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Zur Polymorphie von ArzneimittelnFlufenaminsure und BL 191.

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307174
Polymorphie von Arzneimitteln
845
M. Kuhnert-Brandstatter, L. Borka *) und G. Friedrich-Sander
Zur Polymorphie von Arzneimitteln: Flufenaminsslure und BL 19 1
Aus dem lnstitut f i r Pharmakognosie der Universitit Innsbruck
(Eingegangen am 26. Februar 1974)
Von Flufenaminosiiure werden 5 verschiedene Mzdifikationen beschrieben, wovon zwei (Mod. I
mit Schmp. 133 und Mod. I11 mit Schmp. 125 ) auch von praktischem lnteresse sind, weil sie in
Handelspraparaten vorliegen konnen. Zur Unterscheidung der 5 Modifikationen werden die
Schmelzpunkte und IR-Spektren herangezogen.
Beim Xanthinderivat BL 191 aus Trental Bkonnen durch Kristallisation der Schmelze 7 verschiedene polymorphe Formen hergestellt werden. Auf Crund der au5ergewohnlich geringen Umwandlungstendenz ist es moglich, die 7 Schmelzpunkte einwandfrei zu bestimmen. Aulkrdem
werden fur Mod. I, I1 und IV die IR-Spektren angegeben.
On Polymorphism of DN~s: Flufenamic Acid and BL 191
Five different modifications of flufenamic acid are described; from the practical point of view
mod. I (mp. 133OC) and mod. 111 (mp. 125°C) arc the most interesting, because they can be
present in commercial products. To differentiate the 5 modifications, melting points and
IR-spectra are given.
BL 191, the xanthine derivative from Trcntal@, shows seven different polymorphic forms,
which can bei prepared from the melt. The transformation tendency is extremely slight, therefore it is possible to determine exactly 7 mclting points. In addition IR-spectra are given for
mod. I, I1 and IV.
1. Flufenamindure
Das An tiphlogistikum Flufenaminshe (N(a.cw.a.-Trifluor-m-toly1)-anthranildure),
im folgenden mit F bezeichnet, zeigte bei der thermomikroskopischen Untersuchunn' )
eine erhebliche Schmelzpunktsdiskrepanz gegeniiber den Angaben in The Merck
Index'). F wird dort als "pale yellow needles, from 50 3' 5 alc, mp 125"" beschrieben.
Das Handelspraparat, das unseren Untersuchungen zugrunde liegt, besteht aus Kornern
mit dem Schmp. 133". Da F mehrere Modifikationen aufweist, lag die Vermutung
nahe, daf3 Polymorphie als Ursache fur die Schmp.-Diskrepanz in Betracht kommt.
Eine eingehende Untersuchung der Polymorphieverhaltnisse schien uns aus diesem
Grunde angebracht.
*) Statens Formakope'laboratorium, Oslo
1 M. Kuhnert-Brandstatter, A. Kofler und C. Kramer, Sci. pharmac. im Druck.
2 The Merck Index, Eighth Edition, Merck and Co., Rahway, N.Y. 1968.
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Kuhnert-Branclslaller. Borka und Friedrich-Sander
Arch. P h m a z .
Themoanalytische Unrersuchung
Bei der routinemaaigen Schmelzpunktbestimmung des Handelspraparates auf dem
Heizmikroskop ist ab ca. 110" Sublimation von Komern zu beobachten, bei 133"
I a t sich das Gleichgewicht zwischen den Kristallen und der Schmelze einstellen. Wird
ein Schmelzfilm zuerst auf Raumtemperatur abgekuhlt und anschlie5end auf den bis
80' vorgewarmten Heiztisch gebracht (die Untersuchungen werden in polarisiertem
Licht ausgefuhrt), so bilden sich zahlreiche stachelige Keime der Mod. V, die entweder
selbst zu feinfaserigen Spharolithen auswachsen oder gleich von kornigen opaken
Spharolithen der Mod. IV umgewandelt werden. Insbesondere bei Steigerung der
Temp. auf ca. 90" wird Mod. V vollstiindig zu blattrigen Aggregaten der Mod. IV
umgewandelt. Weiteres Erwarmen f&rt zur Bildung hoher schmelzender Modifikationen, wobei nicht selten Mod. I, I1 und 111 gleichzeitig entstehen, so dai3 in
demselben Praparat alle vier Schmp. bestimmt werden konnen.
FZ: Schmp. 133". Diese Form liegt in unserem Handelspraparat vor; sie wachst
aus der Schmelze bei ca. 130' zu bunten derben Platten bzw. Einzelkristalle zu
Prismen. F I bildet sich auch in Kristallfilmen aus anderen Modifikationen und ist
auch in diesem Fall an der grobkristallinen Struktur zu erkennen. Haufig ist es schwierig, ihre Entstehung zu verhindern, wenn man die anderen Formen untersuchen wil!.
Bemerkenswert ist, dai3 die anderen Modifikationen im Kristallfilm fur das freie Auge
schwach gelb erscheinen, wahrend Stellen mit Mod. I wed3 sind. Auf diese Weise l u t
sich F I auch ohne Mikroskop lokalisieren.
FZZ: Schmp. 128". Mod. I1 kann durch langsames Erwarmen einer beliebigen
instabilen Form und Tempern bei 126" erhalten werden. Sie bildet bei der fest-fest
Umwandlung lange Stengel und Nadelsterne. Allerdings ist es meist nicht leicht, die
gleichzeitige Entstehung von Mod. I zu verhindern. Diese induziert sich am Deckglasrand und wachst gegen die Mitte zu. Sobald Keime von I beobachtet werden, mua
das Tempern unterbrochen werden. Aus der Schmelze wachst F I1 in gestreckten,
sechseckigen Plltten und Kornern.
FIZZ: Schmp. 125". Entsteht diese Mod. bei der Umwandlung einer instabileren
Form, so bildet sie Stengel oder diinne Platten, die manchmal zu Rosetten zusammentreten. Aus der Schmelze wachst sie in Form langer Nadeln und Stengel. Lost man
einige Kristalle von F auf dem Objekttrager in 1-2 Tropfen 50 proz. Athanol und
l u t man das Losungsmittel verdunsten, so entsteht gro5tenteils die reine Mod. 111
in Form von breiten Stengeln (makroskopisch Nadeln). Es ist offenkundig die Modifikation, die in The Merck Index beschrieben ist. Sie verhalt sich bei Raumtemp. gegenuber Mod. I metastabil bzw. die beiden Formen stehen moglicherweise zueinander
im Verhaltnis der Enantiotropie, da im einfachen Losungstest keine signifikanten Loslichkeitsunterschiede festgestellt werden konnen, wogegen bei 50" Mod. 111 bereits
deutlich besser loslich und gegenuber Mod. I instabil ist.
FZV: Schmp. 122". Mod. IV entsteht immer neben anderen Formen bei der
Umwandlung der besonders instabilen Mod. V, die sich primar beim Erstarren der
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Polymorphie von Arzneimitteln
vorher abgeschreckten Schmelze bei 50" bildet. Kristallfilme mit Primarstruktur von
Mod. IV erhalt man, wenn man ein geschmolzenes Praparat auf dem Heiztisch bis
80"abkuhlen lafit und dann die Temp. konstant halt. Dabei treten spontan kornige
Spharolithe von F IV auf, die opak sind und nur braune Farbtone aufweisen. Mit
steigender Temp. andert sich die Morphologie der wachsenden Kristalle. Die Wachstumsfront wechselt von feinkornig zu faserig, wobei diese Kristalle auch andere Interferenzfarben aufweisen. Hier zeigt sich besonders deutlich die Abhangigkeit des
Kristallhabitus von der Temp.
F V: Schmp. zwischen 100 und 110". Diese Form ist so instabil, da5 ihr Schmp.
nicht genau bestimmt werden konnte. Wenn ein Schmelzfdm zuerst auf einem Kiihlblock abgeschreckt und anschlieknd bei 50" getempert wird, so entstehen zahlreiche
u n r e g e l d i g e Aggregate der Mod. V, die zu undurchsichtigen braunen Fkchen
zusammenwachsen. Gelegentlich entstehen bereits bei dieser Temp. vereinzelt Spharolithe der Mod. IV, erkennbar an der feinkornigen Struktur und einem anderen Braunton. Von derartigen Keimen aus setzt bald eine Umwandlung ein, die durch langsame
Steigerung der Temp. begiinstigt wird. Sie verlauft mit einer auffallenden Kornvergroberung, wobei helle Blattchen entstehen, die rosettenartig angeordnet sind. Doch
gelingt es leicht, reine Praparate von F V herzustellen, um das IR-Spektrum aufzunehmen.
Bei der Differential Scanning Calorimeter-Analyse konnten die Schmp. von F I,
11,111 und IV in einem Praparat bestatigt werden. Kihlt man die geschmolzene Substanz in einer verschlossenen Kapsel analog der mikroskopischen Praparation zuerst
auf einem Kuhlblock ab und tempert dann kurz bei 80" auf der Heizbank, so werden
im DSC vier Schmelzpeaks registriert (Abb. 1). Die Frage, ob die oben bei F IV
beschriebenen kornigen Spharolithe beim Erwarmen eine Urnwandlung erleiden und
eventuell eine andere Form darstellen, kann nach DSC-Untersuchungen verneint
werden. Es tritt ganz klar nur der Schmelzpeak fur Mod. IV auf.
I
Abb. 1: Thermodiagramm von Mod. I, 11, 111 und
IV der Flufenaminsiure.
390
I
410
Temperatur " K
LOO
I
420
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Kuhnert-Brandstutter, Borka und Friedrich-Sander
Arch. Pharmaz.
IR-SpektroskopischeUntersuchung
Durch genaue Einhaltung der oben angefiihrten Herstellungsbedingungen einerseits und durch Kristallisation aus verschiedenen Losungsmitteln andererseits war es
moglich, fur alle 5 Modifikationen IR-Spektren aufzunehmen. Die Verschiebungen
im Bereich der NH-Banden sind wenig signifikant, sie liegen zwischen 0 und 8 cm-1,
so daB auf die Wiedergabe hier verzichtet werden kann. Dagegen gibt es g r o k r e
Differenzen in der 1600 und 900 cm-]-Region. Besonders interessant ist wohl die
Frage, ob Mod. I und 111, die ja beide als Handelspraparate in Betracht kommen, bei
einem Schmp.-Unterschied von 8" auch entsprechende Unterschiede der Spektren
aufweisen. Dies ist durchaus der Fall, wie aus Abb. 2 und Tab. 2 zu ersehen ist. In
4bb. 3 sind die drei iibrigen Spektren wiedergegeben.
c
\
c
L
1800
1600
1LOO
1200
1000
800
crn-
Abb. 2: IR-Spektren von Mod. I und Ill der Flufenaminsitare.
2.
BL 19 1 (3,7-Dimethyl-l-(5-oxohexyl)-xanthin)
BL 191, der Wirkstoff des Vasodilatans Trental 0,zeichnet sich durch einen besonders grofien Reichtum an polymorphen Formen aus. Es konnten 7 verschiedene Modifikationen hergestellt werden, deren Schmp. infolge extrem giinstiger Stabilitats-
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Polymorphie von Anneimittein
verhdtnisse alle exakt bestimmt werden konnten (Tab. 3). Auch morphologisch sind
die verschiedenen Formen groDtenteils gut unterscheidbar.
1800
1600
1400
1200
1000
800
cm'I 1
Abb. 3: IR-Spektren von Mod. II,IV und V der Flufenaminsiure.
Tab. 1: Schrnp.' der Modifiikationen von Flufenaminsiiure
I ............ 133
11 .......... 128
111 ........ 125
1v ........ 122
V ......... 105
5
Tab. 2: Bandenverschiebungen bei Flufenaminsiure
Mod. I
Mod. Ill
1615
1606
1306
1262
1244
1161
1138
765
1609
1593
1296
1276
1185
1167
-_
756
8.50
Kuhnert-Brandstarter, Borka und Friedrich-Sander
Arch. Pharmaz.
Tab. 3: Schmp." dcr Modifikationcn von EL 191
I ............ 104
I1 .......... 94
111 ........ 88
IV ........ 85
......... 67,s
VI ........ 54
V I I . ..... 47
V
Themoanalytische Untersuchung
Mod. I: Schmp. 104". Das von uns verwendete Handelspraparat liegt als Mod. I vor,
die schwache Interferenzfarben aufweist. Beim Abkuhlen eines Schmelzfims entsteht diese Form eher selten, da andere Modifikationen eine g r o k r e Keimbildungsrate aufweisen. Um Mod. I auch im Kristallfiim studieren zu konnen, ist es zweckmabig, die Schmelze bei 90" mit der Ursubstanz zu impfen. Die Kristalle wachsen
von der Impfstelle aus sehr feinstrahlig, mit steigender Temp. werden sie haarfein
und verschlungen.
Mod. 11: Schmp. 94". Diese Form ist meist am Rand eines Kristallfilms neben
anderen Mod. zu finden und an den starken Farben sowie an der flachenhaften Ausbreitung zu erkennen. Urn reine Mod. I1 zu erhalten, ist es zweckmabig, die Schmelze
ohne Deckglas einige Zeit auf Raumtemp. zu halten. Durch Kratzen mit einer Nadel
kann die Kristallisation beschleunigt werden. Dabei bilden sich sechseckige Blattchen,
die durch Bestimmung des Schmp. unschwer zu identifizieren sind. Ein anderer Weg
der Darstellung ist der, daf3 man das Praparat einige Zeit bei 70' tempert. Mod. I1
erscheint dabei in derben schiefwinkeligen Prismen, Stengeln und Platten neben anderen Modifikationen.
Mod. 111: Schmp. 88". Wird ein Praparat, das Mod. VII e n t h a t , uber den Schmp.
hinaus erwarmt, so kristallisiert Mod. 111 in charakteristischen Nadelbiischeln und
Nadelsternen aus, die zu verfizten Aggregaten zusammenwachsen konnen. Sie wurde
immer nur in Gesellschaft anderer Modifikationen angetroffen.
Mod. W: Schmp. 85".Diese Modifikation entsteht haufig vereinzelt in Form von
unregelmaigen rosettenartigen, starker lichtbrechenden Gebilden innerhalb eines
Spharolithenmosaiks von Mod. VII, wenn ein Schmelzfdm auf einer Holzunterlage
auskristallisiert. Nach dem Schmelzen von Mod. VII wachst sie neben Mod. 111(s.o.) in
Form von blattrigen Spharolithen bzw. Rosetten. In liinger gelagerten Praparaten
weisen die Primarkristalle von Mod. IV einen mehr oder weniger breiten Saum auf,
der im Wealicht braunlich erscheint und sehr deutlich wahrnehmbar ist. Dies ist ein
Hinweis auf das Vorliegen einer Sekundarstruktur. Mod. IV hat sich auf Kosten von
Mod. VII vergrobert, wobei allerdings das Kristallkorn der urspriinglichen feinen
Nadeln von Mod. VII durch die Umwandlung weiter verkleinert wurde; d.h. die
Nadeln sind in winzige Komchen zerfallen. Beim Erhitzen eines derartigen Praparats
wachst die Rosette bzw. der Spharolith nach dem Schmelzen von Mod. VII derbblattrig weiter, so daf3 schlieBlich zwischen dem derben Kern und dem blattrigen
Aubenrand ein Ring braunlich erscheinender Kristalle bleibt, die 1/2- 1" tiefer
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Polymorphie
yon Arzneimirleln
85 I
schmelzen als der Kern und der a u k r e Saum. Dieses Bild ist sehr ungewohnlich und
legt den Verdacht nahe, es konne sich um zwei Modifikationen handeln. Nach unserer
Ansicht ist die Schmp.-Differenz auf die groBen Unterschiede in der Korngroh
zuriickzufuhren. Wir hielten es fur angezeigt, dieses Phanomen hier naher zu beschreiben, da auch bei uns urspriinglich keine Klarheit uber die Zusammenhiinge
herrschte. Rein kann diese Form durch Tempern der Schmelze bei 50-60" hergestellt werden. In diesem Fall bilden sich groBe Platten, die gegeneinander
verschoben sind.
Mod. V: Schmp. 673". Diese Form wachst in groBen bunten, unregelmafiigen
lappigen Kristallen. Kleine Keime sind gelegentlich auch in Spharolithe der Mod. VII
eingelagert, die ihrerseits nur schwache Farben aufweist, so daB der fremde Kern im
Zentrum absticht. Mod. V ist im Kristallfilm nicht so regelmaBig zu finden wie die
anderen Formen.
Mod. VZ: Schmp. 54". Dies ist die einzige Kristallform, die nicht bei Raumtemp.
entsteht. Zu ihrer Herstellung muf3 ein Schmelzfilm langere Zeit im Kuhlschrank
gelagert werden. Sie bildet feinstrahlige Spharolithe.
Mod. VZZ: Schmp. 47". Im Kristallfdm, der durch Abhhlen auf einer Holzunterlage hergestellt wird, bildet sich hauptdchlich Mod. V11 in Form kleiner, grauer, bei
groBerer Schichtdicke gelber bis roter, feinstrahliger Sphiirolithe. Um moglichst vie1
Mod. VII zu erhalten, wird der Schmelzfilm fur etwa 5 Min. auf einen eisgekuhlten
Metallblock gebracht. Dadurch entsteht fast ausschlieBlich Mod. VII, abgesehen vom
Auftreten einiger Herde der Mod. IV am Deckglasrand.
Die Ergebnisse der DSC-Untersuchung sind nicht so giinstig wie fur Flufenamind u r e , wo bei einem Themogramm gleich vier eindeutige Schmelzpeaks aufgetreten
sind. Da bei BL 191 auch auf dem Objekttrager nicht alle Modifikationen gleichzeitig entstehen und sich manche nur in vereinzelten Aggregaten bilden, darf es nicht
verwundern, wenn in den Aluminiumschalchen die Kristallisation nicht nach Wunsch
ablauft. So wurden unter Heranziehung der Methode der Thermomikroskopie Kris t a l l f i e abgekratzt und in die Schalchen gefullt. Auf diese Weise war es nur moglich,
durch mehrere Analysen die Formen zu erfassen, die auch in entsprechender Menge
darstellbar sind. Dadurch ist der Wert der DSC-Analyse naturgema beeintriichtigt.
Hier zeigt sich die Oberlegenheit der themomikroskopischen Methode, bei der eben
mikroskopisch erfaBbare Kristallbezirke geniigen, um den Schmp. zu bestimmen.
Wesentliche Voraussetzung ist allerdings, d B die Umwandlungstendenz SO gering ist
wie im vorliegenden Fall.
IR-Spektroskopische Untersuchung
Im Gegensatz zur Flufenamindure war es bei BL 191 nicht moglich, von allen
Kristallmodifikationen die Spektren aufzunehmen, da manche Formen nicht rein
dargestellt werden konnten, bzw. wie im Falle von Mod. VII, der Schmp. zu tief
a52
1800
Kuhnert-Brandstarter. Borku und Friedrich-Sander
1600
1200
lLO0
1000
Abb. 4: IR-Spektren der Mod. I, I1 und IV von BL 191.
Tab. 4: Bandenverschiebungen bei BL 191
Mod. I
__
_1328
1266
1068
1047
903
__
833
803
7 89
7 39
722
Mod. 11
1344
1335
1324
1263
1093
1076
923
883
838
808
__
7 39
7 14
Mod. IV
_-
_1326
_
1057
1044
903
878
868
816
-_
144
735
800
cm-’
Arch. Pharmaz.
30 7/74
Thioanaloga des 9,I 0-Benzo-sesquifilvalens
853
liegt. Nur fur Mod. I, I1 und IV wurden einwandfreie Spektren aufgenommen, die in
Abb. 4 wiedergegeben sind. In Tab. 4 sind die signifikanten Bandenverschiebungen
zusammengestell t .
F u r die thermomikroskopischen Untersuchungen wurde ein Kofler-Heiztisch verwendet, fur die
DSC-Analysen ein Differential Scanning Calorimeter 1 B und fur die IR-Spektren ein Grating
Infrared Spectrophometer 257, beide von Perkin-Elmer. Alle Spektren wurden in Nujol aufgenommen.
Anschrift: Prof. Dr. M. Kuhnert-Brandstatter, A 6020 Innsbruck, Peter-Mayr-Str. 1 [Ph 41 11
G. Seitz und H. G. Lehmann
Thioanaloga des 9,1(1Benzo-sesquifulvakns
12. Mitt. uber Cyclopentadienylidene')
Aus dem Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat MarburgfLahn
(Eingegangen am 7. M h 1974)
Die Synthese von substitukrten Indenyliden-thiopyranen 3 a-c, vom Benzo-dithiafulvalen 6 und
vom 2,2Benzo-thiosesquifuIvalen-chinon 7 wird beschrieben.
Thioanalogues of 9,l~Benzo-sesquifulvalenes
The synthesis of substituted indenylidene-thiopyranes3 a-c, of the benzo-dithiafulvalene 6 and
the 2,3-benzo-thiosesquifulvalenequinone7 is described.
Das pharmakologische Interesse an Indenylidenen mit potentieller Antitumorwirkung2)war AnlaD zur Synthese von Heteroanaloga des 9,l 0-Benzosesq~ifulvalens~)
1 11. Mitt.: G. Seitz und H. Braun, Arch. Pharmaz. im Druck.
10. Mitt.: G. Seitz, H. G. Lehmann und H. Monnighoff, Liebigs Ann. Chem. 757, 93 (1972).
2 C. T. Bahner, N. H. Bingham, D. H. Brotherton, J. Cline, D. Darby, H. D. Harmon, L. M.
Rives, B. L. Stump und S. L. Watson Jr., J. med. Chem. 16, 421 (1973) und dort zitierte Literatur.
3 G. Seitz, Arch. Pharmaz. 300, 1016 (1968) und dort zitierte Literatur.
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