Entnahme der Blutprobe, die
vom 2. Tag an jeweils um 8.00 Uhr erfolgte, uber 8 h veneilt 25 Kohlecompretten (Merck) zu 250 mg, insgesamt also 6.25 g Kohle. Am 4. Tag
sank die Konzentration auf 8.4 pg/ml, am 5. Tag auf 7.9 pg/ml und am 8.
Tag auf 3.8 pg/ml.
Der Kurvenverlauf der Plasmakonzentration in Abb. 1
entspricht vollstandig dem Verlauf, den wir nach single
dose von 200 mg an Probanden ohne Kohlegabe beobachtet
h a b e d und macht deutlich, daB keine nennenswerte Beeinflussung der 1-Konzentration durch Adsorption von im
Darm zirkulierenden 1 oder seinem Glukuronid an die
applizierte Aktivkohle eingetreten ist. Dem entspricht auch
der in der gleichen Abb. dargestellte Verlauf der Ausscheidung von Ciprofibrat als 1-Glukuronid in den Ham. Wurde
namlich ein nennenswerter Teil von 1als 1-Acylglukuronid
Oelschlager, Rothley, Schroder und Scherm
P
70-
:ug/nll
U
m
hg12LhI
0-
*
1
,
2
t
Einnahme
v 200rnq
1
,
3
L
5
6
7
8
-
9
[dl
___
Abb. 1: Versuch zur Beeinflussung eines moglichen enterohepatischen
Kreislaufs von 1 durch Gabe von Kohlecompretten (Proband B. K.)
via Leber in den Darm ubertreten, dann hatte infolge der
Bindung an die Kohle auch die Kurve fur die Ausscheidung
uber 24 h in den Ham einen abweichenden Verlauf infolge
Absinkens der Plasmakonzentration aufweisen mussen.
Diese Kurve stimmt aber gut mit vielen Harnausscheidungskurven uberein, die mit zahlreichen Probanden im
Laufe der letzten Jahre gesammelt worden sind4). Die im 24
h-Sammelham vorhandene Menge 1-Acylglukuronid wurde
nach alkalischer Hydrolyse als 1bestimmt (HPLC).
Die Entscheidung uber die Frage der biliaren Ausscheidung und moglichenveise auch uber die Existenz eines enterohepatischen Kreislaufs beim Menschen brachten Messungen der 1-Acylglukuronid-Konzentrationin der Galle
von 10 freiwilligen, an Hyperlipoproteinamie leidenden
Patienten, die zur Cholezystektomie in der Chirurgischen
Abteilung des Krankenhauses Nordwest in Frankfurt aufgenommen worden waren. Sie erhielten nach Abklingen der
Darmatonie 200 mg Ciprofibrat oral (2 x 100 mg). Durch
den eingelegten T-Drain wurde ein Teil der abflieBenden
Galle uber jeweils 12 h zwei Tage hintereinander gesammelt. Nach Messung des Volumens der jeweiligen 12 hSekretion und des pH-Wertes bestimmten wir die Konzentration von 1 nach alkalischer Hydrolyse seines Glukuronids mit Hilfe der HPLC (UV-Detektor 230 nm). Die Konzentrationsbestimmung basiert auf der Injektion einer definierten Menge 1(Eichinjektion).
Abb. 2 zeigt die Chromatogramme einer Patientin (A. B.M., 59 Jahre) unmittelbar nach Einnahme von 1 (a) (Leerwert) und uber 4 aufeinanderfolgende Sammelphasen von
12 h (b-e), insgesamt also 48 h. Es handelt sich hierbei um
Mittelwerte, die deutlich gegen die Zeit absinken.
Urn eine gewisse Korrelation der in der Galle gefundenen
1-Glukuronidkonzentrationenzu den 1-Konzentrationen im
Arch. Phartn. (Weinheirii)325. 701-704 (1992)
Biliire Ausscheidung yon Ciprofibrat
a
703
d
tatsache, daB die tagliche, allerdings nicht kontinuierlich
verlaufende Galleproduktion ca. 1 1 betragt, von denen in
den ersten 48 h uber die Halfte, namlich 1270 bzw. 1090 ml
in den Plastikbeuteln aufgefangen wurden. - Entspr. Ergebnisse liegen fur 8 weitere Patienten vor.
e
Die Abb. 3 dnd 4 konnen u.U. darauf hindeuten, daB mit steigender 1Konzentration das Verhaltnis:
t
inj
Inj.
t
CI-GIu (Galle)
Ii 1
I
CI (Plasma)
I
,
I@.
Pat. H.C. d
lox
Abb. 2: Ausscheidung von 1als Glukuronid in die Galle uber 48 h (Pat. A.
B.-M.)
Plasma herzustellen, wurden bei 2 Patienten (H. C. 07 61
Jahre und A. Pf. ?, 85 Jahre) jeweils beim Wechsel der
Sammelbeutel auch die Plasmakonzentrationen an Ciprofibrat gemessen (Tab. 2). Die Abb. 3 und 4 erhellen, daB die
1-Konzentrationen in der Galle bei den beiden Patienten
von 6 bzw. 5.3 pdml uber die 4 Sammelphasen zu 12 h,
also in 2 d auf 2 bzw. 1.8 pg/ml fallen. Bei der Bewertung
ist naturlich zu beriicksichtigen, daO die PlasmameOwerte
von 1Momentanwecte sind, wahrend es sich bei den Gallenwerten urn 12 h-Mittelwerte handelt. Man erkennt, daR
patientenabhangig die Plasmakonzentrationen von 1 urn
den Faktor 5-7 groOer sind als die Gallekonzentrationen
von 1-Glukuronid. Eine approximative Auswertung der
Zahlen in Tab. 2 fiihrt zu dem interessanten Ergebnis, dal3
in den ersten 2 d von den beiden Patienten ca. 0.3% der verabfolgten 1-Dosis uber die Leber in den D a m ausgeschieden werden. Diese Berechnung basiert auf der Erfahrungs-
\.,
Plasma
4
I
I
I
12
21
36
1
I
L8
-
60
fhl
Abb. 3: Konzentrationen von 1im Plasma und in der Galle (ennittelt aus
dem Glukuronid) [Pat. H. C., 6'J
t
1
Pat.A.Pf.9
[lJg/m'l
Tab. 2: 1Konzentrationen ir. Galle (als Glukuronid) und im Plasma (frei)
~~~~
Patient
H.C.
8'
~
Probe
A (h 1-12)
B (h 12-24)
C (h 24-36)
D (h 36-48)
in 12 h
ges. Menge
Galle in ml
200
400
300
370
pg l/ml
Galle
pg l/ml Plasma
nach 12,24,36
und 48 h
6
4.4
2.6
2
24.4
19.2
14.9
12.3
5.3
2.8
2.4
I .8
22.5
20.7
18.0
14.9
20-
Y
n2
.-,oP
-
L
a 10-
C 1270
A.H.
9 A ( h 1-12)
B (h 12-24)
C (h 24-36)
D (h 36-48)
180
300
310
300
C 1090
Arch. Pharm. (Weinheim)325.701-704 (1992)
L
I
I
I
I
I
12
2 I.
36
18
60
[hl -+
Abb. 4: Konzentrationen von 1im Plasma und in der Galle (ermittelt aus
dem Glukuronid) [Pat. A. Pf.,
704
im Plasma gr8Ber wird. Somit bestiinde die Moglichkeit, daO bei multiple
dose die bili5re Ausscheidung und damit der EKL prozentual stiirker f i r
die Pharmakokinetik von 1ins Gewicht fallen.
Zusammenfassend zeigen unsere Messungen bei 10 Patienten nach Gallenblasenresektion mit eingelegtem T-Drain,
denen in der postoperativen Phase 200 mg Ciprofibrat (1)
oral gegeben worden waren, daB weniger als 0.5% der 1Dosis innerhalb von 2 Tagen als Glukuronid in den Darm
ausgeschieden werden, mithin also dem enterohepatischen
Kreislauf als Erklarung fur die lange Plasmaeliminationshalbwertszeitll) von 1 (t1/2P 59-107 h) nach single dose
keine Bedeutung zukommen durfte. Auch der negative
Ausfall des Kohleadsorptionsversuches wird aufgmnd dieser Zahlen (vgl. Tab. 2) verstandlich. Weitere Metabolite
wurden unter Beriicksichtigung der Empfindlichkeit der
eingesetzten AnaIytik (ca. 0.5% der verabfolgten 1-Dosis)
in der Sammelgalle nicht festgestellt. Offen ist, ob die
geringe biliare Ausscheidung auch bei Langzeittherapie
gegeben ist. Allerdings ist bei der kleinen Molmasse des 1Acylglukuronids (M, 465) kaum damit zu rechnen, dalj ein
groaerer Prozentsatz des Glukuronids die Leberschwelle
uberschreitet, da beim Menschen der Schwellenwert bei M,
500 k 50 liegt6).
Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft,Bonn-Bad Godesberg, und dem Fonds der Chernischen Industrie, Frankfurt am Main, fur
finanzielle Unterstiitzung.
Oelschlager,Rothley, Schrger und Scherm
melt. Die Mengen schwankten zwischen 180-400 mi, der pH-Wert lag
zwischen 7.9-8.1.
1 ml Lebergalle wurde zur milden alkalischen Hydrolyse des 1-Glukuronids 30 min mit NaOH auf 45 “C erwtimt und nach dem Abkiihlen mit
10proz. HCI auf pH 2 angesauert. Man extrahiene mit 20 ml n-Hexan.
engte die Hexanphase zur Trockene ein und nahm den Riickstand unter N2
mit 1 mi MeOH auf. Zur HPLC-Analytikwurden 20 mi eingesetzt.
HPLC-Parameter
Hewlett Packard 1084 B, UV-Detektor 230/540 nrn.- Saule: Nucleosil120-C18-5p:250 x 4.6 mm (Knauer/Berlin).- Eluentien: A PicA low UV
pH 3.3; B: Acetonivil (MercMDmstadt), isokratisch mit 50% A.
2. Messung der Ciprofibratkonzentration in Plasma und Harn
Sie erfolgte gernB87).
Literatur
1
2
3
Experimenteller Teil
4
5
1. Messung der Ciprofibratkonzentrationin der Lebergalle
6
10 miinnlichen und weiblichen bettlsgerigen Patienten im Alter von 55
bis 85 Jahren wurde nach Gallenblasenresektionein T-drain eingelegt. Sie
erhielten nach Abklingen der Darmatonie 200 mg 1 per 0s. In Plastikbeuteln wurde ein Teil der abflieBenden Lebergalle i i k r jeweils 12 h gesam-
7
J. Rouffy, B. Chanu, R. Bakir, F. Djian und J. Goy-Loeper, Atherosclerosis 54,273 (1985).
A. Olsson. Efficacy, long term tolerance and persistance of the effects
of Ciprofibrate, JAMA-France (Suppl.): 4-5. Februar 1987.
J. Rouffy, G. Gheron und B. Jacotot, Hyperlipidemie et Ciprofibrate:
L’exptkience des generalistes, Le quotidien du Medicin; (Suppl.): 122. September 1986.
H. Oelschlager, Chr. Kohl, D.W. Armstrong und D. Rothley, Arch.
Pharm. (Weinheim)324,505 (1991) und dort zit. Lit.
H. Oelschlager und D. Rothley, Arzneim.-Forsch. (im Druck).
C. Davison. D. Benzinger, A. Fritz und J. Edelson, Drug Metab. Dispas. 3,520 (1975); C.A. 84,99082~(1976).
siehe bei B.N. LaDu, H.G. Mandel und E.L. Way, Fundamentals of
Drug Metabolism and Drug Disposition, The Williams & Wilkins
Company, S.203, Baltimore 1971.
H. Oelschlager, D. Rothley, K,-H. Hellrich und W. Schmidt, Arch.
Pharm. (Weinheim)322,337 (1989).
[Ph997]
Arch. Pharni. (Weirrheini)325, 701-704(1992)
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
349 Кб
Теги
lipidsenkers, ciprofibrat, biliren, der, zur, methylpropionsure, lipidsenkern, mitte, dichlorcyclopropyl, phenoxyl, frage, des, von, ausscheidung, pharmakokinetik
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа