close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Darstellung der stereoisomeren Phenylmethoxyessigsuren durch Zerlegung der razemischen Suren durch Zerlegung der razemischen Sure.

код для вставкиСкачать
513
Wissenschaftlicher Teil.
490. Eugen Bamann und Josef Max Portmann:
Dsrstellung der stereoisomeren Phenylmethoxyessigsauren
durch Zerlegung der razemischen S h e .
(Aus der Pharmazeutischen Abteilung des Laboratoriums fur organische und
pharmazeutische Chemie der Technischen Hochschule in Stuttgart.)
Eingegangen am 5. September 1932.
Im Zusammenhang mit unscren Untersuchungen uber die asyms
metrische Esterhydrolyse durch Enzyme1) haben wir den Versuch
untcrnommen, die optischen Antipoden der Phenylmethoxyessigs
saure durch Zerlegung der razemischen Saure darzustellen. Die
Methode sol1 in praparativem Manstabe anwendbar sein und in
wenigen Arbeitsgangen zu den stereoisomeren Sauren in optisch
reinem Zustande fuhren.
Vor etwa 30 Jahren hat A. M c K e n z i e *) in einer sorgfaltigen
Arbeit ,,Active and Inactive Phenylalkyloxyacetie Acids" die links5
drehende Phenylmethoxyessigsaure durch Einwirkung von Jods
methyl auf linksdrehende Mandelsaure bei Anwesenheit von Silbers
oxyd und darauffolgende alkalischc Verseifung des dabei entstans
denen (-) s Phenylmethoxyessigsaure s methylesters erhalten. Ob
dieser Darstellungsweg zu einer Saure vollkommener optischer Reins
heit fuhrte, war unentschieden, bis vor einigen Monaten D. J.
C. P i r i e und J. A. S m i t h 3, ein Verfahren veroffentliehten, das auf
dem direkten Wege der Zerlegung der razemischen Same mit Hilfe
von Chinin zu der rechtsdrchenden Komponente fiihrte, dcren spes
zifische Drehung mit dem [alsWert der von A. M e K e n z i e dars
gestellten linksdrehenden Form in der Hohe ubereinstimmte.
Unsere Versuche4) sind auf breiterer Grundlage unternommen,
da die leichte Zuganglichkeit dieser Sauren bzw. ihrer Ester in ~011s
kommener optischer Reinheit fur Untersuchungen iiber enzymatische
Esterspaltung von Wichtigkait ist. Messungen an diesen Substraten
konnen reaktionskinetische Fragen fordern, zu deren Kliirung die
bisherigen Messungen an den Estern der Mandelsauren nicht auss
reichen. Wir priifen dahcr eine gro8ere Zahl von Alkaloiden auf ihre
Brauchbarkeit zur Trennung und vergleichen in einigen Fallen auch
verschiedene Losungsmittel hinsichtlich ihrer Eignung. Bei Ans
wendung von Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin kristallb
sieren aus wasseriger Losung vorwiegend die Salze der (+)ISaure,
bei Anwendung von Morphin oder Strychnin die Salze der (->Same.
Auf die verhaltnisma8ig groBen Loslichkeitsunterschiede der dias
1) I. Mitteilung: R. W i l l s t a t t e r , R. K u h n und E. B a m a n n .
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 61, 886 (1928); VI. Mitteilung: E. B a m a n n und
P. L a e v e r e n z , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 64, 897 (1931).
2)
Journ. chem. SOC.London 75, 753 (1899).
Ebenda 338 (1932).
') Sic waren beim Erscheinen der Mitteilung aus dem Laboratorium yon
A. M c K e n z i e (loc. cit. 3) im wesentlichen abgeschlossen.
h h i und
~
Elerlchte 1w2.
34
514
E u g e n B a r n a n n und J o s e f M a x P o r t m a n n
stereomeren, gut kristallisierenden Chinins bzw. Morphinsalze in
Wasser griinden wir unsere Methode fur die Darstellung der beiden
Saureantipoden. Durch dreimalige Umkristallisation der ersten
Kristallfraktionen aus bei etwa 70° gesattigten wasserigen Losungen
erhalt man reines (+) phenylmethoxyessigsaures Chinin bzw.
(-)rphenylmethoxycssigsaures
Morphin, deren Zerlegung zu der
(4-) bzw. (-)$Form der Saure fuhrt. Auf diese Weise sind die beiden.
optischen Antipoden innerhalb weniger Tage zuganglich.
Beschreibung der Versuche.
Zur Darstellung der razemischen Phenylmethoxyr
e s s i g s a u re.
Die razemische Saure ist auf zwei Wegen zu erhalten:
Nach dem eleganten Verfahren von A. M c K e n z i e S ) gewinnt man
die Methoxysaure bzw. ihre Ester durch Einwirkung von Silberoxyd und
Alkyljodid auf Mandelsaure. Gibt man wohlfeileren Ausgangsmaterialien
den Vorzug, so benutzt man den Weg uber die Phenylhalogenessigsaure
(meist Phen lchloressi slure) bzw. deren Ester, die bei Einwirkung von
Natriumalkoiolat die f s t e r der Alkoxysaure liefern.
Fur die Darstcllung der dabei notwendigen Ester der Halogenessigs
saure stehen hauptsachlich drei Verfahren zur Verfugung: In vorzuglicher
Ausbeute erhalt man den Ester der Phenylchloressigsaure durch Einwirkung
von Thionylchlorid auf Mandelsaureestere). Ein zweites Verfahren') geht
von Mandelsaure und Phosphorpentachlorid aus. Die optimale Ternperntur
fur die Bildung der Halogenessigsaure liegt dabei urn 1400. Und die dritte
Darstellungsweise besteht in der Verseifung von Mandelsaurenitril und Auss
tausch der Hydroxylgruppe durch Chlor rnittels Salzsaure im Einschmelzs
rohr. Dieser Weg ist zuerst von A. S i e g e l g ) angegeben und von
K. M e y e r und H. B o n e r 0) benutzt u n 8 ausfuhrlich beschrieben worden.
Wir haben zur Darstellung der Methoxysaure den zweiten Weg
eingeschlagen; die Halogenessigsaure stellten wir dabei nach dem
Verfahren von S p i e g e 1 dar und erzielten eine sehr befriedigende
Ausbeute, nachdem wir eine unscheinbare Abanderung der Angaben
von M e y e r und B o n e r hinsichtlich Temperatur und Reaktionss
dauer getroffen hatten. Die Behandlung des Mandelsaurenitrils mit
Salzsaure fuhren wir bei etwas niederer Temperatur (125O an Stelle
von 130O) aus und wahlen dafur die Reaktionszeit langer (3 Std.
anstatt 2 Std.). Auf diese Weise erhielten wir aus 80 g Nitril etwa
60 g reine Saure.
Bei der Umschau nach Darstellungsmoglichkeiten, von denen
man gute Ausbeuten an Halogenessigsaure erwarten kann, darf wohl
die Verseifung von asHalogenbenzylzyanid in Betracht gezogen
werden. Chlorbenzylzyanid ist nach H. A. M i c h a e l und
Journ. chern. SOC.London 75, 753 (1899).
Nach G. D a r z e n s , Compt. rend. Acad. Sciences 152, 1601 (1911).
sowie A. M c K e n z i e und F. B a r r o w , Journ. chern. SOC. London 99,
1910 (1911).
7)
Nach C. A. B i s c h o f f und P. W a l d e n , LIEBIGS Ann. n9,
118 (1894).
8,
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 14, 235 (1881).
9)
LIEBIGSAnn. 220, 1 (1883). u. zw. s. 41.
6)
6)
515
Darstellung der stereoisomeren Phenylmethoxyessigsiiuren
J. J e a n p r Ci t r e l o ) erhaltlich durch vorsichtige Zugabe von Mandel:
saurenitril zu einer Mischung von Phosphorpentachlorid mit Benzol
und guter Kuhlung von auf3en oder aber nach eigenen Versuchen
mit guter Ausbeute durch Chlorieren von Benzylzyanid bei starker
Belichtung (Sonnenlicht, Quecksilberdampflampe) analog der Darr
stellung des Reizkampfstoff es Brombenzylzyanid"). An Stelle der
Verseifung mittels Halogenwasserstoffsaure bei hohen Tempe:
ratwenlo) ware es einfacher, das Chlorbenzylzyanid in absolutem
Alkohol durch Behandlung mit trockenem Salzsauregas in den
Imidoather uberzufuhren und diesen dann durch Wasser in den
Phenylchloressigsaureester zu zerlegen.
Loslichkeit der Methoxysaure in Wasser: In der Literatur ist die Saure
als schwerliislich in Wasser beschrieben. Nach zwei Versuchen enthalten
100 ccm bei 200 gesattigter Losung 2.44 bzw. 2.46 g Saure.
Uber die Eignung verschiedener Alkaloide zur
T r e n n u n g der isomeren Sauren.
Unter den zahlreichen optisch aktiven Pflanzenbasen haben wir
diejenigen zu Orientierungsversuchen herangezogen, die schon des
ofteren erfolgreich zur Spaltung von razemischen Sauren gedient
haben, namlich Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Str ychnin,
Brucin und Morphin. Zym Vergleiche stellen wir unseren Ergebz
nisscn die Erfahrungen im Falle der haufig untersuchten Mandels
saure voraus. Bei Anwendung von Cinchonin, Cinchonidin, Strychnin
und Brucin kristallisiert aus wasseriger Losung vorwiegend das Salz
der +)sMandelsaure, bei Anwendung von Chinin, Chinidin und
Morp in das Salz der (-)zMandelsaureiz). Die Reindarstellung der
Saureantipoden gelingt bckanntlich in sehr befriedigender Weise mit
Hilfe des CinchoninP) [(+)&aure], des Strychnins") [(+)~Saure]
und des Morphins16) [(-)&Pure].
Wescntlich anders ist das Bild, das sich bei der Methylather:
mandclsaure ergab. Hier fiihrten die Alkaloide Chinin, Chinidin,
Cinchonin und Cinchonidin zu der (+)sSaure. Morphin und Strychnin
zur (-):Saure.
Bei Brucin beobachteten wir keine selektive Kristallis
sation. Bei der Bereitung der Ansatze wurde so verfahren, da8
Saure und Base in molekularem Verhaltnis zucinander sich befinden;
aufierdem wurden die feingepulverten Substanzen auf dem Wasserr
badc mit so vie1 Wasser von etwa 700 digeriert, dafi sie sich eben
losten. Bei etwa der Halfte der Versuche zeigtcn sich bereits beim
Abkiihlen Kristallansatze, so im Chinin:, Chinidinr, Cinchoniding
6
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 25, 1678 (1892).
Nach ,,Darstellungsvorschriften fur Ultragifte", Chem. Fabr. Dr.
Hugo S t o 1 z e n b e r g , Hamburg, Hamburg (1930).
I*) A. M c K e n z i e , Journ. chem. SOC. London 75, 964 (1899).
J. L e w k o w i t a c h , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 16, 1568 (1883);
E. R i m b a c h . Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32, 2385 (1899).
14) J. C. K e r n o t und H. W. H i l l s , Ztachr. physiol. Chem. 208,
33 (1932).
13 A. M c K e n z i e , Journ. chem. SOC.London 75, 964 (1899), u. zw.
968; Vgl. auch: P. R o n a , R. A m m o n u. M. W e r n e r , Biochem. Ztschr.
217, 42 (1929/30).
10)
1')
34.
516
E u g e n B a m a n n und J o s e f M a x P o r t m a n n
und ganz besonders im MorphinsVersuch. In diesen Fallen haben wir
die Kristallfraktionen nach 24stundigem Stehen bei Zimm6rtempe;
ratur abgetrennt. Im Cinchoninansatz setzte die Kristallbildung erst
nach mchrtagigem Stehen im Eisschrank (bei etwa +20) ein. Das
Strychnins und Brucinsalz kristallisierten beim Animpfen der Losung;
das erste sehr rasch, das letzte dagegen erst nach tagelangem Stchen
im Eisschrank. Fur die Versuchsansatze mit Strychnin und Brucin ist
es erforderlich, wiederholt umkristallisierte, reinste Alkaloide und
durch oftere Kristallisation gereinigte Siiuro zu verwenden, da minis
male Verunrcinigungen die Kristallisation verzogern oder ganz vcrs
hindern konnen.
Die Aufarbcitung der Kristallfraktionen erfolete in der Weise. d a 5 das
Salz in Wasser von etwa 6 0 0 gelost und mit verdunntem Ammoniak zerlegt
wurde. Nach Abtrennen der Base wurde das alkalische Filtrat mit verdunnter
Schwefelsaure angesauert. mit reinem Ammonsulfat gesattigt und die Saure
mittels Ather ausgeschuttelt. Aus der mit wcnig Wasser gewaschenen und
mit wasserfreiem (neutral reagierendem) Natriumsulfat getrockneten athw
rischen Losung wird die Saure durch Abdampfen des Losungsmittels als
01 gewonnen. Nach einmaliger Kristallisation aus Petrolather (Sdp. 50 his 700)
wird der Drchungswinkel der Saure im 2:dm~Rohr (bei Zimmertemperatur)
bcstimmt; die angewandte Sauremenge ermittelten wir gut ubereinstimmend
gravimetrisch und titrimetrisch. Als Lichtart diente das gelbe Licht einer
Quecksilberdampflampe (L = 578.1 pp).
Die Daten der Versuche sind in Tabelle' 1 zusammengestellt. An:
gaben iiber die K.onzentration der zu untersuchenden Losung sind
deshalb aufgenommen, weil nach den Befunden von M c K e n z i e
und eigenen Beobachtungen die Werte fur die spezifische Drehung
der Saure bei Konzentrationen unter 0.8 g : 100 ccm Wasser ab:
nehmen; oberhalb dieser Grenze sind sie annahernd konstant.
T a b e l l e 1.
Ubersicht uber die Eignung verschiedener Alkaloide
zur Trennung der isomeren Sauren.
(Liisungsmittel :Wasser.)
Die in Tabelle 1 aufgefuhrten Versuche sind wicderholt und die
Resultate bestatigt worden. Abweichungen ergaben sich insofern, als
der Parallelversuch zu 1 (Chinin) zu einem etwas gunstigeren Werte
fur das [a]der Saurc fuhrte (+74.l0),wahrend derjenige zu 6 (Strychs
Darstellung der stereoisomeren Phenylmethoxyessigsauren
517
-
nin)
die Kristallisation trat diesmal ohne Animpfen ein - einc
Bevorzugung einer Komponente nicht erkennen lie& Die Beobach:
tungen mit Strychnin wiirden zur Klarung einiger weiterer Versuche
bediir fen.
Die Loslichkeitsunterschiede der diastereomeren Salze in Wasser
und in organischen Losungsmitteln mussen nicht parallel gehen. In
den uberwiegenden Fallen enthalten die Kristallfraktionen zwar dens
selben Antipoden im UberschufJ, allein schon die verschieden groBe
Anreicherung bedeutet fur die Trennung einen wichtigen Umstand.
Wir haben daher auch einige Versuche mit Alkohol und Azeton als
Losungsmittel angestellt. Besondere Vorteile ergeben sich jedoch,
abgesehen von der Vermeidung groBerer Flussigkeitsmengen, in
keinem Falle. Die Brucins und Strychninansatze konnten aus Azeton
selbst bei tiefen Temperaturen nicht zur Kristallisation gebracht
werden, beim Einengen des Losungsmittels liefern sie zahe, durchs
sichtige Massen. Die weiteren Ergebnisse sind in Tabelle 2 zus
sammengcfant. Die Analyse der Saure erfolgte ebenso wie bei den
Versuchen der Tabelle 1.
T a b e l l e 2.
E r g a n z u n g der V'ersuchsergebnisse in Tabelle 1 durch
V a r i a t i o n d e s L o s u n g s m i t t e 1s.
(Die Kristallfraktionen wurden nach 24stiindigem Stehen im Eisschrank, \YO<
bei das Kristallisiergefan in einen mit Lijsungsmittel beschickten Exsikz
kator gestellt war, abgetrennt.)
Darstellung dcr optischen Antipoden.
Zur Darstellung der optischen Antipoden eignen sich in ganz be5
soiidcrem Mane die Alkaloide Chinin Gewinnung der (+):Sawel
Als Losungsmittel haben
und Morphin [Gewinnung der (-):Saure
wir fur beide Ansatze Wasser benutzt. Es verdient im Falle des
phenylmethoxyessigsauren Morphins wegen der besseren und etwas
selektiveren Kristallisation des Salzes den Vorzug gegeniiber Alko:
hol; das Chininsalz laf3t sich aber nach Vcrsuch 2 der Tabelle 2 sos
wie im Hinblick auf den Versuch von D. J. C. P i r i e und
J. A. S m i t h , der einen Ertrag von 80% der moglichen (+)&awe
lieferte, auch aus einem AlkoholsWassergemisch vorzuglich ges
winnen. Somit erweist sich fur die Gewinnung der optisch aktiven
Phenylmethoxyessigsauren ein Verfahren als zweckmai3ig. das
in derselben Art bereits fruher im Falle der mit der Phenyls
\.
518
E u g e n B a m a n n und J o s e f M a x P o r t m a n n
methoxyessigsaure isomeren Phenylmethylglykolsaure Anwendung
gefunden hatlo).
a) (+) I P h e n y 1 m e t h o x y e s s i g s a u r e :
40 g Chinin (wasserfrei) und 20.5 g Phenylmethoxyessigsaure
wcrden in der Reibschale gepulvert und in 1360 ccm Wasser von
etwa 70° gelost. Von einem geringen Riickstand wird abfiltriert und
die Losung bei Zimmertemperatur 24 Stunden der Kristallisation
uberlassen. Dann wurde die Kristallfraktion abgetrennt, sie wog in
trockenem Zustande 28.2 g. Nach dreimaliger Umkristallisation aus
der jeweils zum Losen notwendigen Menge Wasser konnte aus einer
aufgearbeitetcn Probe dcs Salzes eine Saure gewonnen werden, deren
2-8'*100
[a]Hg gelb = - o ~ 8 $ o ~= + 169.90 betrug; die aus der Mutterlauge
der dritten Urnkristallisation gewonnene Saure zeigte eine spezir
fische Drehung von i168.2.
b) (-) 6 P h e n y 1 m e t h o x y e s s i g s a u r e :
Das feinzerriebene Gemisch von 40 g Morphin (wasserfrei) und
23.3 g Mcthoxysaure wird in 400 ccm Wasser von etwa 70° gelost.
Nach dem Filtrieren der Losung beginnt bereits die Kristallisation.
Nach etwa eintagigem Stehen bci Zimmertemperatur trennt man die
Fraktion ab und kristallisiert aus der jeweils zum Losen notwendigen
Menge heiRen Wassers dreimal um. Danach wiesen, wie im Falle
der (+)sKomponentc, die aus der Kristallisation gewonnene wie aus
der Mutterlauge dargestellte Saure den maximalen Drehungswert
[a]Hg gelb = -169.8O auf.
Fur die praparative Gewinnung der beiden Antipoden kann dems
nach unter giinstigen Bedingungen bereits eine zweimalige Umkristab
lisation hinreichend sein. Im ubrigen wird man zweckmaBig zur Darr
stellung der zweiten Komponente von der aus den Mutterlaugen .der
zucrst dargestellten Form zuruckgewonnenen Saure ausgehen.
+
Nachfolgende Zusammenstellung gibt eine Ubersicht uber die Ver.
teilung und Anreicherung der Antipoden in Kristallfraktionen und Mutters
laugen wahrend des Arbeitsganges zur Gewinnung der (-)&aure:
_-
-[ a ] Hg der Saure
aus der Mutterlauge
Kristallisation :
I
- 11.5.3O
I1
- 131.7'
I11
- 169.8'
1v
- 166.7'
+
85.20
- 515.4~
- 114.3'
- 169.j0
10) M c K e n z i e und G. W. C l o u g h , Journ. chem. SOC.London 97,
1016 (1910).
Darstellung der stereoisomeren Phenylmethoxyessigsauren
519
Abhangigkeit der Rotation von den Wellenlangen
des angewandten Lichtes.
Neben einer weitergehenden Charakterisierung der optisch
aktiven Substanzen durch die Wiedergabe der Abhangigkeit der
Drehungswinkel von den Wellenlangen der angewandten Lichtarten
wird zugleich auch die Moglichkeit fur einen Vergleich mit den
optischen Analysen anderer Laboratorien geschaffen. Die Messungen
sind ausgefuhrt im 2rdmsRohr bei einer Konzentration von 0.1562 g
Saure in 10 ccm Wasser von 20°, wobei als Lichtquelle eine Quecks
silberdampflampe diente. Der Drehungswinkel betragt unter diesen
Redingungen:
bei
bei
bei
bei
einer
einer
einer
einer
Wellenlange
Wellenlange
Wellenlange
Wellenlange
von
von
von
von
. -10.660
. - 5.97O
. . . - 5.310
. . . . - 3.800
4358 AJE. (I-Ig blau)
5461 AJE. (Hg grun)
5781 A.W. (Hg gelb)
6430 A.:E. . . .
. .
. .
Figur.
Abhangigkeit der spezifischen Drehung der (C)i und (-)sPhenylmethoxy:
essigsaure von der Wellenlange des Lichtes.
Aus dem Hyperbelstuck, das sich bei der graphischen Darstels
lung der aus diesen Drehungswinkeln berechneten spezifischen
166O ent:
Drehungen ergibt, 1a13t sich fur 1= 589.3 pp ,der Wert
nehmen, welcher mit dem von A. M c K e n z i e bei Natriumlicht ers
mittelten (-165.9O) gut ubereinstimmt.
*
*
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie der Einhunderts
jahrstiftung der Universitat Munchen sprechen wir fur die Forderung
unserer Untersuchungen aufrichtigen Dank aus.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
444 Кб
Теги
stereoisomeric, zerlegung, phenylmethoxyessigsuren, der, durch, darstellung, suren, razemischen
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа