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Dispersitt kolloider Silberprparate.

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Wissenschaftlicher Teil.
209.
H. Bechhold und Erich Heymann:
Dispersitat kolloider Silberpraparate.
(Aus dem Institut fur Kdoidforschung zu Frankfurt a. M.)
Eingegangen am 26. September 1927.
Die Therapie mit kolloiden Metallen, insbesondere mit kolloidem
Silber, ist jetzt uber 30 Jahre ah. Trotzdem die Wirkungen keine
sicheren sind, wie etwa bei einem Narkotikum oder einem Fieberr
mittel, hat sie sich doch erhalten und wird standig angcwandt. lnsr
besondere bei septischen Erkrankungen wird der gewissenhafte Arzt
auf eine intravenose Injektion mit einem Reizkorper oder mit
kolloidem Silber nicht verzichten, solange ihm der Zugang zu dem
Erkrankungsherd verschlossen ist.
Bezuglich der W i r k u n g s w e i s e kolloider Metalle ist man iiber
Hypothesen noch nicht hinausgekommen, trotzdem uber ein cinziges
Silberpraparat bereits mehr als 1000Publikationen vorliegen. - C r e d t ,
der die Therapie einfiihrte, ging von dem Gedanken aus, er konne
mit dem kolloiden Silber die Bakterien im Kreislauf abtoten. Das ist
sicher nicht der Fall. Spatere Forscher betrachten die lnjektion von
kolloiden Metallen als eine Art ,,Reizkorpertherapie". Damit ist nber
nichts erklart, denn man ist sich iiber die Funktion der .,Reizkorper"
noch mehr im unklaren wie uber die der kolloiden Metalle.
In den letzten Jahren sind einige Feststellungen gemacht worden,
die zwar das Problem nicht klaren, wohl aber auf Moglichkeiten hinr
weisen, in welcher Richtung eine Klarung zu suchen ist. Gesteigerter
Ablauf fermentativer Prozesse, Reizwirkung auf das Knochenmark
sowie Beschleunigung der Antikorperbildung konnte unter der Eins
wirkung von kolloidem Silber nachgewiesen werden'). - Noch wichr
tiger erscheint die Feststellung, da8 das kolloide Silber im Reticulor
endothelialapparat abgefangen wird; bereits etwa eine Stunde nach
der Injektion ist das kolloide Silber aus dem Kreislauf verschwunden
und findet sich wieder in den zu dem genannten Appnrat gehorigen
Zellen der Leber, Milz usw. - Da nun bei intravenoser Injektion
von Bakterien sich diese ebenfalls in dem genannten Zellenkomplex
speichern, ebenso wahrscheinlich auch die Toxine, so ist es nicht unr
wahrscheinIich, da8 hier Metall, Bakterien und Toxine in engere Ber
ruhrung kommen und eine direkte Einwirkung ermoglicht wird.
Was kann nun kolloides Silber leisten und w a s i s t
k o 11 o i d e s S i 1b e r 3 Es ist keineswegs, reines Silbermetall
in kolloider Verteilung. Solches halt sich nur kurzeste Zeit,
1) Wir beschranken uns hier auf kolloides Silber. da die anderen kolloiden
Metalle quantitativ in ihrer Anwendung weit hinter diesem zurucktreten und
andererseits die Erfahrungen an kolloidem Silber sich mutatia mutandis auch
auf andere Metalle ubertragen lassen.
Arcbir rind Barichta 1927.
43
670
H. B e c h h o l d und E r i c h H e y m a n n
dann flockt es aus. Wesentlich fur die Stabilitat ist ein sogenanntes
S c h u t z k o 11o i d ,ein hydrophiles Kolloid, EiweiBkorper oder deren
Abbauprodukte, Starkelosung oder dergleichen; dieses schutzt, wie
schon dcr Name sagt, das Metal1 vor dem Ausflocken. Jedes kolloide
Silberpraparat spaltet auBerdem S i 1 h e r i o n e n ab. die einen mehr,
die anderen weniger. Damit ist aber die Charakteristik eines kolloiden
Silberpraparats noch nicht erschopft. Wesentlich dafur ist auch die
D i s p e r s i t a t d e s s i l b e r s , d. h. die Grofie der einzelnen Silberr
teilchen, denn von ihr hangt es ab, i n w e l c h e O r g a n e d a s
Silber gelangt.
Bei einem kolloiden Silberpraparat hat man also eine kombinierte
Wirkung des Silbers, der Silberionen und des Schutzkolloids. Will der
Arzt richtig therapeutisch handeln, so muI3 er auch die Sicherheit
haben, daI3 er stets das gleiche Arzneimittel in die Hand bekommt.
Das ist aber bei dem Argentum colloidale nicht der Fall, da das
Deutsche Arzneibuch keine einheitliche Herstellungsformel dafur
gibt, sondern nur eine P r u f u n g s v o r s c h r i f t. Diese erstreckt sich
nur auf den Minimalgehalt an Silber (mindestens 70%) und einige
Angaben, welche davor schiitzen, daI3 Praparate in den Handel
kommen, welche bei intravenoser In jektion eine direkte Emboliegefahr
bedeuten (die wasserige Losung soll beim Verdunnen mit sehr vie1
Wasser durchsichtig und klar werden).
Es f e h 1 t in der Prufungsvorschrift die Angabe der D i s p e r
s i t a t (GroOe der Silberteilchen in ~ i p ) ,der Gehalt an S i 1b e r s
i o n e n und die Art des S c h u t z k o l l o i d s , welches, wie wir oben
andeuteten, wesentlich fur die Wirkung des Praparats sein kann.
Damit soll aber nicht etwa die Forderung erhoben werden, dai3 in
einer zukunftigen Ausgabe des DAB. Prufungsvorschriften auch
d a f u r erlassen werden; denn wir sind uns vollkommen im klaren,
da8 keinem Apotheker diese penibeln Untersuchungen zugemutet
werden konnten.
Wir haben uns nun eine Anzahl Praparate beschafft, die den Anr
forderungen des DAB. entsprachen, und haben sie verglichen mit
Collargol, welches wohl das iilteste in der Therapie benutzte Silbers
praparat sein durfte, uber das die meisten Erfahrungen vorliegen.
Ferner haben wir ein franzosisches. ein schweizerisches und ein
polnisches Praparat gepruft. - Unsere Untersuchung erstreckte sich
auf die D i s p e r s i t a t der gelosten Praparate und auf deren Ver.
anderung beim A 1t e r n.
Die meisten bisherigen Untcrsucher mat3en die T e i 1c h e n g r o i3 e
a l l e i n m i t t e l s d e s U l t r a m i k r o s k o p a Darin scheint
uns eine prinzipielle Unvollstandigkeit zu liegen. Die ultramikror
skopische Zahlung gibt einen D u r c h s c h n i t t s w e r t, d.h. die Teilr
chen mogen alle gleich groR sein (homodispcrs) oder sie mogen t e i 1 s
g a n z g r o i3, t e i 1s g a n z k 1e i n sein (heterodispers), die Durchr
schnittszahl kann trotzdem die gleiche blciben. Die Dispersitat des
einzelnen Teilchens ist aber therapeutisch keineswegs gleichgiiltig.
Wir mussen auf Grund dessen, was wir uberhaupt von der Kolloids
metallwirkung bis heute wissen, verlangen, da8 eine moglichst groBe
Zahl Silberteilchen in den Reticuloendothelialapparat der Drusen gel
-
67J
Dispersitat kolloidea Silberpraparate
langt und nicht bereits ein Teil davon vorher in der Lunge oder gar in
den Kapillaren abgefangen wird. Es ist also nach hcutiger Ansicht zu
fordern, da13 ein Praparat aus moglichst zahlreichen kleinsten Teilchen
besteht.
Auskunft uber den Gehalt an g r o b e n T e i l c h e n gibt drs'
2 e n t r i f u g i e r e n. Die groberen Teilchen setzen sich ab, und der
Anteil an der Gesamtmenge kann quantitativ bestimint werden. Der Gehalt an f e i n s t e n T e i 1c h e n ist durch U 1t r a f i 1 t r a t i o a
zu ermitteln. Durch ein geeignetes Ultrafilter werden die feinst
dispersen Teilchen passieren. - Nur ein Vergleich aller dieser Daten
gibt Auskunft uber die wahre Dispersitat eines Praparats.
Wir haben uns in unserer Untersuchung auf die Dispersitattw
verhaltnisse beschrankt und von der Messung des S i 1 b e r i o n e nr
gehalts abgesehen. Die Rolle dieses Faktors ist heute noch zu undurcho
sichtig, und es ist eine noch offene Frage, ob ein Praparat mit mo&
lichst hohem oder moglichst niederem Silberionengehalt das
therapeutisch wertvollere istl Ebenso haben wir abgesehen von det
Prufung der Frage des S c h u t z k o 11o i d s. Die Wirkung desselben
tritt am Praparat selbst nur durch seine Fahigkeit als Stabilisator in
Erscheinung, was in der von uns gepruften Veranderung beim
A 1 t e r n zum Ausdruck kommt. - Seine therapcutische Wirkung ist
wahrscheinlich hoch anzuschlagen, aber wir besitzen bisher keinen
MaDstab dafiir.
Experimenteller Teil.
Zur Untersuchung gelangten acht Praparate. Von ihnen wurden
I % ige Losungen hergestellt. Eine abgewogene Portion dieser Losungen
wurde im Porzellantiegel auf dem Wasserbad eingedampft und hiew
auf in der Bunsenflamme gegluht und gewogen. Auf diese Weise
ergab sich der M e t a l l s b z w . d e r S c h u t z k o l l o i d g e h a l t der
Praparate. Es zeigte sich, daD die Praparate annahernd gleichen
Schutzkolloidgehalt, namlich etwa 25 %. besitzen; das polnische Prib
parat 8 weicht vollkommen ab und enthalt 77% Schutzkolloid.
Eine andere Portion der l%igen Losungen der Praparate wurde
eine halbe Stunde lang mit 1200 Touren z e n t r i f u g i e r t , um den
Gehalt an grobdispersem Silber zu bestimmen. Es wurde beobachtet,
o b sich nach dem Zentrifugieren ein s i c h t b a r c r B o d e n s a t r
zeigte und es wurde die K o n z e n t r a t i o n d e r L o s u n g e n a n
S i l b e r n a c h d e m Z e n t r i f u g i e r e n (wie oben) bestimnit. Es
ergab sich bei einigen Praparaten ein Silberverlust der Losung bis ztl
3%. Die Losungen der Praparate 1, 3, 4 und 6 zeigten keinen Boden
satz beim Zentrifugieren, enthielten also keine grobdispersen Teilchen.
Um den h o c h s t d i s p e r s e n A n t e i l in den Silbersolen zu
untersuchen, wurden 0.1 %ige Losungen der Praparate durch 4%;ge
und durch 3%ige U 1t r a f i 1 t e r m e m b r a n e n (Eisessigkollodium
auf B e c h h o 1 d 5 K o n i g schen Tiegeln) f i 1 t r i e r t. Dic Filtrnte
durch 4 % ige Membranen waren durchweg ungefarbt und wasserklar;
mit NaCl war in keinem der Filtrate ionogenes Silber nachzuweisen
Der Gehalt an ionogenem Silber ist also bei den O.I%igen Losungen
aller Praparate unter 1.1 * 10-5 Aquivalente, d. h. unter etwa lO-3.$,
43.
872
H. B e c h h o l d und E r i c h H e y m a n n
Stlber im Liter. Bei der Filtration der Losungen durch eine 3%ige
Membran*) zeigten die ,Filtrate Gelbfarbungen verschiedener Intenr
sitat. Das am starksten gefarbte Filtrat 1 zeigte eine Farbintensitat,
die etwa so stark war wie die der aufs 250fache verdunnten Ausr
gangslosung (0.1 %ig). Der hochstdisperse Anteil betragt also weniger
als '/*"lo.
Perner wurde die m i t t l e r e T e i l c h e n g r o n e der Losungen
der Praparate im Ultramikroskop bestimmt. Die Methodik ist haufig
beschrieben; wir erwahnen hier nur das notigste. Zum Versuch gel
langten Losungen, die je nach dem Silbergehalt des Praparats ein
millionstel bis ein zehnmillionstel Gramm im Kubikzentimeter entr
hielten. Ein Tropfen einer derartigen Losung wird auf den Sockel der
ZeiDschen Quarzkammer gebracht und hierauf vorsichtig das Quarzs
kammerdeckglas auf gelegt. alsdann das Ganze in dem Quarzkammers
halter durch festes Verschrauben befestigt (s. ZeiRsche Gebrauchsr
anweisung). Das Praparat hat dann eine Tiefe von 3-6 p, je nachr,
dem die Verschraubung fester oder weniger fest angezogen wurde.
Die GroDe des durchstrahlten Volurnens kann durch Einsetzen von
Okularblenden variiert werden. Bei den folgenden Versuchen wurde
eine BIende verwandt, die aus dem Praparat eine Flache von
2.25.10-6 qcm herausblendete. Die Zahlung wurde in einem Kardioids
Ultramikroskop nach S i e d e n t o p f ausgefuhrt. Die Konzentration
der Losung wurde dann so gewahlt, daR sich nicht mehr als funf T e i t
chen im Gesichtsfeld befanden. Von jedcm Praparat wurden mehrere
Zahlungen ausgefuhrt (mindestens drei) und bei jeder Zahlung 20 bis
30 Felder ausgezahlt. Aus dem Mittelwert der Zahlungen. der Konr
zcntration der Losung und der Dichte des Silbers wird die Kante eines
wiirfelformig gedachten Silberteilchens berechnet.
Nach jeder Zahlung wurde die Quarzkammer gut gereinigt, ins
dem sie zuerst rnit destilliertem Wasser gewaschen, hierauf rnit einem
mit Seifenlosung getrankten Lappchcn abgerieben, alsdann in
Salpetersaure gekocht, hierauf mit destilliertem Wasser abgespult und
rnit Reispapier getrocknet wurde. Alsdann wurde sie gut mit Reis9
papier abgerieben, die letzten Staubchen mit einem Pinsel entfernt,
einige Minuten in fast zum Sieden erhitzte Chromschwefelsaure ger
taucht, hierauf abermals mit destilliertem Wasser abgespult, alsdann
doppeltdestilliertcr Alkohol darubergcgossen und der Alkohol uber
einer kleinen Bunsenflamme verdampft. In diesem Zustand war die
Kammer gebrauchsfertig.
Wie die Tabelle zeigt, haben die Praparate 1 und 6 (eventuell
noch 4) annahernd gleich groRe Teilchen von 19 bis 21 ,upu,dann
folgen 3 und 7 mit 22 bis 23 p p und hierauf die grobdispersen Prag
parate 2 . 5 und 8 mit TeilchengroRen zwischen 28 und 35 pp. Bei dem
an sich nicht sehr groR scheinenden Unterschied zwischen 20 und
35 pp ist zu berucksichtigen, da8 dem Volumen die dritte
Potenz der Teilchenkante proportional ist. Ein Teilchen mit
der Kantenlange 35 ,up hat ein mehr als funfmal so groBes
-
2)
Fur alle Praparate wurde ein und Jieselbe Membran an ewandt, urn
ycrgleichhare Wertc zu crhalten; nach jcdem Versuch wurde d e Membran
gut ausgeepiilt und ausgewaschen.
74
76
Argent. colloid. (Deutsches
Praparat)
.
.. ...
76
74
76
23
Argent colloid. (Deutsches
Praparat)
.
Argent. colloid. (Sohweizer
,
Priiparat)
Argent. colloid. (Franzosis
eches Praparat)
....
Argent. colloid. (Polnisches
Priiparat) . , .
.
.
. ..
....
. .. ..
74
. .(Deutsches
.,..
Argent. co'loid
Praparat)
Argent. colloid. (Deutsches
Praparat) .
,
. ....
,
74
Collargol (Heyden)
...
~
Metalls
gehalt
in Ol0
I.
-
(+I
++
-
(-++I
miil3iger
Bodensatz
(+++I
starker
Bodensa tz
schwacher
Bodensatz
I-++-++
starker
Bodensatz
(++++)
sehr starker
Bodensatz
(+-++I
schwacher
Bodrnsatz
(+-t+)
starker
Bodensatz
(t)
schwacher
Uodensatz
schwacher
Niederschlag
schwacher
Niederschlag
kein
Niederschlag
miiDiger
Niederschlag
kein
Niederschlag
kein
Niederschlag
peringer
Niederschlag
kein
Niederschlag
0
-t+
4-3-
0
++
+ t+
bis
++
+
++++
I I.
111.
1v I v.
VI.
nach
A
sGehalt
Gtlbfiirbung
picren I. 1 ofigen Liisung des Filtrats
1 monatlichem ientrifu
2Std.
1200T.
iurch 3IPge.s
Stehen der
vnr I nach
"Ioigen Losunj rische Losung d. Zentrifugieren
Ultrafi ter
35
22-23
19
28-29
21 -22
23
31 -32
19
'ei lchens
kanre
in PP
VII.
-
674
DIspersifat kolloider Silberpriiparate
Volumen als ein Teilchen mit der Kantenlange 20 pp oder - anders
bei gleicher Menge injizierter Losung wirkt letzteres
ausgedruckt
Praparat rund doppelt so stark wic ersteres, weil seine Obarf!ache
etwa doppelt so groB ist.
Die Mehrzahl der Losungen der Praparate stand a c h t M o n D t e
lang. Wahrend dieser Zeit hatte sich am Boden der Flascheii ein
mehr oder.weniger starker N i e d e r s c h 1 a g abgesetzt. Der Niederc
schlag war am starksten bei 4 und 5, stark auch bei 2 und 7, maBig
stark bei 3 und schwach bei 1 und 6.
Aus der Tabelle ergibt sich, daB die in Spalte I1 aufgefuhrten
Eigenschaften den in den anderen Spalten angegebenen n i c h t
p a r a 11 e 1 gehen. Doch ist dies nicht uberraschend, da diese Spalte
AufschluB gibt Gber die B e s t a n d i g k e i t der Sole, die n i c h t i n
d i r e k t e r A b h a n g i g k e i t v o n d e r D i s p e r s i t a t , sondern
eine Funktion des Schutzkolloids und unbekannter Bestandteile des
Praparats ist.
Beim Vergleich der in der Tabelle angefuhrten Eigenschaften
zeigt sick daB diese sich von Praparat zu Praparat n i c h t g 1e i c h I
sinnig andern.
Die T e i 1c h e n z a h 1 u n g e n (Spalte VII) geben einen
M i t t e l w e r t d e r T e i l c h e n g r o B e ; aber ein Gehalt des Sols
an etwa 10% erheblich groBeren oder erheblich kleineren Teilchen
(nicht Silbergehalt!) mu8 sich bei der Bestimmung der TeilchengroBe
im Ultramikroskop nicht bemerkbar machen, zumal auch die Genaui&
keit der Zahlmethode wohl kaum hoher als zu 10% zu veranschlagen
Ist. Die ultramikroskopische Zahlmethode muR daher durch andere
Methoden erganzt werden (Zentrifugieren, Ultrafiltration), die err
lauben, d i e s t a r k v o n d e r m i t t l e r e n G r o O e a b w e i c h e n s
denTeilchen zuerfassen.
Hinsichtlich der m i t t 1 e r e n T e i 1 c h e n g r o D e sind die Pra.
parate 1, 3, 4 und 6 einander ziemlich ahnlich (19 bis 23 pp), aber,
wie die Ultrafiltrationsversuche zeigen, enthalt Praparat 1 eine groBere
Zahl s e h r f e i n e r T e i l c h e n als die ubrigen. G r o b d i s p e r s e
T e i 1 c h e n , die abzentrifugiert werden konnen, enthalt keines dieser
Praparate. Hinsichtlich der B e s t a n d i g k e i t sind 1, 3 und 6
ilhnlich; sie geben beim Altern nur einen schwachen Bodensatz.
2, 4, 5 und 7 dagegen sind sehr vie1 unbestandiger und zeigen b e i m
A 1 t e r n einen starken Bodensatz.
Ordnet man weiter nach der m i t t l e r e n T e i l c h e n g r o B e ,
so folgt Praparat 5 mit 28 bis 29 ,upu.Es enthalt gar keine sehr feinen
Teilchen, dagegen zahlreiche grobdisperse; ferner ist es recht unr
bestandig: es zeigt beim Altern einen starken Bodensatz.
Praparat 2 (31 bis 32 pp) hat etwas mehr sehr feine Teilchen als.
Praparat 5 und etwa ebensoviel sehr grobe. Aus der groBeren mitts
leren TeilchengroBe kann vielleicht gefolgert werden, daB der Anteil
an groberen Teilchen etwas groDer ist als bei Praparat 5, Auch dieses
Praparat erweist sich beim Altern als unbestandig.
Die Losung des polnischen Praparats 8 (35 p ) enthalt von allen
untersuchten die grobsten Teilchen, obwohl es aurein Teil Silber drei
Teile Schutzkolloid enthalt. Praparat 8 enthalt also neunmal soviel
-
Uber zwei neue Alkalaide von Corydalis cava
675
Schutzkolloid als die anderen Praparate (auf den zu schutzenden Stoff
berechnet). Die Bestandigkeit ist bei Praparat 8 groBer als bei 2 und 5.
Zusammenfassung:
Aus der T a b e l l e ergibt sich z u s a m m e n f a s s e n d , da13 die
untersuchten acht Praparate von Argentum colloidale r e c h t v e r r
s c h i e d e n e E i g e n s c h a f t e n aufweisen. trotzdem sieben davon
der Priifungsvorschrift des DAB. 5 geniigen. Abgesehen von Nr. 8,
welches als ein geringwertiges Silberpraparat anzusprechen ist, zeigen
die verschiedenen untersuchten Praparate recht erhebliche U n t e r s
schiede in der durchschnittlichen Teilchengroae,
wie sie sich aus der Zahlung im Ultramikroskop ergab. Auch die
Teilchen eines einzelnen Praparats sind keineswegs gleich gro8.
Manche Praparate, wie z. B. Nr. 1 und 4, besitzen neben groReren
T e i l c h e n auch solche v o n a u B e r s t k l e i n e m D u r c h r
m e s s e r , wie sich aus der F i l t r a t i o n d u r c h U l t r a f i l t e r
ergibt. Andere fallen dadurch auf. da8 sie auch neben den Teilchen
mittlerer GroBe solche v o n e r h e b l i c h e r e m D u r c h m e s s e r
aufweisen, wie sich daraus ergibt, da8 b e i m Z e n t r i f u g i e r e n
ein Niederschlag auftritt (bei 2, 5, 7 und 8). - Ferner zeigt sich, daB
die S t a b i 1 i t a t der Praparate keineswegs gleich ist, wie sich daraus
ergibt, da8 manche nach langerem Stehen in Losung einen starkeren
Bodensatz bilden (2, 4, 5, 7). Zusammenfassend laRt sich sagen, daO
Praparate von Argentum colloidale trotz gleichen Namens sich als
wesentlich verschieden erweisen.
210. Johannes. Gadamer, Ernst Spath und Erich Mosettig:
Uber zwei neue Alkaloide von Corydalis cava.
(Mitteilungen aus dem Pharm.4Xen Institut der Universitiit in Marburg und
dem I. und 11. Chem. Incltitut der Universitat in Wien)
Eingegangen am 20. Oktober 1927.
Sowohl J. G a d a m e r als auch E. S p a t h haben bisher unabr
hangig voneinander die Untersuchung der Alkaloide von Corydalis
cava vorgenommen. Im folgenden berichten wir in einer gemeinsamen
Arbeit uber zwei neue Corydalisalkaloide, die im Marburger
Pharmazeutisch I Chemischen Institut von K. F. K n d r c k I) aus
Wiener Corydalisknollen isoliert und dann im Wiener chemischen
Universitatslaboratorium einer naheren Bearbeitung unterzogen
worden sind.
Beide Alkaloide wurden aus den amorphen Phenolbasen durch
Fraktionierung mit unzureichenden Mengen Salzsaure und mehrfache
IJmlosungsoperationen als wohlkristallisierte Verbindungen eihalten.
Der eine dieser Stoffe schmolz bei 223O und besaB 3 Methoxylgruppen.
Hinsichtlich der Farbenreaktionen zeigte er groBe Xhnlichkeit mit
1)
F. K. K n 6 r c k , Dissertation, Marburg (1926).
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