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Die Quellungsfrage bei der Herstellung galenischer Zubereitungen aus Drogen zugleich ein Beitrag zur Lslichkeit adsorptiv gebundener Stoffe.

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Lang
115
des deutschen, in sehr langen Zwischenraumen sind die Apotheken nicht in der
Lage, ein derartiges Unheil zu verhuten. Die neueren Arzneimittel gehen also
unkontrolliert an den Verbraucher.
Von groBerer Bedeutung scheint eine rasche Aufnahme solcher Arzneimittel zu sein, die eine toxische Wirkung haben konnen und fur deren
Abgabe eine Kontrolle der Dosierung von besonderer Wichtigkeit ist . Wir
wollen in dieser Hinsicht an das Beispiel des Percains und Pantocains erinnern, deren Verwendung eine Reihe von Todesfiillen nach sich gezogen hat,
die moglicherweise unterblieben wiiren, wenn durch Festsetzung von Hochstgaben nach Aufnahme in das Arzneibuch eine Kontrolle der Dosierung
stattgefunden hiitte. Es muB angestrebt werden, daB ein neu erschienenes Arzneimittel, sobald sein Gebrauch ein angemessener ist, seine Aufnahme in das Arzneibuch findet, und dies ist nur in Form von Nachtragen
moglich, die periodisch erfolgen sollten. DaB bei dieser Sachlage eine kartothekartige Anordnung der Buchform des bisherigen Arzneibuches vorzuziehen ist,
liegt auf der Hand, ebenso, daB fur diese MaBnahmen eine s t a n d i g e Arzneibuchkommission die Voraussetzung ist.
1069. Walter Lang
Die Quellungsfrage bei der Herstellung galenischer Zubereitungen
aus Drogen, zugleich ein Beitrag zur Loslichkeit adsorptiv gebundener Stoffe
(Mitteilmg aus dem Laboratorium der Stadt. Katharinenhospital-Apotheke,Stuttgart,
Apothekendirektor Prof. Dr. H.Kaiser)
(Eingegangen am 5. September 1949)
Bei den in der pharmazeutischen Literatur veroffentlichten Arbeiten zur
Tinkturen- und Extraktbereitung stand die rein apparative und technische
Seite in den letzten Jahren stark im Vordergrund des Interesses. Das Ziel
war es, durch apparative Verbesserungen die Extraktionen der Drogen so weit
zu treiben, daB moglichst alle in dem betreffenden Menstruum loslichen Stoffe
der Droge in der fertigen Zubereitung enthalten sind. So entstanden z. B.
die modernen Diakolations- und Evakolationsverfahren. Werden nun aber
diese rein technischen. Momente auBer acht gelassen, so ergeben sich beim
Vergleich der verschiedenen Vorscbriften immer noch erhebliche Unterschiede,
die vor allem in der unterschiedlichen Konzentration des als Losungsmittel
meist verwendeten Alkohols liegen. Da13 die Alkoholkonzentrat,ion tatsiichlich
von erheblichem EinfIuBaufdieAusbeute an Extrakt- und damit an Wirkstoffen
ist, beweisen die zahlreichen in der Literatur angegebenen Analyeenresultatel).
l) Rosenlhaler, Pharm. Helv. Acta, 149 (1941); Wojahn, Galenische Pharmazie. 1938;
Uatirw, Handbuch der Galeniechen Pharmazie, 1936.
Eine Erkliirung dieser Tatsache findet sich in eineni kurzen Hinweii vori
Wojahnz), der die erhohte Extraktausbeute bei niedrigerer Allioholkonzentration auf eine vollstandigere Quellung der Drogen in diesein Menstruuiti
zuriickfuhrt. Das Ziel der nachfolgenden Untersuchungen war es, den EitifluO
dieser Quellung auf die Extralitausbeute z u kliiiren, dariiber hinws wurde dits
Losungsverrnogen der versehiedenen Alkoholkonzentrationen auf adsorptiv
gebundene Stoffe untersucht.
Um den Vorgang bei der Drogenextraktion z u verstehen, ist es zunachst notwendig,
den bei der Herstellung der Droge vor sich gehenden ProzeB kennenzulernen, dcnn bei
der Herstellung der Zubereitungen gelangen mit wenigen Ausnahmen iinmer getrocknetc
Arzneipflanzen als Drogen zur Verwendung. Der HerstellungsprozcO, d. h. das Trocknen
der Drogen, bedeutet nicht allein den Verlust von Wasser, sondern verandert die Frischpflanze weitgehend und irreversibel.
Wojahn faBt diesen Vorgang wie folgt zusaminen : ,,Die Pflanzenzelle schrumpft z u sammen; das Zellprotoplasma trocknet zu einer dunnen Schicht ein. Wahrend die I n haltsstoffe im lebenden Protoplasma gelost sind, werden diese beim TrocknungsprozcD
ausfallen. Die chemische Zusammensetzung erfahrt dabei oft eine Veranderung." Diese
Erklarung ist allerdings nicht vollstlndig. I n der lebenden Pflanze sind die uns interessierenden Inhaltsstoffe wohl meist im Zellsaft der Vakuole gelost. Wird die Pflanzc
getrocknet, so verliert sie zunachst ihr Transpirationswasser. Dieser Verlust ist primar
noch ohne wesentlichen EinfluB auf das Leben der Zellen, kann aber deren Wirkstoffgehalt schon stark verandern. Beim weiteren Trocknungsvorgang wird da's Quellungswasser abgegeben. Hierbei wird die Zelle abgetotet und damit der Protoplasma'schlauch=durchlassig. J et zt dringen die noch gelosten Inhaltsstoffe in den aus EiweiOkorpern bestehenden Protoplasten und in die Zellwandungen ein. Dabei entstehcn
z. T. unlosliche EiweiOverbindungen oder die Inhaltsstoffe werdcn von den hochmolekularen Pektinen der Zellwand adsorptiv gebunden. DaO sich daneben nnturlich nuch
andere fermentativ bedingte Vorgange. abspielen (Freilauf der Fermente ohnc Bcgulierung durch das Leben), kann hier nicht erortert werden.
Vorbedingung bei der Extraktion der Droge ist es nun, moglichst den ursprunglichrn
Quellungszustand wiedcrherzustellen, um dem Losungsmittel den Zutritt z u den
einzelnen Zellen und durch die Zellwiindc sowie den toten Protoplasten hindurch zu
ermoglichen. Der abgestorbene Protoplast bietet im Gegensatz zum lebenden semipermeablen Plasmaschlauch hierbci kein Hindernis. Demnach ware Wasser das idcalc
Quellungs- und Extraktionsmittel, d a durch seinen Verlust ja das Primhrstadium a u f gehoben wurde. Wasser wird zu vielen Zubereitungsformen (Infuse, Dekokte, Mazcra.
tionen sowie fur einzelne Extrakte) tatsachlich auch verwendet. Die universelle Verwendbarkeit desselben scheitert allerdings an der geringen Haltbarkeit der erhaltencn
Zubereitungen. Zudem h a t das reine Wasser noch viele andere Mangel, die es zu beruckEichtigen gilt: Durch das Wasser werden die auch in der totcn Pflanzenzelle noch groOtcritrils intakten Fermente wieder zu neuer Tatigkeit gewcckt und konnen ohne die rrgulierende Tatigkeit durch das Leben yon unerwiinsehter Wirkung s u f die Inhaltsstoffc
sein. Alkoholgehclt steigender Konzentration verhindert zwar die Ein- bzw. Auswirkung
dieser Fermente, verhindert aber auch mehr und mehr das Quellen der Drogen, also drn
Zutritt des Losungsmittels zur Zelle.
Es galt also zunachst, den EinfluB der Alkohollionzentration auf den
Quellungsvorgang zu untersuchen. Diese Q~~elln~~gsversuche
wurdeii na~chder
folgenden einfachen Methodik durchgefiihrt :
Die lufttrockene Droge wurde in grob gepulverteiii Zustand in ein graduiertes Reagensglas gegeben und leicht festgedriickt. Das so erhalt'ene Drogenvolumen wurde als ursprungliches Volumen festgelegt ( Quellungsgrad 0).
Darauf wurde das betreffende Menstruum hinzugegeben nnd nach 24stundigeni
Stehen unter gelegentlichem Unischutteln die Zunahine des Drogenvoluniens
81s Quellungsgrad in
des ursprunglichen Drogenvoluniens ausgedruckt. Die
den Extraktgehaltsbestimmungen dienenden Mazerate wurden nach 7 Tagen,
wobei taglich unigeschuttelt wurde, klar won der Droge abgegossen. Die Bestimiiiung des Trockenestrakts erfolgte aus 2 g Tinktur.
Die nachstehenden Quellungsversuche, die als Modellversuche durchgefuhrt
wurden, veranschaulichen deutlich den EinfluS der Alkoholkonzentration auf
den Quellungsgrad :
1. Quellungsgrad von Oclatinr h i Alkohol stcigcndcr Konzentration (als Beispiel
fur EiweiWsubstanzen) :
1,5 g grob gepulvertc Uclatine wurdrii init jc 1.5 ccm Menstruum angesctzt. Das
roil der Gelatine eingcnommene urqxungliclie Volumen betrug 2,5 ccm. Die abgelesenen
&uc?llungsgrade waren:
T a b e l l r 1.
Alkohol BG:,
,,
80:;
,,
GOf:,
,, 40::,
.,
I,
3,
7,
,,
,,
,,
7,
9 ,
9 ,
1'0
(dic Celatine ist von eincr dicken Schbimschicht bedeckt)
(660';,;) alles erstarrt
(6600;) alles erstarrt
20:;
07;
Alkoliol 967;
.,
909;
,,
0%
560'
80-84r
2720;
Qucllungsgrad:
,t
Qucllungsgrad:
\
MQ
lsoy,
%
200 7{,
275'::, 3$ 400
I,
.)
7,
,
435%
500y,
560 @,,;
Y',
750:;;,
(alles erstarrt)
~
\
75 76
130u,(,
soyo
70%
60%
507;
40%
.SO%
20%
107;
0:4,
l(J'Ji,
k
3
a 211
\
-_
- Gehhe
\L
.
--- A ~ w-hf U.
-.
_.
-
\
\
\
\
'\\
-*.
*--.
'-.
-q
I
ubertragt inan nun diese Versuche auf Drogen, so ergeben sich weitgehend
ahnliche Verhiiltnisse, wenn die extremen Bedingungen, wie sie sich bei Gelatine
und Agar zeigen, auch nirgends erreicht werden. Dies ist versthdlich, da nur
ein geringer Teil der Zellsubstanz aus Eiweiostoffen oder Pektinen besteht.
Hier zeigt sich auch, daB ein groBer Teil der quellbaren Substanz aus in
niederen Alkoholkonzentrationen kolloid loslichen Schleimsubstanzen
besteht, die einen Drogenauszug triiben konnen und fur uns die Ablesung des
Q-uel!ungsergebnisses erschweren. Zum Vergleich mit dem Quellungsergebnis
wurden in den mit den verschiedenen Alkoholkonzentrationen erhaltenen
Tinkturen Extraktgehaltsbestimrnungen sowie Bestimmungen des Gerbstoffgehalts durchgefuhrt. Folgende Tabellen und Kurven geben die bei Cortex
Quercus und Folia Uvae ursi gefundenen Werte wieder :
Tab. 3. C o r t e x Q u e r c u s : E x t r a h i e r t w u r d e n 1 , 5 g D r o g e i n 1 5 c c m Mens t r u u m (ursprungliches Drogenvolumen 2 ccm)
C o r t . Q u e r c u s p u l v . 1 : 10
~
Menstruum
Farbe und Durchsichtjgkeit
Qu$!:y
Trocken- Derbstoffrackst. der Zehalt der
Tinktur
Tinktur
B einerkungen
klar, dunkel braun
1,
,
,,
f
,t
9,
uber der Tinktur wenig
helle Schleimschicht
( 0 , 1 4 , 2 ) ccrn
7,
1947%
uber der Tinktur wenig
helle Schleimschicht
(0,l-0,2) ccm
1,4404
uber der Tinktur wenig
helle Schleimschicht
(0,l-0,2) ccm
schwach getriibt,
dunkelbraun
l,2S%
helle Schleimschicht
(0,2-0,3) ccm
schwachgetrubt,
d u nkelbra u n
1,15?{)
helle Schleimschicht
(0,2-0,3) ccm
0,85%
Schleimschicht i n Extr.
iibergehend
,
getrubt, dunkelbraun
Fig. 2 gibt diese Werte graphisch wieder:
Die Quellungsfrage bei der Herstelluny galenischer Zubereitungen aus Drogen
119
--1
>-
,,/---‘\
4’
,
/
/
...........*.I
..............
- Que/unppd (Iun -ZU%)
--- Tmhemxt!f
15crn- I %I
......
6en5~io@ba/f I5cm I %I
=
Fig. 3
Fig. 2
Tab. 4. Fol. U v a e u r s i : E s wurden ebenfalls 1 , 5 g Droge i n 1 6 ccm
Menstruum e x t r a h i e r t . D a s urspriingliche Trockenvolumen b e t r u g hier
2 , 5 ccm
Menstruum
1
Fol. U v a e ursi: 1 : l O
Qllellungsgrad
0%
4%
8%
20%
24%
28 %
36%
62%
56%
60 %
52%
TrockenRiickst. der
Tinktur
Farbe und Durchsichtigkeit
Gerbstoffgehalt der
Tinktur
klar, olivgriin
klar, olivbraungriin
klar, braungriin
schwach getriibt
fast klar, braungelb
fast klar, braungelb
getriibt
stark getriibt
stark getriibt
getriibt
klar, braungelb
3
Diese Werte sind in der Fig. 3
%
gaphisch verwertet.
Dasselbe Verhalten zeigt auch
R a d i x P r i m u l a e nach den Zahlen
2
von .Getan$). Sie sind in der Fig. 4
wiedergegeben :
Aus diesen Befunden ist klar erI
sichtlich, daD bei allen untersuchten
Drogen das Maximum an Extrakt- @
stoffen mit einem Menstruum der
Alkoholkonzentration von etwa 40
bis 50°/, erhalten wird, ein Ergebnis,
a
das sich mit den Angaben derverschie-
z
9
8,
DZA. 1933, Nr. 24.
20
ca
I
A L W f - KonrcnffrWl
Fig. 4
88%
120
Lang
denen Verfasser (s. 0.1 dcckt. Dieses Verhalten scheint nun in cincm gcwisscn Widcrspruch
niit den gefundenen Quellungswerten zu stehcn, denn wenn fur die Drogrnextraktion
nur der Quellungsgrad verantwortlich ware, miinten die im wanrigen Extrakt erhaltenen
Trockenextraktwerte am hochsten liegen. Es mussen bei der Extraktion daher auch
noch andere Vorgange mitspielen. Die Angabe von Schrader4), nach der Alkohol von
42 V O ~ . ~a, m
: hochsten viskos u n d demnach zur Drogenextraktion am bcstcn gceignct
ware, schien zur Erkllrung dieser Tatsache allein nicht zu genugcn. Es lag nahe, anaunehmen, daO die beim Trocknen der Pflanzen sich bildenden adsorptiven Bindungen
die Ursache fur dieses Verhalten sein lronnten. Folgcnde Modellversuche erhlrtctcii
diese Anschauung:
1. V e r h a l t e n v o n A l k a l o i d - T a n n i d e n
Wird dic Losung cines wasserloslichen Alkaloidsalzes mit einer wlflrigcn Taniiinlosung zusammengegeben, so fallt schwerlosliches Alka,loid-Tannid aus. Bci Zugabe von
Alkoliol geht dieses Alkaloid-Tannid wieder in Losung.
2. V e r s u c h m i t G e l a t i n e - T a n n i n
Durch Fallen einer Gelatine-Losung mit TandinlGsung wird wa.sserunlodichcs
Tanninalbumin. hergestellt. Wird nun die wiiIjrige Aufschwemmung dieser Verbindung
in Alkohol versetzt, so zeigt sie folgendes Verhalten: Bei einer Allroholkonzentration
von etwa 30°/0 hat sich alles Tanninalbumin geliist u n d cs ist nur noch eine schwache
Opaleszens zu bemerken. Bei einer Konzentration von etwa 50-60°/, Alkohol beginnt
sich die Losung erneut zu triibcn, wahrscheinlich durch Ausscheidung der i n Alkohol
hijherer Konzentration unloslichen Gelatine.
3. E x t r a k t i o n y o n T a n n a l b i n ,,Knoll" m i t v e r s c h i c d e n - p r o z e n t i g e m
Alkohol
Eine Tablette von 0,5 g Tannalbin ,,ZCnoZZ" wurde in 11 gleiche Teile geteilt rind jeder
Teil mit je 100 ccm Losungsmittel angcschuttelt. Die Bestimmung des Tannins in den
Extrakten hatte folgendes Ergebnis:
Alk. absol.
0,s nigl(,
Alk. do:",
,. 90%
8,7 mg%
13,7 mg?:,
18 mgy,
18,4 mg%
20 mg(;/,
,, 300;
,, 200,:
,, 807;
., 707.(,
,, 60%
,, BOY:,
,, 10%
Wasser
20 mg:;
18,4 mgyi
15,4 mg%
15,6 mgO/;,
14,6 mg%
Es zeigt sich also auch hier, daB bei eincr Alkoholkonzentration von 40 11is 507;
praktisch das gesamte Tannin aus der Adsorptionsverbindung herausgelost wird.
Auch die Werte der
4. E x t r a k t i o n v o n M e t h y 1e n 111a u - Ag a r
crgeben weitgehend lhnliche Verhlltnisse :
J e 1 g eines in einer Methylenblaulosung gec]uollencn und ansclllieDend mit Wassnr
ausgewaschenen u n d getrockneten Agars wurde mit Alkohol verschiedcncr Iionzcntration extrahiert. Gemessen wurde die Methylenblaukonzcntration dcr erhaltencn
Extrakte:
Alk. absol. nicht menbar
Alk. 45:;
2,s mg9;
,, 90% 1,5 m g %
,, 350: 178 mg";;
,, 70:,;.
4,L mgyb
Wasscr
nicht menbar
,, 60% 4,0mg?,
1' Pharm. Zt,g. 1933,
1159.
Die Q&ellungsfrage.beider Herstellung galenischer Zubereitmgen
ail3
I)rogen
181
Hier liegt die ergiebigste Extraktion bei derverwendung von 60- bis 70 %igeni
A41kohol.Der Unterschied in den Maxima bei der Extraktion von Tannalbin
und von Methylenblau-Agar erliliirt sich durch das unterschiedliche Verhalten
der Quellung von Gelatine und Agar, das aus den Quellungsversuchen mit
diesen Stoffen eraichtlich ist. Wahrend die Gelatinequellung bei einer Konzentratioh von iiber 60% Alkohol praktisch nicht mehr moglich ist, quillt Agar
in Konzentrationen bis zu 80% immer noch erheblich.
Die Ergebnisse dieser Modellversuche zur Quellung und zur Losung adsorptiver Bindungen ermoglichen eine Deutung der bei der Extraktion einer Droge
sich abspielenden Vorgiinge. Als erstes ist die Bedeutung der Quellung fur die
Drogenextraktion klar zu erkennen. J e starker die Droge quillt, desto groBer
wird bis zu einem gewissen Grade die Extralrtausbeute. Wenn der Quellungsgrad so gering ivird, daB von einer nennenswerten Quellung nicht mehr gesprochen werden kann, unterbleibt auch eine Losung von Extraktstoffen.
Die Iiurve f d l t also nach den fur Agar und Gelatine erinittelten Quellungswerten. Bndererseits losen sich die adsorptiv a n die hochrnolekularen Pektinund EiweiBstoffe gebundenen Inhaltsbestandteile um so besser, je hoherprozentig der zur Extraktion verwendete Alkohol ist. Diese letzte Tatsache
ergibt sich zwar aus den von uns erhaltenen Werten bei Tannalbin und Methylenblau-Agar nicht so eindeutig, da auch liier die Quellung eine Rolle spielt, sie
ist aber aus der Tatsache der Elution der chrornatographischen Adsorptionsanalyse hinlanglich bekannt, so daB eine weitere Erhartung uberfliissig erschien.
Demnach ist der Extraktionsvorgang bei einer Droge abhengig :
1. Von dem Quellungsvermogen dieser Droge im Extraktionsmenstruuni .
E.r sinkt mit steigender Alkoholkokentration.
2. Vom Liisungsvermogen des Menstruums fur adsorptiv gebundene Stoffe.
Es nimmt mit steigender Alkoholkonzentration zu.
Es wird sich also eine Droge urn so besser extrahieren lassen, je mehr die
Alkoholkonzentration des Menstruums sich dem Schnittpunkt dieser beiden
Kurven nahert. Die optimale Extraktausbeute wiirde man bei gleichmafiigem
Verlauf beider Kurven mit 50 Vol. xigem Alkohol erhalten. Tatsachlich verlaufen diese Kurven aber nun nicht gleichmaBig, so daO die optimale Konzentration des Menstruums in jedem Fall gesondert bestimmt werden muB. AuBerdem ist zu bedenken, welche Inhaltsstoffe extrahiert werden sollen, denn
schleimige Substamen kolloider Natur sind nur durch Wasser oder geringprozentigen Alkohol in Losung iiberfuhrbar (siehe oben bei Folia Uvae ursi).
Diese Schleimstoffe geben dann Anlal3 zu Triibungen der fertigen Ausziige.
Sollten niedere Alkoholkonzentrationen zur Extraktion einer Droge einmal
unerlaI3lich sein, so ist eine nachtriigliche Erhohung des Alkoholgehalts unbedingt erforderlich. Unter Umstanden diirfte sich auch eine doppelte Mazeration empfehlen, wobei das erste Mazerat niit niederer, das zweite mit hoherer
Alkoholkonzentration vorgenommen werden miil3te. A d jeden Fall eroffnen
die gewonnenen Erkenntnisse eine Anzahl von Problemen und technischen
Moglichkeiten, die es in Zukunft zu erarbeiten gibt.
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