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Zur Stereoselektivitt der Reduktion von Methadon. 1. Mitteilung

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408
HaNer and Riirnmler
Arch. Pharmaz.
R. Haller und R. Rummler
Zur Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon
1. Mitteilung')
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Freiburg i.Br.
(Eingegangen am 5. Juli 1972)
Die Reduktion von Methadon mit komplexen Metallhydriden ist ein Beispiel einer intern induzierten asymmetrischen Reduktion. Die Stereoselektivitat bei Umsetzung von (-)-(2R)-Methadon mit LiAIH4 in bither oder NaBH4 in Methanol ist auffallend hoch; es wird ganz uberwiegend
(ZR,SR)-a-Methadolgebildet. Dieses Ergebnis kann erklart werden mit einer sterischen Inaquivalenz der beiden Phenylsubstituenten gegeniiber dem angreifenden Reagens, wie sie in einer bestimmten Vorzugskonformation des Methadons besteht.
Stereoselectivity of the Reduction of Methadone
The reduction of methadone by complex metal hydrides is an example of an internally induced
asymmetric reduction. The stereoselectivityof the reaction of (-)-(2R)-methadone with
LiAlH4 in ether or NaBH4 in methanol is very high; (2R,SR)&methadol is formed preferentjally. This result can be explained with a steric inequivalenceof the two phenyl substituents towards the attacking reagent. This inequivalenceexists in a preferred conformation of methadone.
In friiheren Arbeiten wurde die Reduktion von (?)-Methadon mit Wasserstoff uber
verschiedenen Platinoxid-Katalysatoren und mit Lithiumalanat beschrieben29q Bei
diesen Versuchen wurde stets nur einer der beiden zu erwartenden diastereomeren
Alkohole isoliert. Beide Alkohole sind jedoch bei der Reduktion von Methadon
in unterschiedmit Natrium/Propanol neben 2-Dimethylamino-4,4-diphenyl-butan
lichen Mengenverhaltnissen erhalten worden4). Der bei Reduktion mit LiAIH4 oder
H2/Pt02isolierte Alkohol wurde als a-Methadol, der bei Umsetzung mit Na/Propano1 uberwiegend isolierte Alkohol als /?-Methado1bezeichnet5).Die absoluten Konfigurationen von (-)-Methadon und den beiden diastereomeren Methadolen sind
von verschiedenen Autoren vorwiegend mit chemischen Methoden ermittelt worden6-@.
1 Aus der Dissertation R. Rummler, Freiburg i.Br. 1971.
2 E.L. May und E. Mosettig, J. org. Chemistry 13,459 (1948); ibid., 13,663 (1948).
3 M.E. Speeter, W.M. Byrd, L.C. Cheney und S.B. Binkley, J. Amer. chem. SOC.71,57 (1949).
4 N.B. Eddy, E.L. May und E. Mosettig, J. org. Chemistry 17,321 (1952).
5 R.A. Hardy und M.G. Howell, in G. DeStevens, Analgetics, S. 238; Academic Press, New
York und London 1965.
6 A.H. Beckett und A.F. Casy, Nature 173,1231 (1954); J. chem. SOC.(London) 1955,900.
7 A.H. Beckett und N.J. Harper, J. chem. SOC.(London)1957,858.
8 P.S. Portoghese und D.A. Williams, J. pharmac. Sci. 55,990 (1966).
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(2 R , 5 S ) - P - M e t h a d o l
,1
+
c
/
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Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon
'CH3
CH3 c
H3C H
OH
(2 S, 5 R ) - P - M e t h a d o l
qNNC
(-)-(2 R ) - M e t h a d o n
3C "H 'CH3-
\ I
s o
( +) - ( 2 S)-Methadon
(2 R , 5 R ) - a - M e t h a d o l
,
&N/cH3 H,C 'H 'CH,
'
'.
a
H
( 2 S, 5 S ) - a - M e t h a d o l
Nach der Entwicklung eines fur quantitative Bestimmungen geeigneten Trennungsverfahrens fur Methadon und seine Reduktionsprodukte, das auf der horizontalen
Saulenchromatographie an basischem Aluminiumoxid beruht'), war es nunmehr
moglich, die Stereoselektivitat der verschiedenen Reduktionmerfahren im einzelnen zu untersuchen. Bei der Reduktion von Carbonylverbindungen mit Natrium/
Alkohol entstehen die beiden Diastereomere in Anteilen, die dem Gleichgewichtsgemisch nahekommenlO). Es handelt sich bei diesen Reduktionen nach BouveaultBlanc um thermodynamisch gesteuerte Reaktionen, im Gegensatz zu den Reduktionen mit komplexen Metallhydriden. In lfbereinstimmung mit friiheren Beobachtungen4)wurde bei der Reduktion mit Natrium in Alkoholen durchweg eine uberwiegende Bildung des P-Methadols festgestellt. Bei Reduktion voh (-)-Methadon
mit Natrium/n-Propanol wurde gefunden: a-Methadol 22 %; 0-Methadol 53 %; 2-Dimethylamino-4,4-diphenyl-butan18 %. Die Beurteilung des Reduktionsverlaufs
wird hier durch die Bildung dieses Spaltprodukts betrachtlich erschwert. Seine
Struktur wurde zunachst aus analytischen Daten abgeleitet") ;dai3 2-Dimethylamino-4,4-diphenyl-butan
unter den Bedingungen der Reduktion mit Natrium/Propanol gebildet wird, lie5 sich nunmehr auch durch das H-NMR-Spektrum bestatigen (vergl. 1)). Weiter lie5 sich anhand der IR-Spektren zeigen, da5 das bei der Reduktion aus Methadon bzw. den Methadolen erhaltene Spaltprodukt identisch
ist mit einer Verbindung, die bei Umsetzung von 2-Dimethylamino-4,4-diphenylpentannitril mit Natriumamid entstehtlJ1). Bei der Reduktion von (-)-Methadon
mit Natrium/Methanol wurde die Bildung von 2-Dimethylamino-4,4-diphenyl-butan
nicht beobachtet. Es konnte unter diesen Bedingungen jedoch keine vollstandige
Reduktion des Methadons erreicht werden. Nach der Auftrennung wurde folgendes
Ergebnis festgestellt: a-Methadol 14 %; 0-Methadol 20 %; Methadon 5 1 %.
9 R. Rummler und R. Haller, Anneimittelforsch. 20, 281 (1970).
10 W.Huckel, M. Maier, E. Jordan und W. Seeger, Liebigs Ann. Chem. 616,46 (1958).
11 M. Bockmuhl, G.Ehrhart und 0. Schaumann, Liebigs Ann. Chem. 561,52 (1949).
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Haller und Rummler
Arch. Pharmaz.
Aus einem Kontrollversuch ging hervor, dai3 sich die beiden diastereomeren Alkohole unter den Bedingungen der Natrium/Propanol-Reduktion annahernd gleichartig zersetzen, sobald sie einmal entstanden sind: zu siedenden Losungen von &-Methadol und von P-Methadol in n-Propanol wurde uber einen Zeitraum von 20 Minuten metallisches Natrium in kleinen Stucken gegeben. Nach der Aufarbeitung wurden fur a-Methadol 17 %, fur P-Methadol 16 % Gewichtsverlust festgestellt. In beiden Fallen wnrde 8 % 2-Dimethylamino-4,4-diphenyl-butan
isoliert.
Eine auffallend hohe Stereoselektivitat zeigt die Reduktion von (-)-Methadon
mit Lithiumalanat in Xther. In sehr hoher Ausbeute entsteht a-Methadol, das bei
der ublichen praparativen Aufarbeitung als einziges Diastereomer isoliert wird. Erst
mit Hilfe der horizontalen Sa~lenchromatographie~)
konnte eindeutig gezeigt werden, dai3 daneben auch 0-Methadol entstanden war. Es wurden isoliert: a-Methadol
98 %; P-Methadol < 1 %. Von allen durchgef~rtenReduktionen von (-)-Methadon
wurde bei diesem Verfahren die hochste Stereoselektivitat festgestellt. Diese ist auch
bei Reduktion yon (-)-Methadon mit Natriumboranat in Methanol noch sehr hoch,
doch ist der Anteil des P-Methadols hier signifikant hoher. Es wurden gefunden: aMethadol96 %; 0-Methadol 4 %.
Bei der Reduktion von (-)-Methadon handelt es sich um eine intern induzierte
asymmetrische Reduktion; das Chiralitatszentrum, das die asymmetrische Induktion
bewirkt, bleibt im Molekiil erhalten. Aussagen uber die Stereoselektivitat solcher Reduktionen an offenkettigen Ketonen lassen sich insbesondere an Hand der von
Cram12),Karabatsos13)und Felkin14)aufgestellten Regeln treffen; Voraussetzung fur
ihre Anwendung ist ein kinetisch gesteuerter Reduktionsverlauf, wie er bei Umsetzung mit den komplexen Metallhydriden besteht. Die genannten Regeln gelten im
strengen Sinne jedoch nur fur den Fall, dai3 sich ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit Substituenten L, M und S unterschiedlicher Raumerfdung in unmittelbarer Nachbarstellung zur Carbonylgruppe befindet, d.h. flir die 1,Zasymmetrische
Induktion. Unter diesen Voraussetzungen sind die Energieunterschiede der Ubergangszustande kompetitiver Reaktionswege haufig so groB, daf3 die Reduktion eine
hohe Stereoselektivitat zeigt. Beim Methadon liegt jedoch eine 1,4-asymrnetrische
Induktion vor. Die festgestellte Stereoselektivitat bei der Reduktion mit komplexen
Metallhydriden ist somit fur eine so groBe Entfernung des Chiralitatszentrums von
der Carbonylgruppe uberraschend hoch.
Die Erklarung fur diese hohe Stereoselektivitat ist mit grofer Wahrscheinlichkeit
darin zu sehen, daB, bedingt durch die Konformation des Gesamtmolekiils, die beiden Phenylsubsituenten in Nachbarstellung zur Carbonylgruppe gegenuber dem
sich anlagernden Alanat. bzw. Boranat-Anion sterisch nicht aquivalent sind. Damit
s
12 a) D.J. Cram und F.A. Abd Elhafez, 3. h e r . chem. SOC.74,5828 (1952).
b) D.J. Cram und F.D.Greene, ibid. 75,6005 (1953).
13 G.J. Karabatsos, J. Amer. chem. SOC.89, 1367 (1967).
14 M. &rest, H. Felkin und N. Prudent, Tetrahedron Letters (London) 1968, 2199.
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Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon
41 1
liegen speziell beim Methadon vergleichbare Verhiltnisse vor, wie sie bei einer echten 1,2-Induktion gegeben sind. Der zum cr-Methadol ffirende Reaktionsverlauf
lafit sich dann durch folgendes Schema wiedergeben, worin A und B sterisch nicht
aquivalente Phenylreste bezeichnen sollen:
R': AlH,-, BH,-
Unter der Voraussetzung, da5 der Phenylrest B eine Stellung einnimmt, in welcher
er gegenuber der Anlagerung des Reagens R' eine grofiere sterische Hinderung ausubt als Ring A, ist ein dem angegebenen Schema entsprechender lfbergangszustand
beghtigt; die iiberwiegende Bildung eines der beiden moglichen diastereomeren
Alkohole, hier des a-Methadols, wird damit erklarbar.
Wie besonders die Arbeiten von KarabatsosI3)zur Erklarung der 1,Zasymmetrischen Induktion gezeigt haben, sind in vielen Fallen zutreffende Aussagen iiber die
Stereoselektivitat einer Reduktion zu erhalten, wenn bei diesen Uberlegungen von
der stabilsten Konformation des betreffenden Ketons ausgegangen wird. Die Konformation des Methadons ist Gegenstand verschiedener Untersuchungen gewesen,
die vorwiegend anhand der 'H-NMR-Spektren durchgefuhrt wurden15-'7! Die
spektroskopischen Daten (erhalten in CDC13 und CC14 als Losungsmittel) erlauben
den Schlufi, dai3 eine bestimmte Konformation am Gleichgewicht mafigebend beteiligt ist. Fur diese Konformation lafit sich das folgende Modell vorschlagen:
(-)-(2
R )-M e tha don
(+)- (2 S) - Meth ad o n
Die Beobachtung, dai3 im 'H-NMR-Spektrum des Methadons das Signal der Protonen der Methylgruppe (C-1) bei aufiergewohnlich hohem Feld (7 = 9,5 1) auftritt,
kann auf die Lage dieser Gruppe iiber der Ebene eines der Phenylsubstituenten (B)
und damit auf dessen Anisotropieeffekt zuriickgefuhrt ~ e r d e n l ~ ,Mit
~ ' ) Hilfe
,
der
15 A.F. Casy, J. chem. SOC.(London) 1966, B 1157; J. pharmac. Sci. 5 6 , 1 0 5 8 (1967).
16 A.F. Casy, PMR Spectroscopy in Medicinal and Biological Chemistry, S. 208 ff, Academic
Press, London und New York 1971.
17 R. Riimmler und R. Haller, Pharmazie 2 6 , 2 8 (1971).
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Haller und Rummler
Arch. Pharmaz.
Rontgenstrukturanalyse am Methadon-Hydrobromid wurde festgestellt Is), da5 diese
Stellung der Methylgruppe im Kristall vorliegt. Fur die Konformation der MethadonBase in Losung sind die Signale der Methin- und Methylenprotonen der Kette H(2),
H(3), H(3') besonders auf~chlu5reich'~).
Die Differenz der chemischen Verschiebungen der geminalen Methylenprotonen an C-3 ist mit 0,9 ppm sehr gro5. In einer
dem oben angegebenen Modell entsprechenden Konformation ist diese Differenz
durch den unterschiedlichen Einflu5 der Anisotropieeffekte der beiden Phenylgruppen A und B erklarbar. Die vicinalen Kopplungskonstanten J2, und J2,y, sind im NMRSpektrum mit je 5 Hz gleich groD17). Diese Beobachtung spricht fur eine mal3gebende Beteiligung einer Konformation im Gleichgewicht, in welcher das Methinproton
(an C-2) eine gestaffelte (synclinale) Stellung zu den Methylenprotonen (an C-3)
einnimmt (vgl. das oben angegebene Modell). Die beobachteten Kopplungskonstanten waren auch mit einer freien Drehbarkeit der Kette mit entsprechender Mittelwertbildung vereinbar; die im Spektrum festzustellenden Anisotropieeffekte auf
die chemischen Verschiebungen verschiedener Signale der Protonen der C- 1/C-3Kette17)sind jedoch in einem solchen Falle nicht zu erwarten.
Uber die Konformation der Carbonylgruppe liegen speziell fur das Methadon
vorlaufig noch keine Daten, 2.B. durch Dipolmomentmessungen, vor. Konformationsuntersuchungen an aliphatischen Aldehyden sowie an Phenyl- und Diphenyla ~ e t a l d e h y d l ~die
l ~ ~hier
) , durch Messung der Temperaturabhangigkeit dervicinalKopplungskonstanten moglich sind, haben jedoch ergeben, d& eine synperiplanare
Konformation der Carbonylgruppe zu einem Alkylsubstituenten energetisch giinstiger ist als zu einer Phenylgruppe. Die angegebene Konformation der Carbonylgruppe
erscheint deshaib als wahrscheinlich. Untersuchungen uber die Konformation der
Diphenylmethangruppe haben g e ~ e i g t ~da13
~ ~die
~ beiden
),
Phenylringe um einen
bestimmten Winkel gegeneinander gedreht sind, der bis auf annahernd 90" ansteigen kann"). In einem rotationsbehinderten Molekiil wie dem Methadon ist ein gro5er
Winkel der beiden Phenylgruppen in der bevorzugten Konformation ebenfalls sehr
wahrscheinlich.
Das angegebene Modell einer bevorzugten Konformation fur das Methadonmolekiil, dem durchaus noch ein vorlaufiger Charakter zukommt, kann zur Erklarung der
beobachteten hohen Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon mit NaBH4 und
LiA1H4beitragen. Die sterische Hinderung der Phenylgruppen gegenuber dem Boranat- oder Alanat-Anion bei dessen Annaherung an die Carbonylgruppe ist hier unterschiedlich gro5, beim Phenylrest B aber deutlich gro5er als bei A.
18 A.W. Hanson und F.R. Ahmed, ActaCryst. 11, 724 (1958).
19 G.J. Karabatsos und D.J. Fenoglio, in N.L. Allinger und E.L. Eliei, Topics in Stereochemistry, Vol. 5, S. 180 ff; Interscience Publ., New York 1971.
20 H.J. Schneider, Dissertation Freiburg i.Br. 1972.
21 E.J.W.Whittaker, Acta Cryst. 6, 714 (1953).
22 J.B. Lambert, R.E. Carhart und P.W.R. Corfield, J. Amer. chem. SOC.91, 3567 (1969).
23 T. Hinohara, S. Cho und T. Morita, Bull. chem. SOC.Japan44, 629 (1971).
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Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon
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Der bevorzugte Reaktionsweg besteht beim (-)-(2R)-Methadon somit in der Anlagerung des Reagens auf der si-Seite der Carbonylgruppe (Bezeichnung nach
H a n ~ o n ~ ~beim
) ) , (+)-(2s)-Methadon dann zwangslaufig auf der re-Seite, unter Bildung von (2R,5R)- bzw. (2S,SS)-a-Methadol.
Die Untersuchung der Stereoselektivitat der Reduktion von Methadon mit NaBH4
in verschiedenen Losungsmitteln und mit modifizierten Metallhydriden wird in einer
folgenden Mitteilung beschrieben.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wir fur die Forderung dieser Untersuchungen.
Beschreibung der Versuche
Es wurde bei den Reduktionsversuchen stets von (-)-(2R)-Methadon ausgegangen; die angegebenen Daten beziiglich der Stereoselektivitat beziehen sich stets mindestens auf Doppelversuche.
Reduktion yon Methadon rnit N a t ~ i u m ~ ~ ~ a n o ~
Die Losung von 50 mg Methadon in 20 ml Propanol wurde zum Sieden erhitzt (RiickfluB). Es
erfolgte die Zugabe von jeweils 0 , l g Na, sobald sich der vorangegangene Anteil gelost hatte.
Insgesamt wurden 0,5 g Na innerhalb 30 Min. zugesetzt. Nach dem Erkalten wurde rnit Benzol
verdiinnt, Wasser zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die waf3rige Phase nochmals
mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden rnit Wasser ausgewaschen,
dann i.Vak. eingedampft; die Reduktionsprodukte wurden sc getrennt (nachg)).
Reduktion rnit NatriumlMethanol
50 mg Methadon wurden in 40 ml absol. Methanol gelost und am Ruckflui3 zum Sieden erhitzt;
insgesamt 0,6 g Na wurden in Anteilen von je 0,l g zugesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte
analog der Reduktion mit Na/Propanol.
Reduktion mit Lithiumalanat
Zur Losung von 50 mg Methadon in 20 ml Xther wurden unter Riihren 50 mg LiAlH4eingetragen. Nach 3 Std. wurde mit Wasser hydrolysiert, der &her abgetrennt, der Riickstand wiederholt ausgeathert. Die Atherphasen wurden eingedampft, die Reduktionsprodukte sc getrennt
(nach9)).
24 K.R. Hanson. J. Amer. chem. SOC.88, 2731 (1966).
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Luputiu und Moll
Arch. Pharmaz.
Reduktion rnit Natriumboranat
Zur Losung von 50 mg Methadon in 20 ml absol. Methanol wurden 50 mg Natriumboranat
eingetragen. Sobald im DC des Reduktionsansatzes kein Keton mehr festzustellen war (in
Methanol nach ca. 1 Std.), wurde mit einem Gemisch von 1 ml konz. Salzs;iure und 5 ml Wasser hydrolysiert. Nach weitgehendem Einengen i.Vak. wurde bis zur alkalischen Reaktion gesattigte Kaliumcarbonatlosung zugegeben, dann wiederholt mit Benzol extrahiert. Die Benzolphasen wurden jeweils zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt und i.Vak. eingedampft. Die
erhaltenen Reduktionsprodukte wurden sc getrennt (nachg’).
Anschrift: Doz. Dr.R. Haller, 78 Freiburg i. Br., Hermann-Herder-Str. 9
[Ph 2041
G. Luputiu und F. Moll
N-Nitroso- und N-Aminocytisin
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Tubingen
(Eingegangen am 5. Juli 1972)
N-Amino-cytisin (3) kann sowohl durch Reduktion !ofN-nitroso-cytisine (2) a l s auch durch Umsetzung von Cytisin (1) mit Hydroxylaminosulfonsaure gewonnen werden. Das bei der Hydroxylaminosu1fons;iure-Methodeauftretende Zwischenprodukt ist rnit dem aus 3 und Benzaldehyd
dargestellten Benzylidenamino-cytisin (4) identisch. Die massenspektrometrische Fragmentierung der dargestellten Verbindungen wird beschrieben.
N-Nitrow and N-Aminocytisine
N-Amino-cytisine (3) is obtained by the reduction of N-Nitroso-cytisine (2) and by the reaction
of cytisine (1) and hydroxylaminosulfonic acid. The intermediate product of the second method
is identical with benzylideneamino-cytisine(4) obtained from 3 and benzaldehyde. The electron
impact fragmentation of the compounds is described.
Kurz vor der Jahrhundertwende wurde gefunden, dat3 bei der Umsetzung von Cytisin
(1) mit Amylnitrit oder mit salpetriger Saure’) eine Verbindung als Umsetzungsprodukt entsteht, die ohne weitere Charakterisierung als N-Nitroso-cytisin(2) bezeichnet worden ist. Da wir 2 als Vorstufe fur chemische Abwandlungen des Cytisins benotigten, haben wir durch Umsetzung von Cytisin mit salpetriger Saure eine grot3ere Menge davon hergestellt; die Untersuchungen ergaben, d& die Struktur 2 durch die physikalischen Eigenschaften der Verbindung voll belegt wird.
1 K. Buchka und A. Magalha& Ber. dtsch. chem. Ges. 24, 674 (1891).
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