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Die Struktur von Pilocarpin-Salzen.

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3081 75
11
Struk tur von Pilo carpin-Salzen
4. Kiihlsalbe sollte im DAB 8 ohne den Emulgator Glycerinmonostearat vorgeschrie-
ben werden.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, FrankfurtlM., fb die Forderung unseref
Arbeit. Den Nordmurkwerken Hamburg, Uetersen, danken wir fb materialle Unterstlitzung
und den Henen Dir. Dr.Blechschmidt und Dr. Pich daruber hinaus fb fruchtbare Diskussioned
herzlich.
Anschrift: Prof. Dr. Engelbert Craf, 7400 Tubingen, Auf der Morgenstelle B
[Ph 4121
H. Mohrle, J. Tenczer, H. KessleP) und C. Zimmermann*)
Die Struktur von Pilocarpin-Salzen
Aus d$m Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin und dem
Institut fiir Organische Chemie der Universitat Frankfurt*)
(Eingegangen am 1. M&z 1974)
Die Lage des Protonierungsortes bei PilocarpimSalzen wurde durch 'H- und '3C-Kernresonanzuntersuchungen eindeutig festgelegt.
The Structure of Salts of Pilocarpine
The position of the protonation in salts of pilocarpine is determined by
measurements.
'H-and I3C-NMR-
Der Ort der Protonierung beim unsubstituierten Imidazol war lange &it unsicher,
bis Sfaab und Mannschreck' ) durch ProtonenresonamUntersuchungen gezeigt
haben, dai3 die Protonenaddition nicht am sekundaren Stickstoff, sondern am
basischeren Aza-Stickstoff erfolgt. Dies ist verstandlich, da auf diese Weise ein
vollig symmetrisches Kation entsteht, das durch eine besondere Mesomeriestabilisie rung ausgeie ichnet ist.
1 H.A. Staab und A. Mannschreck, Tetrahedron Letters (London) 1962, 913.
12
Mohrle, Tenczer, Kessler und Zimmermann
Arch. Pharmaz.
Damit kann das Imidazol formal als ein cyclisches Amidin-System aufgefa5t werden,
und es ware auch fir C- und N-substituierte Derivate aus Analogiegriinden eine entsprechende Protonierung zu erwarten. Dennoch wird in den meisten Pharmakopden
fur die Salze des Alkaloids Pilocarpin - sofern eine Aussage uber den Protoniemngsort uberhaupt gemacht ist - nicht die Formulierung A, sondern die tautomere Konstitution B angegeben.
A
B
So korrigiert das Supplbment von 1968 die Pharmacopte FranGaise VIII noch nachdriicklich zur Struktur B. Weiterhin ist die Formulierung B in folgenden Pharmakopoen enthalten: Intern. 1955, DAB 7, Ph. Eur., Bohem. 1970, Hung. 1970, Helv.
1971 und DAB 7-DDR.
Zwar hatten Bohme und Hartke') im Kommentar zum DAB 7 Zweifel an der
Richtigkeit der Struktur B geauiert, aber offensichtlich hielten praktisch alle neueren
Pharmakopoe-Kommissionenauch die Formulierung B !%r richtig. Unter diesen Umstanden erschien uns eine Untersuchung dieses Sachverhalts im Rahmen unseres
Arbeitsgebietes') sinnvoll.
H-Kernreson=nz-Spektroskopie
Zunachst versuchten wu die Losung des Problems mit Hilfe der Rotoneruesonanzspektroskopie.
Als Kriterium fur die Strukturenzuordnung zu A oder B sollen Kopplungen des NH-Protons mit
benachbarten CH-Rotonen herangezogen werden, die allerdings nur dann sichtbar sind, wenn der
inter- oder intramolekulare Austausch des NH-Protons langsam ist. Um den erwartungwmil3
raschen Austausch des NH-Protons moglichst zu verlangsamen, wurden Tieftemperatur-Messungen
in Schwefeldioxid durchgefiihrt. Dabei waren jedoch durch Doppelresonanz-Experimente keine
Kopplungen des NH-Protons mit anderen Protonen des Molekiils erkennbar, obgleich die Signale
gut getrennt waren. Auch in den meisten anderen geeigneten Losungsmitteln waren die Versuche
erfolglos. Lcdiglich in Arsentrichlorid gelang- sogar bei normalen Aufnahmebedingungert das
Entkopplungsexperiment.
Wenn wir zunachst nur die Protonen des Imidazolsystems betrachten, so liegen bei 6 = 7,72 ppm
fur H-4 und bei 6 = 8,96 ppm fur H-2 Multipletts von grober Singulett-Struktur, wahrend das
,,Ammonium-Proton" ein breites Multiplett bei6 = 13,6 ppm ergibt.
Beim Einstrahlen in H-4 zeigt H-2 als Signal ein Dublett, und umgekchrt beim Sattigen von
H-2 tritt H-4 als Dublett auf (Kopplungskonstanten jeweils etwa 2,s Hz); man beobachtet dann
nur noch die Kopplung des NH-Protons mit den Rotonen H-2bzw. H-4.
2 H. Bohme und K. Hartke, Deutsches Arzneibuch, 7. Ausgabe 1968 Kommentar, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt 1969.
3 H. Mohrle und H.-H. Scheltdorf, Pharmaz. Ztg. 113, 279 (1968);H. Mohrle, D. Schittenhelm
und P. Gundlach, Arch. Pharmaz 305, 108 (1972); H. Mohrle und J. Tenczer, Pharmac. Acta
Helvetiae 48,489 (1973).
13
Struktur von Pilowpin-Salzen
308/75
el
-
I A
dl
- a
I
1
I
I
I
I
I
15
14
13
12
11
10
9
I
I
7
Abb. 1: Ausschnitt aus dem H-NMR-Spektrum von Pilocarpin-Hydrochlorid in Arsentrichlorid
bei 35' (60 MHz)
a) Normalaufnahme
e) Normalaufnahme der deuterierten Verbindung
Entkopplungsexperimente:
b) Sttigung von H-2
c) Sttigung von g-4
d) Sattigung von NH
Beim Einstrahlen in das recht breite NH-Signal verscharfen sich die Signale des Imidazolringes zu Singuletts, bei denen keine Aufspaltung mehr zu erkennen ist. Die beobachtete K o p g
lung von J = 2,s Hz beweist, dai3 der Austausch des NH-Rotons unter diesen Bedingungen langsam im Sinne der NMR-Zeitskala ist. Das Fehlen einer deutlichen Kopplung in der Grohnordnung
von 5 Hz mit der Methylgruppe widerlegt aber die Struktur B. Das Spektrum des deuterierten
Pilocarpin-Salzes, das durch gegenseitige Kopplung verbreiterte Singuletts fur H-2 und H-4 zeigt,
stutzt diese Interpretation. Bei Einstrahlung in H-2 bzw. H-4verschirfen sich die Signale von
H-4 bzw. H-2 durch Aufheben der gegenseitigen Kopplung.
14
Mohrle. Tenczer. Kessler und Zimmermann
Arch. Pharmaz.
Vcrglcichsmessungen mit dem 1,5-Dimethylimidazol sollten diesc Argumente stiitzen. lndessen
gcht bei dieser Verbindung, auch bei ticferen Tempcraturen, der Austausch so rasch vor sich, da8
keinc entsprechenden Untersuchungen durchgefuhrt werden konnten. Andcrerseits zeigt die
Pilocarpin-Base beim libergang zum Kation analoge Xnderungen der chemischen Verschiebungen,
wie sie beim Mcthylimidazol und seiner protonierten S ezies beobachtet worden waren4). Die
endgiiltigc Absicherung der Ergcbnissc wurde mit der “C-Kernresonanzspektroskopie vorge
nommcn.
C-Kernresonanz-Spektroskopie
Da die chemische Verschiebung eines I3C-Kerns durch Protonierung im allgemeinen
charakteristisch beeinflufit wird’ ), sollte es moglich sein, mit Hilfe der I3C-NMRSpektroskopie zwischen den Tautomeren des Pilocarpin-Salzes (Struktur A oder B)
zu unterscheiden.
Zur Losung des Problems ist zunachst eine eindeutige Zuordnung der Signale des
‘3C-NMR-Spektrums erforderlich, deren Protonierungsverschiebungen durch den
Vergleich mit geeigneten Modellsubstanzen eine Entscheidung iiber die Bevorzugung
von A oder B ermoglichen. Die l 3 C-NMR-Messungen erfolgen unter Bedingungen,
bei denen der Austausch zwischen den Tautomeren schnell ist. Es ist daher moglich,
Aussagen iiber die relative thermodynamische Stabilitat der Tautomeren zu gewinnen,
d.h. den energetisch bevorzugten Protonierungsort zu bestimmen.
Signalzuordnung im 13C-NMR-Spektcmdes Pilocarpins
In Tab. 1 sind die I3C-Verschiebungen der untersuchten Basen und ihrer Hydrochloride und die
Signalmultiplizitaten (m) im off-resonance-Spektrum zusammengestellt.
Die meisten Zuordnungen ergeben sich aus den Multiplizitaten und durch Vergleich mit Literaturdaten. Problematisch ist die Signalzuordnung der Positionen 7 und 8 (m = 2) und der Positionen
6 und 1 2 (m = 3) in den Spektren von Pilocarpin-Base und -Hydrochlorid6).
Der V rsuch, durch Anwendung von Additivitat+Parametcrn auf den Grundkorper 7-Butyrolacton7’ die Zuordnung der Positionen 7 und 8 zu treffen, erbringt kein eindeutiges Ergebnir
Mit dem Inkrement-Verfahren von CIerc e t al.’) resultiert dagegen die Verschiebung von C-’I6)
mit guter Ubereinstimmung,
G.B. Barlin und T.J. Batterham. J. chem. SOC.B (London) 1967. 516.
J.B. Stothers, Carbon-13 Spectroscopy, Academic Press (London) 1972.
Die Positionen 7 bzw. 8 sind in loc. c k 7 ) den Signalen 36.45 bzw. 44.70 ppm im Spektrum
des Hydrochlorids zugeordnet; die Zuordnung der Positionen 6 und 1 2 ist dort als unsicher
angegeben.
L.F. Johnson und W.C. Jankowski: Carbon-1 3 NMR-Spectra, Wiley Interscience (New York)
1972.
J.T.Clerc, E. Pretsch und S. Sternhell: 13C-Kernresonanzspektroskopie,Akademische Verlagsgesellschaft, Frankfurt am Main 1973.
125.36
11.69
18.12
21.04
31.25
36.90
S
d
S
t
t
9
d
d
t
d
9
-
11,82
18.19
21,04
33.72
36.45
44,lO
71,41
1 1 7,04
132,83
135.66
182.03
11
S
-
d
S
t
t
9
d
d
t
d
9
-
m
d
124,s1
128.87
137,45
d
s
q
q
m
7979
30,53
Base
d
116,32
131,99
134,59
d
S
4
4
m
8,63
33,52
Hydrochlorid
c) Abkiirzungen: m = Multiplizitat im off-resonance-Spektrum, s = Singulett, d = Dublett,
t = Triplett, q = Quartett
, I
b) die Positionen wurden wie folgt numeriert:
a) Umrechnung siehe experimenteller Teil
13
12
6
14
7
8
11
4
5
2
9
Hydrochlorid
Tab. I: "C-NMR-Spektren der untersuchten Verbindungen; 6 [ p p m ) bez. auf TMSa);
Solvens:
130,56
11 9,96
134.33
9,61
35,99
Hydrochlorid
Mohrle, Tenczer, Kessler und Zimmermann
16
Arch. Pharmaz.
Die Zuordnung der Methylemsignale (Positionen 6 und 12) gelingt unter Verwendung der multiplen
off-resonance-Technik (MOR-Technik) mit Hilfe eines graphischen Verfahrens'):
Man m a t mehrfach das off-resonance-Spektrum mit konstanter Protonen-Entkopplu
amplitude, aber stufenweise uber den gesamten Bereich des Protonenspektrums variierter H-Entkopplungsfrequenz.
T*
J
(I3C, H) = ursprlingliche Kopplungskonstante
Da die reduzierte Kopplungskonstante J,,d (= beobachtete Multiplett-Aufspaltung eines Signals
im off-resonance-Spektrm) nach Gleichung (1) dem A b s t a n d b zwischen der Frequenz des
Protonen-Signals im H-NMR-Spektrum und der mit konstanter Feldstarke Hz eingestrahlten
Entkopplungsfrequenz proportional ist, lassen sich durch Auftragen der Signale im off-resonanceSpektrum gegen die Entkopplungsfrequenz die Resonanzlagen der H-Signale der koppelnden
Protonen ermitteln. Die Protonenresonanz ist getroffen, wenn [wegen AV = 0 in GI. (111 die
reduzierte Kopplungskonstante Jred = 0 ist. Dies entspricht den Schnittpunkten der Geraden
(Abb. 2).
'
'
"C-Skala
0
1
2
3
1 b[ppml
Abb. 2: Multiples off-resonance (MORb
Experiment fur die "C-Signale 6 und 12
der Pilocarpin-Basea)
a) in der Abb. sind nur die a d e r e n Linien
der Tripletts aufgefuhrt; v
~ist die~
relative Protonen-Entkopplungsfrequenz.
6 ist bezogen auf TMS.: Als Bezugspunkt
f i r die H-Skala wurde der Schnittpunkt
des Dioxan-Multipletts (6 = 3,75 ppm)
gewihlt.
~
In der Tab. 2 sind die Ergebnisse des MOR-Experiments mit dem Rotonenspektrum der Pile
carpin-Base verglichenI0).
9 B. Birdsall, N.J.M. Birdsall und J. Feeney, Chem. Commun. 1972, 316.
lo Eine Bestatigung der Signalzuordnung der Positionen 7 und 8 ist mit Hilfe der beschriebenen
MOR-Technik noch nicht moglich, da sich die ermittelten Protonenresonanzfrequenzen
nur um 7 Hz (bei 90 MHz) unterscheiden und die entsprechenden gemessenenfiotonensignale in einem breiten Multiplett enthalten sind (s. Tab. 2). Bei kombinierter Anwendung
von Lanthaniden-Shift-Reagentien und MOR-Technik kannen auch hier eindeutige Ergebnisse erwartet werden.
-
~
308f 75
17
Struktur von Pilocarpin-Salzen
~~
Tab. 2: Multiples off-resonance-Experimentmit der Pibcarpin-Base (in DzO)
~~
'3C-NMR-Signal uOffbres.a)
[PPml
[Hzl
@)'
A6c)
[Hzl
[PPml
[PPml
6e)
[PPml
11,69
-265
-2,94
+0,81
1Mt)
1725
6' dl
Position der
Rotonen
EH,-CH,-
-:1
C%-$H*-
18,12
21,04
1883
-107
-1,19
+2,57
36,90
1909
-
81
4,90
+2,85
44,70
1902
-
88
4,98
+2,77
66,80
1990
0
0
+3,75
"2.65
-
2,88}(m)
2,8
3,75 (s)
7.8
- cDioxan
a) Abstand der grafisch ermittelten Resonanzfrcquenzen zu einer gerateinternen Standardfrequenz
b) Frequenzabstand zur Resonanzfrequenz des Dioxans bei 90 MHz
c) Angabe der vorherigen Spalte in ppm
d) Aus dem MOR-Experiment resultierendes Protonenspektrum (in ppm von TMS)
e) Experimentelles Protonenspektrum (in ppm von TMS)
Im hotonenspektrum der PilocarpirvBase in D2O (siehe 6. Spalte in Tab. 2) erscheint das Multiplett der Xthyl-CH2-Gruppe ca. 1 ppm bei hoherem Feld als das Multiplett der CH2-BNcke").
Aus dem MOR-Experiment geht hervor, da0 das Hochfeld-Rotonensignal und das HochfeldKohlenstoff-Signal bei 21.04 ppm dem gleichen CH2-Fragment zuzuordnen ist. Entsprechendes
a t fir die Tieffeldsignale. Daraus resultieren die endgultigen Zuordnungen, die in Tab. 1 aufge
flihrt sind.
Ein weiterrs Kriterium fur die Zuordnung liefert auch der H-DAustausch beim Stehenlassen
der Pilocarpin-Base in D2O. Es ist bekannt, daD das Proton in Position 2 ,,suer" ist und im
alkalischen Medium relativ leicht gegen Deuterium austauscht'2). Das I3C-Signal von C-2 erscheint
nach einwochigem Stehen bei Raumtemperatur in D2O durch die "C-DKopplung als Triplett.
Im Rotonenspektrum ist das entsprechende Signal nach mehreren Tagen deutlich verkleinert.
'
11 Die Zuordnung des CH2-Signals der Xthylgruppe w d e durch H-Doppelresonanzexperi-
mente sichernestellt.
12 a) R.J. Cillespie, A. Grimison, J.H. Ridd und R.F.M. White, J. chem. SOC.(London) 1958,
3228.
b) T.M. Harrisund J.C. Randall, Chem. and Ind. 1965, 1728.
c) D.H. Meadows, O.Jardetzky, R.M. Epand, H.H. Rlitejans und H.A. Scheraga, Proc. nat.
Acad. Sci. USA 60, 766 (1968).
d) H. Kessler, D. Leibfritz und C. Zimmermann, unveroffentlicht.
e) J.L. Markley, Biochemistry 12, 2245 (1973).
0 M.C. Thorpe,Privatmitteilung.
13 W.F. Reynolds, I.R. Peat, M.H. Freedman und J.R. Lyerla, J. Amer. chem. SOC.95, 328
(1973) und Konektur, ibid. 95, 6510 (1973).
18
Mohrle. Tenczer, Kessler und Zimmermann
Arch. Pharmaz.
Tab. 3: 13C-NMR-Protonierungs-Verschiebungen A6 [ppm] in DzO
Base
Pilocarpin
1,s-DimethylImidazol
1,CDimethyl.
Imidazol
Struktd)
Positiona)
M
2
4
5
6
14
-3.0sb)
-8.32
+2,86
+0,07
+2.47
2
-2.86
-8,19
+3,12
4
5
6
14
2
4
5
6
14
Histidin
(Zwitterion)
2
4
5
6
3-MethylHistidina)
2
4
5
1-Methyb
Histidin
Nicotinamid
Pyridin
SPicolin
-2,99
4.56
+2,66
-2,60
+3,31
-4.8
+0,7
-3,4
-7.1
+2,3
2.6
3.5
4
7
4
43
13)
13)
+4
+9
15)
-4
- 7.0
+ 3.7
+10,2
6
-3,7
+5,4
+5,1
+4.2
-2.2
1
-5.3
5
13.14)
~ 8 .-2.5
+2,1
4
d i e s Arbeit
-2,4
5
2
3
diese Arbeit
+2.99
-3.5
4
d i e s Arbeit
+0.w
2
4
2
3
Literatur
15.16)
17)
a) Die Nurnerierung des Imidazolringes ist so gewihlt, dal3 die Positionen gut vergleichbar sind:
der substituierte Stickstoff tr@t die Numrner 1. Diese Numerierung kann im Einzelfall von
der in der Literatur ublichen abweichen.
b) Hochfeldverschiebungen sind negativ.
308f 75
Srruktur von Pilocarpin-Salzen
19
Vergleick der l 3 C-Signal-Verschiebungen bei Protonierung
Die Protonierungsverschiebungen A6 in den I3C-Spektren der von uns untersuchten
Verbindungen sind in Tab. 3 geeigneten Literaturdaten gegeniibergestellt.
Unter der Annahme, dai3 die Protonierung des Pilocarpins am nichtsubstituierten
Imidazol-Stickstoff eintritt (Struktur A), lassen sich aus der Tabelle folgende Gesetzma5igkeiten ableiten:
1. Das S i d a l der N-Methylgruppe 14 erfahrt bei Protonierung eine Tieffeldverschiebung um 2,s-3,3 ppm. Dieser Trend wurde auch bei hetero-substituierten
Amidinsystemen gefunden"). Dagegen wird bei der Quaternisierung von Aminen
& allgemeinen eine Hochfeldverschiebung des a-C-Signals beobachtet").
2. Das Signal des C-Atoms 4 in den Imidazolderivaten neben dem zu protonierenden
Stickstoffatom wird generell um ca. 5-8 ppm zu hohem Feld v e r ~ c h o b e n ' ~ ) .
3. Das Signal des zu dem protonierten Stickstoffatom-0-standigenC-Atoms 5 im
lmidazolsystem erfahrt eine Tieffeldverschiebung um 2-3 ppm.
4. Das Signal des C-Atoms 2 im Amidinsystem des protonierten Imidazols wird in
jedem Fall um ca. 2-4 ppm nach hohem Feld verschoben. Dies entspricht der
Signalverschiebung eines zum Protonierungsort a-standigen C-Atoms und kann
deshalb nicht als Kriterium zu Unterscheidung von A und B herangezogen werden.
5. Das C-Atom 6 (aliphatischer Substituent) gibt jeweils den Effekt des ImidazolKohlenstoffatoms wieder, an den es gebunden ist. Das C-Methyl-Signal des aPicolins und des 1 ,CDimethyl-lmidazols zeigt dementsprechend eine Hochfeldverschiebung.
Diesen Beobachtungen vergleichbare Trends findet man auch in den I3C-Spektren von
Pyridin-Derivaten fur die zum Stickstoff a- bzw. P-standigen C-Atome.
Insgesamt beweist die Ubereinstimmung der Protonierungsverschiebungen in den
Imidazolsystemen, da5 die kationischen Derivate gleiche Grundstruktur aufweisen.
Also ist auch fur Pilocarpinhydrochlorid die Formulierung A vorzuziehen. Die Verallgemeinerungen Nr. 1-3 sind bei Annahme von Struktur B nicht moglich. Punkt 1
wurde als Argument fur Struktur A auch ohne Vergleichsmoglichkeit mit den anderen
lmidazolderivaten ausreichen.
14 C . Jung, M. Ottnad, W. Voclter und E. Brcitmaier, Z. analyt. Chcm. 261. 328 (1972).
15 K.R. Long, R.C. Long und J.H. Goldstein, J . Magn. Res. 8, 207 (1972).
16 E. Breitmaier und K.H. Spohn, Tetrahedron (London) 29, 1145 (1973).
17 1. Morishima, K. Yoshikawa, K . Okada, T. Yonezawa und K. Goto, J . Amer. chem. SOC. 95,
165 (1973).
18 H.O. Kalinowski und H. Kessler, Org. Magn. Rcs., im Druck.
19 Etwas geringere Ubereinstimmung findet man erwartungsgemd be'm Histidin-Zwitterion,
in dem die hier forrnulierte tautomere Form nur zu 80 % vorliegt13'. Der Austausch der
beiden Tautomeren ist unter den Meabedingungen sehnell.
20
Mohrle. Tenczer, Kessler und Zimmermann
Arch. Pharmaz.
Eine ausfuhrliche Betrachtung und theoretische Interpretation der Protonierungsverschiebungen von Heterocyclen wurde von Pugmire und Grant2’) gegeben. Dabei
zeigt sich, daB bei Protonierung sowohl die Ladungsdichte als auch die Bindungsordnung einen wesentlichen Effekt auf die ‘3C-chemischen Verschiebungen ausiiben.
Bei den in Tab. 3 aufgefuhrten N-Methyl-Imidazol-Derivatenwird demnach die Zunahme der positiven Ladungsdichte an C-2 und C-4 bei der Protonierung, die eine
Tieffeldverschiebung der l 3 C-Signale bewirken wurde, durch die Anderung der
Bindungsordnung uberkompensiert. So sind die Hochfeld-Protonierungsverschiebungen
von C-2 und C-4 erklarbar.
Insgesamt gibt die l 3 C-NMR-Spektroskopie eindeutigen AufschluB uber die Protonierung des Pilocarpins als Amidin-System und damit den Beweis f i r das bevorzugte Vorliegen der Form A in Pilocarpin-Salzen. Die alternative Formulierung B
kann aufgrund der GesetzmaBigkeiten bei den Protonierungsverschiebungen ausgeschlossen werden.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir
f& die Unterstutzung unserer Arbeit, der Badischen Anilin- & Soda-Fabrik AG fur die a e r lassung von Chemikalien.
Beschreibung der Versuche
Substanzen
Pilocarpin-Hydrochlorid der Firma E. Merck, Darmstadt, wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Die Pilocarpin-Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Extraktion aus ammoniakalischem
Milieu gewonnen.
Die Darstellung von 1,5-DimethyIimidazol-Base, 1,S-Dimethylimidazol-Hydrochlorid, 1,4-Dimethylimidazol-Base und 1,4-Dimethylirnidazol-Hydrochloriderfolgte aus 4Methylimidazol
grundsatzlich nach Pyman”) in einer modifizierten Methode.
H-Kernresonanz-Spektroskopie
Die H-NMR-Spektren wurden an eincm Varian AdOA-Spektrometer mit TMS als internem
Standard gemessen.
Die H-Entkopplungsexperimente wurden an einem Varian T-6059 Spinentkoppler bei 60
MHz durchgcfuhrt.
Die gcmessenen chemischen Verschiebungen sind in den Tab. 4 und 5 angegeben.
’
‘3C-Kernresonanz-Spektroskopie
Die Fouricr-Transform-I3C-NMR-Spektrenwurden an einem Eruker-HX90-Spektrometer bei
22,63 MHz mit Hilfe einesNicolet 108O-Computers aufgenommen.
Zur Breitband- und off-resonance-Protonenentkopplungbei 90 MHz diente das Gerat B-SV2
von Bruker.
20 R.J. Pugmire und D.M. Grant, J. Amer. chem. SOC.90, 697 (1968); s. auch 22).
21 F.L. Pyman, J . chem. SOC.(London) 121. 2620 (1922).
22 A.R. Quirt, J.R. Lyerla, I.R. Peat, J.S. Cohen, W.F.Reynolds und M.H. Freedman,
J. Amer. chem. Soc. 96, 570 (1974).
2
3
4
11
12
13
14
a,95
13,76
7,72
4,73
2,15
155
4,30
a,73
7.43
4,32
1.75
1,12
3,aa
9,15
7.58
4,17
is8
1,os
3.84
Pilocarpin-Hydrochlorid
Position der
AsCI3
DMSOd,
D2O
Rotonen
Pilocarpin-Base
DMSOd6
D2O
759
6,a2
4,23
1,66
1,04
3.58
7,51
6,73
4,lO
1,63
1,02
334
ACI3
9,30
7,97
4,68
2,12
1,57
4,2a
+0,6 1
+0,09
M,09
M.08
M,30
+o,as
-0,05
M.03
M,30
-0,25
M,O5
M,03
-0,02
+0,02
+0,07
+1,14
+1,64
DzO
-0,35
A6
DMSO-d6
AsC13
Tab. 4: H-NMR-Spektren yon Pilourpin-Hydrochlorid und Pilocarpin-Base (6 [ppm ] bezogen
auf TM.9 A6 = GHydrochlorid-6 Base)
22
Mohrle, Tenczer. Kessler und Zimmermann
Arch. Pharmaz.
-~
~~~~~
Tab. 5 : Messung der Protonierungsverschiebungen von Pilocarpin zum direkten Vergleich mil
einfachen Imidarolen4) (6[ ppm] bczogen auf TMS; A6 = 6CDC13~CF3COOH)
Position
1
Losungsmittel:
CF3 COOH
A6
8.55
-1,07
~
3
4
11
12
13
k4
I-
6,80
4,12
1,68
1.10
3,58
unter dem
CF3COOHSignal
7,38
4,40
1,81
1.20
3,96
-0,58
-0,28
-0.13
-0,lO
-0,38
Die Feld-Frequenz-Stabilisierung erfolgte mit dem DeuteriumSignal des Losungsmittels DzO,
die Pulsdauer betrug 8- lop sec.
Bei Speicherung auf 8192 Adressen und einer 13C-Spektrenbreite von 6024 Hz ergibt sich eine
Auflosung von 0,07 ppm. Die Fehlergrenze liegt bei ca. 2 0,3 ppm. Zur Messung k a 5 e n ca. 2-3molare Losungen der Substanzen in Deuteriumoxid bei einer Temperatur von ca. 50 ; externer
Standard war Dioxan.
Die chemischen Verschiebungen wurden auf die TMS-Skala umgerechnet nach der Beziehung:
6TMS=6Dioran+
6 0 0 ppm.
Dieser Umrechnungsfaktor entspricht der gemessenen Verschiebungsdifferenz von Dioxan und
TMS in CDCI3-Losung. Verwendet man den Faktor + 67,2 ppm, so stimmen die resultierenden
Verschiebungen genau mit den Werten in loc. tit.') ubercin.
Anschrift: Prof. Dr. H. Mohrle, 1 Berlin 33,Konigin-Luise-StraOe 2+4
[Ph 4131
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