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Die aliphatische Sureamidgruppierung als Partialstruktur in Virustatika 3. Mitt. Antivirale Wirkstoffe

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766
Kreutzberger und Schroders
. k c h Pharmaz.
2~-Acetoxy-A-nor(3)olean-12-en-17-sauremethylester
(1Qa)
[(Y]g=
Aus 40 mg 10 mit Acetanhydrid/Pyridin 36 mg lOa, feine Nadeln, Schmp. 233-23S0,
+ 52,5O (c = 1,0, CHClS), MoLGew. 498 (ms); NMR 6: 5,25 (t, 1H C-12); 4,92 (dd, 20 H,
JAX + BX = 9,O Hz); 3,59 (OCH3); 2,83 (m, 2H C-1); 2,O (OCOCH3). PPm.
[Ph 3901
A. Kreutzberger und H.-H.
Schroders")
Die aliphatische Saureamidgruppierung als Partialstruktur in Virustatika**)
3. Mitt. Antivirale Wirkstoffe')2)
Aus dem Institut f i i Pharmazeutische Chemie der Westfalischen Wilhehs-Universitat Miinster
und dem Institut fiir Pharmazie der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 10. Dezember 1973)
Aus der Uberfuhrung substituierter aliphatischer Carbonsauren (la, b, c) in die korrespondierenden SaurecNoride(2a, b, c), gefolgt von der Umsetzung mit 1-Amino-adamantan (3),4-Phenoxyanilin (Sa), 4-Amino-antipyrin (Sb) oder Ammoniak (Sc), gehen die entsprechenden Saureamide
(4a, 4b, 4c, 6a, 6b, 6c) hervor. Adamantyl-(1)acetamid (6c) geht unter der Einwikung von
PzO5 in Adamantyl-(l)acetonitril(7) iiber.
The Aliphatic Acid Amide Grouping as Partial Structure in Viustatics
By conversion of substituted aliphatic carboxylic acids (la, b, c) into the corresponding olrboxylic acid chlorides (2% b, C) followed by the interaction with 1-aminoadamantane (3), 4-phenoxyaniline (Sa), 4aminoantipyrine (Sb) or ammonia (Sc), the particular acid amides (4a, 4b, 4c, 6a,
6b, 6c) are formed. 1-Adamantylacetamide (6c) is converted into 1-adamantylacetonitrde by the
action of P205.
Unter Zugrundelegung der Konzeption, daB eine wesentliche Moglichkeit zur Hemmung der Virusentwicklung in der Ausbildung von Wasserstoffbriicken zwischen Wirkstoff und essentiellen Viruspartialstrukturen liegt, sind als geeignet erscheinende
Strukturtypen N-[Adamantyl-( l)]-thioharnstoffe2) und N-[Adamantyl-( l)] -carbonsaureamide') dargestellt worden. In beiden Verbindungsklassen sind Vertreter mit
virustatischer Wirksamkeit aufgefunden worden1)2). In Anlehnung an Virusinhibito**)Hem Prof. Dr. C.H. Brieskorn, Wiirzburg, zum 60.Geburtstag gewidmet.
*) Aus der Dissertation H.-H. Schroders, Munster 1971.
1 2. Mitt. A. Kreutzberger und H.-H. Schroders, Arzneimittel-Forsch. (im Druck) (1974).
2 1. Mitt. A. Kreutzberger und H.-H. Schroders, Arch. Pharmaz. 305,907 (1972).
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Saureamidgruppierung in Virustatika
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ren, in deren Strukturverband sich funktionelle Gruppen in Nachbarstelhg zu aliphatischen Gruppierungen finden3-'I,ist die Einbeziehung des aliphatischen Strukturelementes in die vorliegenden Untersuchungen angestrebt worden.
Eine Verwirklichung dieses Syntheseziels stellt die Umsetzung substituierter, aus
aliphatischen Carbonsauren (1) im gleichen Reaktionsgang ohne gesonderte Isolierung hergestellter Saurechloride (2) mit 1-Amino-adamantan (3) dar. Durch die Ausf b n g dieser Synthese in Benzol als Losungsmittel gestaltet sich die gesamte Reaktionsfolge als nur ein einziger, in wesentlich kiiczerer Reaktionszeit erfolgender Arbeitsgang, verglichen mit Verfahred") unter Verwendung anderer Losungsmittel,
wie Petrolather, oder unter Einschaltung einer weiteren Zwischenstufe, wie der der
Ketene.
R'
1
\R'
1, 2, 4a
b
C
So resultiert aus der Umsetzung von 3 mit Adamantyl-(1)-essigsaure (la) uber Adamantyl-( 1)-acetylchlorid (2a) das Adamantyl-( 1)-essigsiure-[adamantyl-(l)]-amid
(4a). Sein IR-Spektrum (Abb. 1) weist neben den C-H-Valenzschwingungen des
Adamantangeriistes die charakteristische N-H-Valenzschwingungsekundarer Amide')
bei 3270 cm-', ferner bei 3080 cm-' die auf Wasserstoffbruckenbildungberuhende
N-H-Assoziationsbande, auf. AuBerdem ist 4a durch die Amidbande 1') (1635 cm-' )
und die Amidbande 11") (1535 cm-') charakterisiert.
3 W.H. Munyon und S. Kit, Virology 29,303 (1966).
4 K.S. Pilcher und J.N. Hobbs, J. pharmac. Sci. 55, 119 (1966).
5 Y.Okamoto, T. Tsuji und T. Ueda, Chem. pharmac. Bull. (Tokyo) 17,2273 (1969).
6 T. Sasaki, S. Eguchiund T. Toru, Bull. chem. SOC.Japan 41,238 (1968).
7 J. Strating, J. Scharp und H. Wynberg, Recueil Trav. chim. Pays-Bas 89,23 (1970).
8 C.G. Cannon, Mikrochim. Acta (Wien) 1955,555.
9 R.E. Richards und H.W. Thompson, J. chem. SOC. (London) 1947, 1248.
1 0 R.D.B. Fraser und W.C. Price, Nature (London) 170,490 (1952).
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Kreutzberger und Schroders
Arch. Pharmaz.
Abb. 1: IR-Spektrum des Adamantyl-(l)-essigsaure-[adamantyl-(l )]-amids (4a) (1,O mg/150mg
fest in KBr)
Im NMR-Spektrum von 4a (Abb. 2) geben sich das NH-Proton als breites Singulett
bei 6 = 5,18 ppm und die Restprotonen als Multiplett bei 6 = 1,68-2,02 ppm zu erkennen.
Abb. 2: NMR-Spektrum des Adamantyl-( 1)-essigsaure-[adamantyl-(l)]-amids (4a) (in Deuterochloroform)
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Siiureamidgmppierung in Virustatika
769
In analoger Weise geht aus der Umsetzung von 3 rnit Phenylessigsaure (lb) das Phenylessigsaure-[adamantyl-( I)]-amid (4b), mit Diphenylessigsaure (lc) das Diphenylessigsaure-[adamantyl-(l)] -amid (4c), hervor. Die Struktur der Verbindungen 4b und
4c wird durch die in Tab. 1 zusammengefaSten IR-Hauptbanden und die in Tab. 2
wiedergegebenen NMR-Signale untermauert.
Tabelle 1: IR-Absorptionsbandendes Strukturtyps4
N-[Adamantyl-( 1) ksubstituierterAralkylcarbonsaureamide
Verbindung
IR-Banden (cm-1)
V
NH
Amid
I
Amid
V
V
I1
CH=CH CH
4b
3270 1640
1560 3080
730
690
4c
3300 1640
1550 3080
710
690
Tabelle 2: NMR-Signale des Strukturtyps4 (aufgenommen in Deuterochloroform)
Verbindung
4b
R"
NH
Q
7 3 (s)
C h
3,48 (s)
5,25 (s)
Adamantyl-(l)-Rest
S+r
6
1,95 (s)
1,65 (s)
Bei der Untersuchung auf Antiviruswirksamkeit wurde mit 4c im Plattchentest gegen
Vaccinia-Virus ein gewisser virustatischer Effekt festgestellt. So vermag 4c in einer
Dosis von 2 y/ml in Gewebekultur eine im Kontrollversuch angezeigte Infektionsstarke von 100 % auf 72 % herabzusetzen. Bei Herpes-Virus liegt unter analogen Testbedingungen der entsprechende Minderungswert der Infektionsstkke bei 64 %.
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Kreutzberger und Schroders
Arch. Pharmaz.
Diese Befunde regten dazu an, das Adamantanringsystem und die Saureamidgrup
pierung mit der Diphenylathergruppe, einem weiteren in Virustatika inkorporierten
Strukturelement"), zu kombinieren. Diese Konzeption hat sich durch eine in Adamantyl-( 1) -acet-(p-phenoxy)-anilid (6a) resultierende Umsetzung von Adamantyl(1)-essigsaure(la) mit 4-Phenoxy-anilin (5a) realisieren lassen. Mit 6a ist eine Verbindung erhalten worden, die im Plattchentest in Gewebekultur unter Anwendung
einer Infektionsdosis von lo-' und einer Behandlungsdosis von 2y/ml die auf einen
Kontrollwert von 100 % bezogene Infektiositat bei Vaccinia-Virus auf 45 %, bei
Herpes-Virus auf 56 % zu mindern imstande ist .
In Verfolg des vorgegebenen Syntheseziels wurde ferner das in Kombination mit
einer Adamantan-Partialstruktur zu einem Wirkstoff mit antipyretischem Effekt12)
fiihrende 4-Amino-antipyrin (5b) in den Kreis der vorliegenden Untersuchungen einbezogen. Aus der Umsetzung von la mit 5b ist das 2,3-Dimethyl-l-phenyl-4-[adamantyl-( 1)-acetamino]-pyrazolon-(5) (6b) hervorgegangen.
la
\
2a
b
I
6
C
Struktur 6b fmdet eine Bestatigung in den IR- und NMR-Spektren. Wahrend im
NMR-Spektrum von 6b (Abb. 3) die Signale der Adamantyl-( 1)methylprotonen als
Multiplett bei 6 = 1$5-2,lO ppm') erscheinen, die beiden Signale bei S = 2,25 ppm
bzw. 6 = 3,OS pprn auf die Methylprotonen hinweisen und das Singulett bei 6 =
7,38ppm die Protonen des Phenylkerns wiedergibt, kann das NH-Proton sowohl
im NMR-Spektrum durch das Singulett bei 6 = 8,85 ppm als auch im IR-Spektrum
(Abb .4) durch die NH-Valenzabsorption der sekundaren Amidgruppe bei 3220 cm-'
erkannt werden. Die Amidbande I kann durch die Bande bei 1690 cm-' identifiziert werden.
11 R. Angelucci, D. Prrtini, P.N. Giraldi, W. Logemann, G. Nananni und G. Valzelli, Chemotherapia (Basel) 7, 113 (1963).
12 R. Spano, G. Linariund R. Marri, J. med. Chem. 13,554 (1970).
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Sbureamidgruppierung in Virustatika
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Abb. 3: NMR-Spektrum von 2,3-bimethyl-l-phenyl-4-[adamantyl-(l)-acetam~o]-pyrazolon-(5)
(6b) (in Deuterochloroform)
Abb. 4: IR-Spektrum von 2,3-Dimethyl-l-phenyl-4-[adamantyl-(l)-acetamino]-pyrazolon-(5)
(6b) (1,O mg/150mg fest in KBr)
Adamantylx 1)-acetamid (6c) als die Stammsubstanz dieser Reihe lafit sich in analoger Weise aus l a uber 2a durch Umsetzung mit Ammoniak gewinnen. Die normale
Verhaltensweise von 6c als Carbonsaureamid geht aus seiner mittels Phosphorpentoxids realisierbaren merfuhrbarkeit in das Adamantyl-( 1)-acetonitril(7) hervor.
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6c
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Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fiir die Eordcrung der vorliegcnden Arbeit
durch Bereitstellung von Forschungsmitteln.
Beschreibung der Versuche
Schmp.: Linstrom-Messingblock (nicht korr.); IR-Spektren: Perkin-ElmerCittergerat Modell
457, in KBr; NMR-Spektren: Varian-Gerat Modell A60, TMS als innerer Standard.
AdamantyL(1J -essigsaure-[adamantyl-(1)]amid (4a)
(la) wurden in 55 ml wasserfreiem Benzol rnit
9,7 g (0,05 Mol) Adamantyl-(l)-e~sigsaure~~~~~)
5 ml Thionylchlorid 2,5 Std. unter Riickflul3 erhitzt. Nach dem Abdestillieren von 10 ml Reaktionsfliissigkeit wurde die verbleibende benzolische Losung unter Riihren und Eiskuhlung in eine
Suspension von 9,4 g (0,05Mol) 1-Amino-adamantan-hydrochlorid(3) in 500 m l 2 n NaOH eingetragen. Das mechanische Riihren wurde 1,s Std. in einem Eisbad fortgesetzt, die hierbei entstehende, grauweif3e Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet.
Durch mehrfaches Umkristallisieren aus .&than01unter Zusatz von Kohle konnten farblose Kristalle isoliert werden, die nach der Trocknung i. Vak.bei 266-267' schmolzen. Die Substanz
erwies sich als identisch mit einer auf anderem Wege') dargestellten Probe. Ausbeute: 13,6 g (83 %
d. Th.).
CzzH33NO (327,s) Ber.: C 80,68, H 10,16, N 4,28;Gef.: C 80,39, H 9,98, N 4,44.
Phenylessigsaure.[adamantyl-(1J ]-amid (4b)
3,8 g (0,025 Mol) Phenylessigsaure (lb) wurden in 55 ml absol. Benzol mit 10 mLThionylchlorid
versetzt und 2,s Std. unter Riickflui3 erhitzt. Von der entstandenen klaren Losung wurden anschliefiend 10 ml abdestilliert und die restliche, 2b enthaltende benzolische Losung auf Raumtemperatur abgekiihlt und unter Eiskuhlung in eine Suspension von 4,7 g (0,025 Moll 1-Aminoadamantan-hydrochlorid (3) in 500 ml verd. Natronlauge eingetragen. Nach 1,5stdg. Riihren in
einem Eisbad wurde die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Aus #than01
unter Zusatz von Kohle umkristallisiert und i. Vak. getrocknet, lieferten die Kristalle einen Schmp.
von 184-1854 Ausbeute: 5,s g (82 % d. Th.). Die Substanz stimmte rnit einer nach anderer Verfahrensweise's) dargestellten Probe in allen Eigenschaften iiberein.
C , S H ~ ~ N(269,4)
O
Ber.: C 80,25, H 8,61, N 5,20; Gef.: C 80,49, H 8,60, N $08.
1 3 H. Stetter, M. Schwarz und A. Hirschhorn, Chem. Ber. 92, 1629 (1959).
14 K. Bott und H. Hellmann, Angew. Chem. 78, 932 (1966).,
15 M.E. Herr, R.A. Johnson, H.C. Murray, L.M. Reineke und G.S. Fonken, J. org. Chemistry
33, 3201 (1968).
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Saurearnidgruppierung in Virustatika
Diphenylessigsaure-[adamantyl-(I)]-amid (4c)
4,2 g (0,025 Mol) Diphenylessigsaure (lc) wurden durch 2,5stdg. Erhitzen in 50 ml absol. Benzol
unter Ruckflu5 in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid in 2c iiberfuhrt. Nach dem Abdestillieren
vOn 10 ml dieses Reaktionsgemisches wurde die restliche Losung auf Raumtemperatur abgekiihlt
und anschlie5end unter Eiskuhlung in eine Suspension von 4,7 g (0,025 Mol) 1-Amino-adamantanhydrochlorid (3) in 500 ml2n NaOH vorsichtig eingeriihrt. Nach 1,Sstdg. Ruhren in einem Eisbad wurde die ausgefallene Substanz durch scharfes Absaugen von dem Wasser/Benzol-Gemisch
getrennt und mehrmals griindlich mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wurde 4c unter
Zusatz von Kohle aus Athano1 umkristallisiert. Nach der Trocknung i. Vak. zeigten die kleinen
weaen, verfilzten Kristallnadeln einen Schmp. von 224-2259 Ausbeute: 7,O g (81 % d. Th.).
CwH27NO ( 3 4 5 3 Ber.: C 83,44, H 7,88, N 4,05;Gef.: C 83,55, H 7,94, N 3,93.
AdamantyE(1) scet-(p-phenoxy)snilid (6a)
9,7 g (0,OS Mol) Adamantyl-(l)-essigsaure (la) wurden in 55 ml absol. Benzol mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und anschlie5end 2,s Std. unter Ruckflu5 erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des iiberschiissigenThionylchloridanteils (10 ml) wurde die benzolische Losung von 2a auf Raurnternperatur abgekiihlt und vorsichtig unter Eiskiihlung in eine Suspension von 9,3 g (0,OS Mol)
4-Phenoxy-anilin (5a) in 500 ml verd. Natronlauge eingeriihrt. Das w i h e n d 1,5stdg. Riihrens in
einem Eisbad angefallene Produkt wurde scharf abgesaugt und mehrmals aus Xthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Die beim Erkalten abgeschiedenen farblosen Kristalle wurden gesammelt und i. Vak. getrocknet. Schmp. 155-156'. Ausbeute: 9,0 g (49,9 % d. Th.).
CwH27N02 (361,46) Ber.: C 79,74, H 733, N 3,88; Gef.: C 79,58, H 7,51, N 3,87.
P
1IpI
6.0
70
@ 90 10
12 YI 16 XJ20 25 3040
100
z
80
-L
0)
9 60
9
2
0
.
I
.
40
20
m
-
T Icm-' I
Abb. 5: IR-Spektrum des Adamantyl-l(1)-acept-(pphenoxy)-anilids(6a)
KBr)
(1,s mg/150 mg fest in
2.3-Dimethyl-I -phenyl-4-[adamantyl-(I)-acetamin0 ]-pyrazolon-(5)(6b)
Eine aus 9,7 g (0,OS Mol) Adamantyl-(l)-essigsaure(la) und 50 ml Benzol bestehende Losung
wurde mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und anschliefiend 2,s Std. unter Ruckflu5 erhitzt. Nach
dem Abdestillieren von 10 ml der hierbei entstandenen Losung wurde die restliche benzolische
Lijsung von 2a nach dem Abkiihlen auf Raumtemperatur vorsichtig unter Eiskiihlung und Riihren
in eine Suspension yon 10,2 g (0,OS Mol) 5-Amino-antipyrin (5b) in 500 ml2n NaOH einge-
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Kreutzberger und Schriiders
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tropft. Wahrend l,Jstdg, Riihrens in einem Eisbad bildete sich eine gelblichwe8e Substanz. Das
Rohprodukt wurde nach dem Absaugen mit Wasser gewaschen und aus Athano1 unter Kohlezusatz umkristallisiert. Die isolierten farblosen Kristahadeln wurden i. Vak. getrocknet und schmol.
zen bei 249-250'. Ausbeute: 12,s g (65,8 % d. Th.).
&H2&302
(379.5) Ber.: C 72,79, H 7,70, N 11,07; Gef.: C 72,67, H 7,64, N 11,02.
Adamantyl-(1) acetarnid (6c)
9,7 g (0,05 Mol) Adamantyl-(l)-essigsaure(la) wurden in 50 ml absol. Benzol rnit 10 ml Thionylchlorid versetzt und 4,s Std. unter Ruckflul) erhitzt. Anschliaend wurden 10 ml der beim Erhitzen entstandenen Losung abdestilliert und die restliche benzolische Losung auf Raumtemperatur abgekuhlt. In diese Losung wurden unter Eiskuhlung vorsichtig innerhalb von 40 Min. 100
ml konz. Ammoniak eingeriihrt. Das Ruhren wurde anschliefiend 0,5 Std. fortgesetzt. W ~ e n d
des Ruhrvorganges fie1 eine farblose Substanz aus, die nach dem Absaugen und Waschen rnit Wasser aus verd. Xthanol unter Kohlezusatz umkristallisiert wurde. Das farblose, verfilzte Kristallisat
schmolz nach der Trocknung i. Vak. bei 180-181'. Ausbeute: 8,9 g (87 % d. Th.). Die so erhaltene Verbindung 6c erwies sich als identisch rnit einer nach anderer Methodik6) darstellbaren
Substanz.
Cl2H19NO * 1/2 H2O (202,3) Bm.:C 71,24, H 9,97, N 6,92; Gef.: C 73,13, H 9,76, N 7,02.
IR (KBr): 3380 und 3200 (NH-Valenz); 2900,2850,1450 und 1350 (CH-Valenz des Adamantanringsystems); 1670 und 1630 cm-1 (Amidbanden I und 11).
Adamantyl-(1) Gcetonitril (7)
20,O g (0,l Mol) Adamantyk(1)acetamid (6c) wurden rnit 15,O g (0,l Mol) Phosphorpentoxid
vermischt und das Reaktionsgemisch zunachst vorsichtig rnit leuchtender Flamme erhitzt. Hierbei
trat Aufschaumen und Schwarzftirbung ein. Anschliefiend wurde das Reaktionsgemisch auf 270'
erhitzt, wobei ein Destillationsprodukt uberging, das sofort in der Vorlage zu einer farblosen
kristallinen Substanz erstarrte. Das Kristallisat wurde unter Zusatz von Kohle in heil3em #than01
gelost und anschliefiend mehrmals filtriert. Auf Hinzugabe von wen@ Wasser schied sich ein hellgelbes dl ab, das nach dem Abtrennen bei Raumtempetatur kristallin erstarrte. Das Kristallisat
schmolz nach dem Trocknen im Exsiccator bei 7 3-74 Ausbeute: 10,O g (57 % d. Th.). Es envies
sich mit einer nach anderem Verfahren16) darstellbaren Substanz als identisch.
.
C12H1,N (175,3) Ber.: C 82,23, H 9,78, N 7,99; Gef.: C 81,75, H 9,63, N 7,75.
IR (KBr): 2920,2900,2850,1450 und 1350 (CH-Valenz des Adamantangeriistes); 2240 an-1
(EN-Valenz).
16 L.F. Fraser, M.Z. Nazer, S. Archer, D.A.Berberian und R.G. Slighter, J. med. Chem. 10,
517 (1967).
Anschrift: Prof. Dr. A, Kreutzberger, 1 Berlin 33 (Dahlem), Kanigin-Luise-Strde 2/4
[Ph 3921
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