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Derivate von vicinalem Trimethoxybenzol. 2. Mitt.Amide und Hydrazide der Trimethylgallussure

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296.Bd.
1063, Nr. 4
Derivale volt vicinalem Trimethoxybenzol
217
3,4-Dimethyl-5-~phenyl-thiothiazolidon-(2)
(VI)
Ausgangsstoff : 2,O g L-Ephedrin-hydrochlorid(0,OlMol). Herstellung wie unter V angegeben. Farblose Kristalle, Loslichkeit wie bei IV. Ausbeute: 1,5g = 69%. Schmp.L
Schmp.9 (&hanol/Wasser) :65-66O. Rf = 9.91.
(BthanollWasser): 64--65O.
C,,H,,NS, (223,3)
Ber.: C 59,24 H 5,87 N 6,27 S 28.71
Gef.: C 59,95 H 5,90 N 6.06 S 28J2
Anschrift: Priv.-Doz. Dr. H. J. Roth, Braunschweig, Pockelsstr. 4.
2218. L. H. Schlager
Derivate von vicinalem Trimethoxybenzol
2. Mitt.1): Amide und Hydrazide der Trimethylgallussiiure
Aus dem organisoh-chemischen Laboratorium der Arzneimittelfabrik W. Spitzner GmbH,
Ettlingen/Baden
(Eingegangen am 15. November 1962).
Die zahlreichen Synthesen vicinaler Trimethoxybenzolderivate, die in den letzten
Jahren vorwiegend nach Problemstellungen der Arzneiruittelforschug ausgerichtet
sind, wurden in der ersten Mitteilung referiertl). Dabei zeigte sich, dali von den
Trimethylgallussiiure-Derivaten(= TMG-Derivaten) mit relativ einfacher Struktur bisher mit Ausnahme des TMG-Esters des Perphenazins (Frenolon@) nur
Amide in der Therapie verwendet werden. Ton TMG-Hydraziden waren - im
Gegensatz zu den vielfach bearbeiteten Hydraziden anderer S i i ~ e n ~ - ~zu
) Beginn der eigenen Untersuchungen auf diesem Gebiet noch keine pharmakologischen
Befunde veroffentlicht *).
Erst wahrend der BeschZftigung mit vorliegendem Thema sind zwei Patentschriften bekannt geworden, die TMG-Hydrazide beanspruchen : Die eine umfalit
eine groBe Zahl MAO-hemmender l-Aroyl-l,2-diisopropylhydrazine7),die andere
beschreibt die Synthese von tranquillierenden TMG-Hydrazidens) ; dadurch sind
zwei Verbindungen der vorliegenden Arbeit, namlich 1-(3’4’5’-Trimethoxybenzoyl-)
2-isopropyl-hydrazin und l-(3’4’5’-Trimethoxybenzoyl-)2-benzyl-hydrazin,
bereits
bekannt*) und werden im experimentellen Teil nicht mehr angefuhrt.
*) Zu bakteriologischen Uutersuchungen wurde TMG-Hydrazid schon friiher verwendet6)e).
1. Mitt.: Arzneimittel-Forsch., im Druck.
2) A . Pletscher, K . F. Gey und P. Zellerin ,,Fortschritteder Arzneimittelforschung“, Herausg. :
E , Jucker, Verlag Birkhauser, BaseI/Stuttgart,Bd. 2, 451-454 (1960).
3) E . Jucker, Angew. Chem. 71, 321 (1959).
4) A . Pletscher, Dtsch. med. Wschr. 86, 647 (1961).
6 ) H . A . Offe. W . Siefken und G . Domagk, 2. Naturforschg. 7b, 446 (1952).
6 ) I. A . Pearl und D. L. Beyer, J. Amer. chem. SOC.
77, 3660 (1955).
’) Hoffmann-la Roche & Co., A. G . ( H . Qutmann),DAS I , 105. 427 (4.9. 1959127.4. 1961).
8 ) Bristol-MyersComp., Brit. Pat. 871.217 (18. 6. 1959/21.6. 1961).
1)
218
Schlayer
Archiv der
Pharmazie
Eine andere Kombination des TNG-Restes mit der Hydrazin-Gruppierung hat
Rohnertg)rnit den 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-glycinhydraziden
beschrieben, die dem
Sedativum Tr ime g lami de@ nahestehen.
Bei der Wahl der Ausgangsprodukte zu eigenen Synthesen von TMG-Amiden
und -Hydraziden (vgl. Tabelle) wurden strukturell sehr verschiedenartige Komponenten beriicksichtigt, die entweder schon als mafigebliche Gruppierungen in pharmakologisch interessantenverbindungen bekannt sind oder aber aus parallel laufen&en unveroffentlichten Synthesen rnit anderer Zielsetzung erhalten wurden. Zu
den letztgenannten gehoren ~-(4-M0rpholino-)propionylhydrazin
(I)und 8-MethylB-phenyl-glycidsiiurehydrazid(11).
Wahrend 8-Dialkylamino-propionsaureamidebereits zu den lokalanasthetisch1°-12), analgetisch und spasmolytischll) 13)wirksamen Verbindungen zahlen,
ist von den Hydraziden des B-Alanins rnit tertiiirer p-Aminogruppe bisher nur
das instabile &Dimethylamino-propionsaurehydrazid beschrieben, das von Curt i d 4 ) in siruposer Form erhalten wurde und beim Aufbewahren in N1,N2-Bis(p-dimethylamino-propiony1)-hydrazinuberging. Durch Umsetzung von p-(4-Morpholino-)propionsauremethyl- oder -athylesterl6) rnit Hydrazinhydrat wurde nun
das entsprechende Hydrazid I hergestellt, das kristallin und uber mehrere Monate
bestandig war.
O/--~-CH,-CH,-CO-NH-NH,
\-/
I
Dieses Hydrazid ergab rnit TMG-Chlorid die Verbindung IV.
Unter Glycidamiden findet man hypnotischla) oder tranq~illierendl~)
wirkende
Verbindungen. Das Hydrazid einer Glycidsaure - wie in Formel I1 dargestellt -ist
bisher nicht bekannt. Bei der Reaktion von ~-Methyl-/3-phenyl-glycidsaureathylester (als Aromastoff Bog. ,,Aldehyd C 16") rnit Hydrazinhydrat wurde bei manchen
Ansiitzen nicht das 3-Methyl-3-phenyll-4-hydroxy-pyrazolidinon(5)
(111, Schmp.
160,5-162,5°) erhalten, das nach einem Patent von Bchering-Kahlbaurn18) zu erwarten war und inzwischen auch von russischen Autorenlg) beschrieben wurde,
H . Rdhnert, Arch. Pharmaz. 295, 697 (1962).
Sterling Drug Inc. ( E . J . Lawson, Q. M. Fohleib und A . Addleston), U. S . Pat. 2,520.153
(29.8.1950), C. A. 45, 662e (1951).
11) Ch. Malen und J . R. Boissier, Bull. 8oc. chim. France 1956, 923, vgl. auch 926; C. A. 51,
1188a, 1189a (1957).
l2) J . R. Boiseier, Ch. Malen, C. Dumont und R . Maugi, Compt. rend. 243, 529 (1956).
13) P . E . Di CJanqi, J. Amer. pharmac. Assoc. sci. Ed. 44, 135 (1955).
14) Th. Curtius, J. prakt. Chem. 95, 340 (1917).
15) Ch. A . Weisel, R. B . Taylor, H . 8. Mosher und F . C. Whitmore, J. Amer. chem. SOC.67,
1071 (1945).
le) C. Vasiliu, L. Qertler, Nurwan und Simionovici, Rev. Univ. Politechn. Bukaresti, Ser.
Stiint. Natur 5, 127 (1956).
,,Cxanamide"@: Pharmac. Acta Helvetiae 35, 545 (1960).
I*) Schering-KahZ6aum, A. G . (0.von Schickh), DRP 688.045 (24.6. 1931/16.11. 1933).
Is) V. P. Martynov und I . B. BeZov, Zhur. obsc. Chim. 31, 1609 (1961).
9)
10)
296. Bd.
1963, Nr. 4
Derivate von vicinalem Trimethoxybenzol
sondern unter Erhaltung des Epoxyd-Ringes
hydrazid (11, Schmp. 125-127"):
219
das /l-Methyl-p-phenyl-glycidsaure-
Das Vorliegen dieses Hydrazids wurde durch IR-Spektrum (Epoxyd-Banden bei
812 cm-l und 1245 cm-l und eine NH2-Bande bei 3300 cm-l), Elementaranalyse
und Bildung des Hydrazons (Schmp. 175-176") mit Salicylaldehyd sichergestellt.
Durch Umsetzung des Glycidhydrazids I1 mit TMG-Chlorid wurde V erhalten.
Bei den ubrigen Ausgangsprodukten handelt es sich um Acetanthranil, 2,3-Dihydro-3-keto-1H-pyrido (3.2.1-k.l)-phenothiazin,Indazol, 4,5,6,7-Tetrahydroindazol, Pivaloylchlorid, sowie die Handelspraparate Xthylenimin, Chlorameisensaureathylester, Diiithylcarbamylchlorid, y-Methoxy-propylamin, N-Methyl-piperazin,
1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon(5)
und 2-Phenyl-3-methyl-morpholin.
Aus y-Methoxy-propylamin wurde in bekannter Weise20) y-Methoxy-propyl-isothiocyanatZ1) 22) hergestellt, das bei der Umsetzung mit TMG-Hydrazid das Thiosemicarbazid-Derivat XI1 ergab (vgl. 23) 24).
Acetanthranil ist nach einer Modifikation der Methode von Bogert und S e i P ) durch
Kochen von Anthranilsiiure mit drei Aquivalenten Acetanhydrid in Toluol leicht zugiinglich. Der Chinazolon-RingschluB von kernsubstituiertem Acetanthranil mit Hydrazinhydrat26) und Semi~arbazida~)
ist von Bogert u. Mitarb. beschrieben ;mit Phenylhydrazin
hatten schon vorher Anschiitz u. Mitarb.ss) den Ring geschlossen. 3-Acylamino-chinazolone
wurden von Heller u. Mitarb.29) hergestellt. Sandbergso) fand, da13 iihnliche Verbindungen
bei geringer Toxitiit vasodepressiv wirken und in einem Patent von BayerS1) werden
3-Carbalkoxyamino-chinazoloneals muskelrelaxierende Sedativa und Hypnotica beansprucht. An einem TMG-Derivat haben Dallacker u. Mitarb.82)schon den Chinazolonring
20) ,,Methoden der organischen Chernie" (Houben-Weyl), Herausg. : 1. Miiller, Verlag
G . Thieme, Stuttgart, 4. Aufl., Bd. 9, 870 (1955).
21) L. E . Weller, Ch. D. Ball uud H . X.Sell, J. Amer. chem. SOC.
74, 1104 (1962).
22) E . Schmidt, E . Kammerl, D. Roes und F. Zaller, Liebigs Ann. Chem. 594, 233 (1955).
23) M . TiSler, Arch. Pharmaz. 292, 90 (1959).
24) N . P . Buu-Hoi, Dat-Xuong und H . Nam, C. R. hebd. S6ancesAcad. Sci. 238, 296 (1964).
2 6 ) N.T . Bogert und H . A . Seil, J. Amer. chern. SOC.29, 529 (1 907).
26) M . T . Bogert und W . Klaber, J. Amer. chem. SOC.
30, 811 (1908).
27) M . T . Bogert und H. A . Seil, J. Amer. chem. SOC.28, 884 (1906).
28) R. Anschutz, 0.Schmidt und A . Greiffenberg, Ber. dtsch. chem. Ges. 35, 3483 (1902).
89) G. Heller, 1. Odring, J . Kloes und Ti.'
Kdhler, J. prakt. Chem. 111, 36 (1925).
30) F . Nandberg, Svensk Farm. Tidskr. 62,453 (1957); C. A. 51. 16940g (1957).
31) Farbenfabriken Bayer A. G. (8.Petereen, H.-G. Kvoneberg und K . Stoepel), DAS 1,133.390
(29. 9. 1960/19. 7. 1962).
3 2 ) F . Dalhcker, 1.Meunier, J. Limpens und it!.Lipp, Mh. Chem. 91, 1077 (1960).
220
flchllager
Archiv der
Pharmazie
geschlossen; ein anderes Chinazolon-Derivat von TMG haben BUZa8 und Hoffm.anna3) mit
synthetisiert.
dem Bis-TMG-ester von 2-Methyl-3-(2'3'-dihydroxypropyl-)chinazolon(4)
J a c k m n u. Mitarb. stellten das 2-Methyl-3-(3'4'5'-trimethoxyphenyl-)chinazolon(4)
unter zahlreichen Bhnlichen Derivaten heraa).
Eine andere Kombination des TMG-Restes mit der Chinazolon-Struktu, deren
Derivate als Hypnotica 35-S7), Spasm0lytica3~)und Antikonvul~iva~~)
40) bekannt
sind, fiihrte nun zur Verbindung VI.
An der Ketogruppe von 2,3-Dihydro-3-keto-lH-pyrido-(3.2.1-k.l)-phenthiazin,
das nach Smith41) durch Zyklisieren von p-( 10-Phenthiazinyl-)propionsaure erhalten
wurde, sind bereits mehrfach Umsetzungen durchgefiihrt ord den^^-") ; Muckie
und Misra46) hatten an dieser 'Stelle auch schon Acylhydrazon-Reste eingefuhrt.
Durch Umsetzung mit TMG-Hydrazid wurde nun das Hydrazon VII hergestellt.
Der Versuoh, in dieser Verbindung die Hydrazon-Doppelbindung zu hydrieren (mit
Pd-Kohle-Katalysator in Dimethylformamid bei 40" unter Normaldruck), ergab ein
dunkelgrunes, schwer zu reinigendes Produkt.
Indezol-Derivate sind als Isostere von Indol-Verbindungen in letzter Zeit haufig
bearbeitet worden. So wurde z. B. 1-Tsonicotinoyl-indazolvon Shao und Schtschukina47)zur Priifung auf Antituberkulosewirkung hergestellt. Das zur Synthese von
Verbindung XIV und XV verwendete Indazol bzw. Tetrahydroindazol wurde in
bekannter W e i ~ e erhalten.
~~)
Pivaloylchlorid ist nach den Angaben von &own49) leicht zuganglich; die Umsetzung von Pivaloylchlorid mit TMG-Hydrazid ergab die Verbindung VIII.
_ _ . ~
38)
34)
35)
A . Buzaa und Ch. Hoffmann, Bull. SOC. chim. Franoe 1959,1889.
G. B. Jackman. V . Petrow und 0. Stephenson, J. Pharmac. Pharmacol. 12,529 (1960).
Chm. Pfizer & Go., Inc. (a.D. Laubach und W . M . McLamore), U. S . Pat. 2,915.521
(14.5.1957/1.12.1959), C. 1962, 571.
3 9 J . Klosa, DAS 1, 123.332 (28. 10.1960/8.2.1962), J. prakt. Chem. (4) 14, 84 (1961).
87) Dr. Herbrand K. G. ( W .Herbrand und K . F . E . Mehlhose), DAS 1, 124.504 (24. 6. 1960/
1 . 3 . 1962).
38) Wallace et Titman, Inc., Belg. Pat 601.138 ( 9 . 3 . 1961/11.9. 1961).
3@),,B. D. H. 1880", referiert von W . Kunz in ,,Fortschritte der Arzneimittelforschung",
Heraueg.: E . Jucker, Verlag Birkhauser, Basel/Stuttgart, Bd. 3, 383 (1961).
40) K.-H. Boltze, D. Lorenz und M . Ruberg-Rchweer, Angew. Chem. 74, 433 (1962).
41) N . L . Smith, J. org. Chemistry 15, 1125 (1950).
42) K . Fujii, J. pharmac. SOC.(Japan) 77, 1065, 1068 (1957); C. A. 52, 5417-5418
(1958).
43) 0. Hromatka, E . Preininger und F . Sauter, Mh. Chem. 89, 806 (1958).
M , Hurfenist, E . Magnien, J. Amer. chem. SOC.80, 6080 (1958).
45 ) Shionogi & Co. ( H . Kana und Y . Makisumi), Jap. Pat. 3528 ('98); C. A. 53,7210g (1959).
4 6 ) A . Muckie und A . L. Misra, J. chem. SOC.(London) 1955, 1281,4025.
47) Er -khan Shuo und M . N . Scht8chukina, J. allg. Chem. (Russ.) 29 (91), 3720 (1959); C.
1961, 18313.
48) C . Ainsworth, Org. Synth. 39, 27 (1959).
4B) El. C. Brows, J. Amer. chem. SOC. 60, 1325 (1938).
296. Bd.
221
Derivate von vbinalem Trimethoxybenzol
1963,Nr. 4
Die im Rahmen des vorliegenden Themas hergestellten TMG-Derivate sind in
nachstehender Tabelle zusammengefaBt, Im pharmakologischen Laboratorium wurden diese Verbindungen unter der Anleitung von Frau Dr. G . Taugner in dankenswerter Weise untersucht.
Nr.
IV
1
IH
Amid bzw.
Hydrazid
Schmp.'
R,
H
1
1
\
-KH-OC-CH2--CH2-N
C
\-/
Hydrochlorid
Schmp."
Ausbeute
:% d. Th.)
234,5-236
(Zers.)
62,5
143,5-144,5
14,6
-VI
H
221-223
220-222
75,6
-VII
H
VIII
r)
-
1)
224-225
(Zers.)
67,4
192-193
218-218,5
80,6
~
~~
IX
-
-NH-COOC2H,
144-145
X
-NH-CO-N(C2HB)2
183-184
XI
-(CH2) 3-OCH,
XI1
-NH-C
XI11
S-NH-(
-__CH3
90,5-91,5
CH 2) ,-OCH
169-170
213-214
1
1
~
1
63,5
67,O
38,2
87,3
71,O
222
Archiv der
Xchlager
Pharmazie
(Fortsetzung der Tabelle von S. 221)
Amid bzw.
Hydrazid
Schmp.O
I
xv
xv
iI
I
i
- N / ~ = l\d
/
\
Hydrochlorid Ausbeute
(% d. Th.)
Schmp.O
105-105,5
59,8
119,5-121,5
‘\-/
1
60-61
206,5-207
94,7
70,3
Beschreibung der Versuche *)
B - (4-Morp h o l i n o -) p r o p i o n y 1hy d r a z i n (I)
Eine Losung von 95 g Hydrazinhydrat (100 proz.) in 200 ml k h a n 0 1 wird unter Riihren tropfenweise mit 300 g ~-(4-Morpholino-)propions~uremethylester
versetzt ; danach riihrt man das Gemisch 1 Std. bei 60°, dampft anschliel3end auf dem Wasserbad zuletzt i. Vak. - ein und erhalt einen gelblichen Sirup, der beim Abkuhlen und Anreiben kristallisiert. Die Ausbeute an Rohprodukt ist praktisch quantitativ. Nach dem
Umfallen aus Chloroform-Petrolather erhalt man I a19 farbloses, etwas hygroskopisches
Pulver, das bei 60-69O schmilzt.
Zur Analyse wurde das Hydrazon von I mit Salicylaldehyd hergestellt (Schmp. 149
bis 151”, Nadeln aus Essigester):
Ci$h8303
(27793)
Ber.: C 60,6
Gef.: C 59,6
H 6,91
H 6,81
N 15,16
N 15,34
B-Methyl- B-phenyl-glycidsaurehydrazid (11)
30 g Hydrazinhydrat (100 proz.) werden unter Ruhren bei Raumtemperatur zu 91 g
,!?-Methyl-,’?-phenyl-glycidsiiureiithylester
getropft. Das bei manchen Ansatzen uber Nacht
ausgefallene oder durch Anreiben mit Wasser erhaltene Kristallisat wird von der hellroten viskosen Losung abgesaugt, am Filter mit Wasser gewaschen und im Exsiccator
iiber CaCI, getrocknet. Das Rohprodukt I1 wiegt 11,3 g (11,8% d. Th.) und schmilzt bei
* ) Fur die sorgfaltige Behandlung der prapmativen Aufgaben danke ich rneinen Mitarbeitern, den Herren H . Heiniseh, E . Kuck und M . Dakouri.
286. Bd.
1963, Nr. 4
Derivate von vicinalem Trimethoxybenzol
223
117-121 O. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan-Petrolather steigt der Schmp. auf
126-127’.
C,,H,,N,O,
(192,2)
Ber.: C 62,5
H 6,28
N 14,58
Gef.: C 62,41
H 6,20
N 14,28
Zur Unterscheidung von 111 wurde das Hydrazon von I1 mit Salicylaldehyd hergestellt (Schmp. 175-176O, umgeflillt aus Dioxan-Petrolather) :
C17H16N203
(296?3)
Ber.: C 68,9
H 6,44
N 9,45
Gef.: C 68,96
H 5,60
N 9,64
1 - (3’4’5’ -Trim e t hox y b e nz o yl - ) 2- [B - (4”- m or p h 01 in o - ) pro pion yl -1h y d r a z i n
(IV)
I m Eisbad wird eine Losung von 10,5g TMG-Chlorid in 40 ml absol. Dioxan unter
Riihren tropfenweise mit einer Losung von 8 g I in 50 ml absol. Dioxan versetzt. Nachher riihrt man 2 Std. bei 50°. Das ausgefallene IV-Hydrochlorid wird von der kalten
Losung abgesaugt und mit absol. Ather gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge
erhdt man einen weiteren Anteil. Aus Athanol-Ather umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 234,5--236O unter Zersetzung. Ausbeute: 11,5 g (62,5% d. Th.).
Cl,Hz6Xs06Cl (403,9)
Ber.: C 50,50
H 6,50
N 10,4
C18,79
Gef.: C50,18
H 6,78
N 10,2
C18,75
1-(3’4‘5’-Trimethoxybenzoyl-)2-(~-methyl-~-phenyl-a,
B-epoxy-prop i o n y l - ) h y d r a z i n(V)
Man 1aBt in eine siedende Losung von 9,4 g TMG-Chlorid in 50 ml absol. Ather unter
Ruhren eine Losung von 8 g I1 in 20 ml absol. Pyridin tropfen. Die Pyridin-kher-Losung
wird von ungelostem 01 dekantiert, das 01 in Chloroform mit’Wasser geschiittelt, mit
Na,SO, getrocknet und nach Zusatz von Tierkohle filtriert. Aus dem Filtrat fiillt auf
Zusatz von CCl, das Produkt V &us, das nach dem Umfiillen aus Chloroform-Ather bei
143,5 bis 144,5O schmilzt. Ausbeute: 2,3g (14,6y0d. Th.).
C,,H,,N,O,
(386,4)
Ber.: C 62,3
H 5,74
N 7,26
Gef.: C62,18
H 5,80
N 7,32
61,97
6,57
7,38
-
2-Meth y 1- 3- (3’4‘
5’-t r i m e t h o x y b en z a m i d o -) 4- (3H)chin a z 01on (VI)
1G,1 g Acetanthranil und 22,6g TMG-Hydrazid werden in 100 ml Toluol unter Riickflu13 an einem Dean-Stark-Aufsatz erhitzt. Nach etwa 2 Std. haben sich 1,8ml Wasser
abgeschieden. Durch Absaugen des kalten Gemisches erhalt man 27,9 g VI (75,6y0d. Th.).
Aus Methanol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 220-222’.
Cl,Hl,N,O, (36994)
Ber.: C 61,8
H 6,19
N 11,4
Gef.: C 62,02
H 5,26
N 11,75
62,16
6,OS
11,85
Das Mono-hydrochlorid wird erhalten, wenn man VI in Athanol suspendiert und absol.
alkoholische HCl zugibt; zuerst lost sich VI, dann fallt das Hydrochlorid aus. Schmp. 221
bis 223O.
C,,N,$aO,CI
(4058)
Ber.: C18,74
Gef.: C1 8,73
2,3-Dil~ydro-3-[N~-(34’5’-trimethoxy-benzoyl-)hydrazono-]
1H - p y r i d o C3.2.1-k.11- p hen t hiaz i n (VII)
Die Losung von 5,2g TMG-Hydrazid und 6,4g 2,3-Dihydro-3-keto-l H-pyrido-(3.2.1k.l)phenthiazin in 50 ml Dioxan wird 6 Std. unter RiickfluB gekocht, dann am Wasserbad
224
Schlager
Araiv der
Pharrnazie
i. Vak. eingedampft. Das gelbe Produkt wird aus Dioxan umkristellisiert; cs schmilzt nach
dem Trocknen (bei 20" und 1TOIT)bei 224-225" unter Zers. und wiegt 7,15 g (67,40/,
d. Th.).
C,,H,,N,O,S
(461,5)
Ber.: C 65,lO
H 5,03
N 9,11
Gef.: C 65,51
H 5,22
N 9,lO
1-(3.4,5-Trimethoxybenzoyl-)
2-pivaloyl-hydrazin (VIII)
Eine Mischung von 15,9 g TMG-Hydrazid und 7,65 g Triilthylamin in 150 ml siedendem absol. Benzol wird unter Ruhren tropfenweise mit einer Losung von 8,35 g Pivaloylchlorid in 50 ml ebsol. Benzol versetzt, dann wcrden dem Gemisch noch 1,5 g Triiithylamin
zugefugt. Man riihrt noch 3 Std. unter RuckfluO, 18Bt erkalten und saugt vom Triiithylamin-hydrochlorid ab. Die Benzollosung wird rnit Wasser ausgeschiittelt, iiber Na,SO,
getrooknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Ruckstand wird aus Alkohol-Ather
umgefiLUt. Ausbeute: 17,6 g (80,6y0d. Th.). Schmp.: 192-193".
Wurde die Reaktion in absol. Dioxan unter Verwendung von Pyridin als HC1-aufnehmendem Agens vorgenommen, kann hatte das Produkt einen Schmp. von 218-218,5'
und ergab die gleichen Werte bei der Elementaranalyse, wie das bei 192-193O schmelzende Produkt. Es durfte sich demnach um zwei Modifikationen von VIII handeln.
C16H,,N20, (310,3)
Ber.: C 58,2
H 7,14
N 9,04
H 7,lO
N 9,07
Gef.: C 58,21
58,27
7,13
9,08
1- (3'4' 5' -Trim e t h o x y b e n z o y 1-) 2 - ii t ho x y c a r b o n y 1- h y d r az i n (IX)
Zu der bei 80° geriihrten Losung von 20,3 g TMG-Hydrazid und 11,3g Dimethylanilin
in 100 ml absol. Dioxaq wird in 1 Std. die Losung von 10,05 g Chlorameisensiiureiithylester in 20 ml absol. Dioxan getropft; dabei fiillt aus der gelb gewordenen Losung zuniichst
ein farbloser Niederschlag aus, der gegen Ende des Zutropfens wieder in Losung geht.
Die schliel3lich rotbraune Losung riihrt man noch 2 Std. bei Raumtemperatur, versetzt
dann mit Wasser und l&Ot iiber Nacht bei Oo kristallisieren. Das Produkt wird a d dem
Filter mit Wasser gewaschen und im Exsiccator uber CaCl, getrocknet. Ausbeute: 17 g
(63,5% d. Th.). Der Schmp. von 144-145O bleibt nach dsm Umkristallisieren a u s h h a nol-Wasser unverilndert.
C13H18NNpOB
(298,3)
Ber.: C 52,3
H 6,08
N 9,39
Gef.: C 53,23
H 6,14
N 9,oo
1- (3' 4' 5' - Trime t hox y b enz o y l -) 2 - di ii t h ylcar b am yl - h y d r azin (X)
Unter Ruhren tropft man bei 50" eine Losung von 46,8 g Diathylcarbamylchlorid in
40 ml absol. Dioxan zu einer Losung von 78,6 g TMG-Hydrazid und 35 g Triiithylamin
in 500 ml absol. Dioxan. Nach 3 Std. Riihren bei 50-60° wird die erkaltete Losung vom
Triiithylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat auf dem Wasserbad i. Vak. eingedampft. Der blige Riickstand kristallisiert beim Anreiben mit Wasser. Nach dem Umfiillen aus Athanol-Wasser schmilzt das getrocknete Produkt bei 1S3-184O. Ausbeute :
72,5 g (67% d. Th.).
C,,H,3N,0, (325,3)
Ber.: C 55,4
H 7,12
N 12,92
H 7,06
N 12,80
Gef.: C 55,44
55,67
7,25
12,74
N - (3' -Met h o x y - p r o p yl -) 3,4,5 - t r i m e t h o x y - b en z amid (XI)
Zu einer Losung von 9,9 g 3-Methoxy-propylamin in GO ml absol. Ather tropft man
unter Ruhren wahrend 1 Std. eine Losung von 13 g TMG-Chlorid in 100 in1 absol. Ather.
Voluminoses Hydrochlorid fiillt aus. Man riihrt noch 1 Std., versetzt mit 50 ml Wasser,
296. Bd.
1963,Nr. 4
Derivate von oicinalem Trimethoxybenzol
225
trennt die Phasen, trocknet die iitherische uber Na,SO,, filtriert und destilliert den
Ather ab. Das kristalline Produkt wird &usAthanol-Wasser umkristallisiert und schmilzt
bei 90,&91,5'.
Ausbeute: 6,l g (38,2y0 d. Th.). Die Ausbeute wurde erhoht durch Ausfuhrung der Reaktion in absol. Benzol unter RuckfluB, Absaugen des ausgefallenen Hydrochlorids, Schiitteln der Benzollosung mit Wasser und Umkriatallisieren des Rohprodukte
aus Benzol-Petrolather.
H 7,47
N 4,95
C14H?;1NO,i (2833)
Ber.: C 59,40
H 7,66
N 5,07
Gef.: C 59,04
1-(3'4'5'-Trimethoxybenzoyl-) 4-(3"-methoxypropyl-) thiosemicarbazid
(XII)
Eine Losung von 22,6 g TMG-Hydrazid und 13,l g y-Methoxypropyl-isothiocyanatin
100 ml Athanol wird 1 Std. unter RuckfluD erhitzt. Aus der kalten Losung kristallisieren
31,2 g XI1 (87,3% d. Th.). Nach dem Umkristallisieren aus Athano1 und Waschen rnit
Ather schmilzt das Produkt bei 169-170'.
H 6,48
N 11,76
C,,H,,N,O,S
(357,4)
Ber. : C 50,5
H 6,44
N 11,48
Gef.: C 50,46
50,65
6,38
11,36
1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(3'4'5'-trimethoxybenzoylamino-)pyrazolon(5)
(XIII)
Eine Losung von 20,32 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon(5)
in 50 ml absol. Pyridin wird bei Raumtemperatur mit einer Usung von 23,07g TMG-Chlorid in
40 ml absol. Pyridin unter Ruhren tropfenweise versetzt. Die Temperatur der Mischung
steigt dabei urn 10' an. Nach dreistdg. Riihren bei 60-70" wird auf dem Wasserbad i. Vak.
eingedampft. Der Riickstand kristallisiert beim Verreiben mit Wasser. Aus Bthanol umkristallisiert erhalt man 28,2 g XI11 (71% d. Th.). Schmp. 213-214'.
H 5,83
N 10,58
C,,H,,N,O,
(397,4)
Ber. : C 63,5
Gef.: C 63,43
H 5,81
N 10,38
5,80
10,22
63,31
1- (3'4' 5' -Trim e t h ox y b en z o y 1-)inda z 01 (XIV)
Bei Raumtemperatur wird eine Losung von 23 g TMG-Chlorid in 40 ml absol. Chloroform unter Riihren zu einer Losung von 12g Indazol in 100ml absol. Chloroform und
20ml absol. Dioxan getropft. Das Gemisch erwiirmt sich auf 30" und wird nach dem
Zutropfen noch 2 Std. unter RuckfluD gekocht. Man dampft am Wasserbad
zuletzt
i. Vak. - ein und erhiilt den erkalteten Ruckstand durch Anreiben mit Athano1 kristallin; Ausbeute: 25,4 g (81,4y0 d. Th.). Aus Athanol umkristallisiert schmilzt XIV bei
105-105,5".
H 5,17
N 8,97
C,,H,,N,04
(312,3)
Ber. : C 65,4
H 5,16
N 9,02
Gef.: C 65,76
65,78
5,25
9,lO
-
1- (3'4' 5' - Trim e t h o x y b en z o y 1- ) 4,5,6,7 - t e t r a h y d r o - in d a z 01 (XV)
Eine Losung von 8,05 g 4,5,6,7-Tetrahydro-indazol
und 7,86 g Dimethylanilin in 30 ml
absol. Dioxan wird bei 20' unter Ruhren tropfenweise mit einer Losung von 15 g TMGChlorid in 40ml absol. Dioxan versetzt, wobei Erwarmung um etwa 5" erfolgt. Nach
lstdg. Ruhren bei 50" und Behandlung mit Aktivkohle wird das Filtrat auf dem Wasserbad
i. Vak. eingedampft. Der Ruckstand wird aus Athano1 umkristallisiert und rnit Petroliither gewaschen. Das trockene Produkt XV schmilzt dann bei 116-119° und wiegt
Archiv 296. Band, Heft 4
15
226
Bchlager
Archiv der
Pharmazie
12,3 g (59,8% d. Th.). Nach nochmaligem Umkristallisieren steigt der Schmp. a d 119,5
bis 121,5".
C,,H,,N,O,
(31693)
Ber.: C 64,55
H 6,37
N 8,86
Gef.: C 64,72
H 6,48
N 8,80
64,84
6,18
8,70
N - (3,4,5- T r i m e t h ox y b en z o y 1- ) & t h y1en i m in (XVI)
Zu einer Losung von 4,3 g khylenimin und 10,12g Triiithylamin in 50 ml absol. Dioxan
wird unter Ruhren bei 0-5" eine Losung von 23,07 g TMG-Chlorid in 60 ml absol. Dioxan
getropft. Wahrend der exothermen Reaktion fiillt Triiithylamin-hydrochlorid aus. Nach
2sMg. Riihrbn bei 40" wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft, wobei ein gelbliches
01 zuruckbleibt. Dieses kristallisiert beim Anreiben in der Kiilte. Das Produkt XVI wird
aus Petrolather (60-80") umkristallisiert und schmilzt dann bei 60-61". Ausbeute: 22 g
(92,8% d. Th.).
C1zH15N04 (237,2)
Ber.: C 60,8
H 6,38
N 5,91
Gef.: C60,81
H 6,56
N 6,86
-
1 (3'4'5'-Trimethoxybenzoyl-) 4-methyl -piperazin (XVII)
Bei 20" wird eine Losung von 41 g TMG-Chlorid in 60 ml absol. Chloroform allmlihlich
zu einer gut gcriihrten Losung von 17,55 g N-Methyl-piperazin in 20 ml absol. Chloroform
getropft. Die Temperatur der Losung steigt dabei auf 35". Nach 1 stdg. RiickfluBkochen
versetzt man mit Aktivkohle, filtriert heiB und versetzt nach dem Erkalten mit Ather. Das
ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und im Exsiccator
getrocknet. Ausbeute: 55,7g (94,7% d. Th.). Der Schmp. des Mono-hydrochlorids von
und bleibt nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Ather
XVII liegt bei 206,&207O
unverandert.
(3308)
Ber.: N 8,47
C1 10,71
C15%&@&1
Gef.: N8,20
C1 10,61
2-Phenyl-3-methyl-4-(3'4'5'-trimethoxybenzoyl-)morpholin (XVIII)
Bei Raumtemperatur wird zur Losung von 23 g 2-Phenyl-3-methyl-morpholinin 100 ml
absol. &,her unter Ruhren die Losung von 15 g TMG-Chlorid in 150 ml absol. Ather getropft, danach wird l Std. unter RiickfluB gekocht. Die kalt filtrierte Atherlosung wird
anschlieBend mit Tierkohle geschiittelt, filtriert, das Filtrat nacheinander mit verd. HC1,
NaHC0,-Losung und Wasser extrahiert, uber Na,SO, getrocknet und auf dem Wasserbad
eingedampft. Das zuriickbleibende 01 kristallisiert aus Essigester-Petrolather. Ausbeute :
17 g (70,396d. Th.). Schmp. 111,5-112,5°.
C,iHzsNO, (37194)
Ber.: C 67,95
H 6,79
N 3,79
Gef.: C 67,15
H 6,57
N 3,82
Die Bestimmung der Schmp. erfolgte in einem elektrisch beheizten Apparat fiir korrigierte Schmp., wie er von Kubiczek und XchreckerSD) beschrieben wird.
Slimtliche Elementaranalysen wurden im Mikroanalytischen Laboratorium im MaxPlanck-Institut fur Kohlenforschung, Mulheim/Ruhr, ausgefiihrt.
G. Kubiczek und A . Schreckerr,,,Die chemische Fabrik" 12,54 (1939), Verlag Chemie GmbH
Berlin.
Anschrlft: Dr. L. H. Schlager, Ettlingen/Baden, Bunsenstr. 6-10.
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