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Elektrochemische Normierung von Diffusionsfilmen zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen II Untersuchung diffusionsbeeinflussender Parameter bei Retardfilmen.

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Archiv der Pharmazie
309. Band
Mai 1976
Heft 5
Karl Thoma und Riidiger Groning
Elektrochemische Normierung von Diffwionsfiien zur Steuerung der Freisetzung
von Wirkstoffen aus Anneiformen, I1
Untersuchung diffusionsbeeinflussenderParameter bei Retardfilmen
Aus dem Institut flr Calenische Pharmazie der J o h n Wolfgang Goethe-Universitat, Frankfurt
am Main
(Eingegangen am 5. Mai 1975)
Die Durchliissigkeit isolierter Filme aus EudragitR retard I*) und s, aus deren Mischungen, sowie
aus Zein und Schellack fiir Nitroglyaxin wird mit Hilfe einer Quecksilber-Membranelektrode
ampexometrisch gemessen Der EinfluB dm Parameter: Art und Mischungsverh8ltnisder Lacksubstanzen, Schichtdicke, Konzentration an Nitroglycerin, Ionenstfke und pH-Wert der
Usungen sowie der Temperatur auf die Wirkstoffdifibsion werden dargelegt.
Electrochemical Standardmtion of Sustained-ReleaseCoating Material, I1
The permeability of sustained-release coating material (zein,shellac, EudragitR retard 1,
Eudragit retard s) for nitroglycerine is determined using a mercury-membrane-electrode.
The influence of fiim forming materials, their proportions, concentration of nitroglycerine, film
thickness, temperature, ionic strength and pH of solutions on the permeability of free films was
evaluated.
Fiir die sichere und kontrollierte Freisetzung von Arzneistoffen aus Resorptionsdepots, bei denen die Abgabe durch Uberzuge der Arzneistoffe mit Retardlacken
gesteuert wird, ist die Kenntnis diffusionsbeeinflussender Parameter wie Schichtdicke, Lackrnischung, Weichmacherzusatz, QueUzeit, Arzneistoffkonzentration,
lonenstarke, pH-Wert und Temperatur von grokr Bedeutung. Der EinfluB dieser
Parameter kann an isolierten Lackfilmen mit Hilfe einer dafiir entwickelten Membranelektrode quantitativ ermittelt werden').
*) Auf die Wiedergabe des Warenzeichensvon EudragitR wurde im folgenden Text venichtet.
1 K. Thoma und R. Groning, Arch. Pharmaz. 309, 302 (1976).
338
Thoma und Groning
Arch. Pharm.
In der vorliegenden Untersuchung wurde die Nitroglycerin-DurcMssigkeit isolierter Filme aus Eudragit retard 1 und s, aus deren Mischungen sowie aus Zein und
Schellack in Abhangigkeit von diffusionsbeeinflussenden Parametem gemessen.
Die chemische Zusammensetzung der Filmbildner geht aus Tabelle 1 hervor.
Tab. 1: Ubersicht uber die untersuchten Filmbildner
Filmbildner
Struktur
Zusammensetzung
Mol.-Gew.
10 : 60 : 30 Co-
7x1
Eudragit retard 1
polymerisat aus:
Trimethylammoniumathylmethaaylatchlorid-Methacrylsiuremethylester-Au ylaureathylester
7'
1500002)
5 : 6 5 : 30Co-
polymerisat aus: Trimethylammoniumathyk
methacrylatchloridMethacrykuremethylesterdcrylsiiureiit hylester
Prolamin aus:
35 % Glutaminsaure
25 % Leucin
9 % Rolin
7 % Phenylalanin
0
Zein
R-C-CH-XH,
A'
Schellack
HOH
(CHala
CH~OH
CHZOH
C Ha
46 % Akuritinsaure
27 % Schellolsiiure
1500002)3)
35000- 380004)
A: 307')
s:
296
2 Firmenschrift: Eudragit retard-Auylharm, Rohm Pharma GmbH, k m s t a d t 1973.
3 E. Ullmann und G. Bawr, Pharm. Ind. 34, 490,674 (1972).
4 H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f& Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,
Editio Cantor KG, Aulendorf 1971.
5 Dictionary of Organic Compounds, Eyre und Spottiswooge, London 1965.
Normierung yon Diffusionsfilmen
309176
339
Einflul3 des Mischungsverhiiltnisses der Eudragit retard-Lacke auf die Wirkstoffdiffusion
Eudragit retard 1 und Eudragit retard s sind Lacksubstanzen auf Methacrylat-Basis,
die sich bei gleicher Grundstruktur durch ihre Permeabilitat unterscheiden6). Eudragit retard 1ist ein leichtdurchlassiger, Eudragit retard s ein schwerdurchlksiger Filmbildner. Beide Typen konnen beliebig miteinander gemischt werden.
Die Kenntnis der GroDe des Einflusses der Lackmischung auf die Durchlhsigkeit
der Lackflme fur Wirkstoffe ist fur die Entwicklung von Depotarzneimitteln von
Bedeutung.
rn
100 7. s
0% I
50% s
50% I
0 v. s
l o o *I. I
Abb. 1 : Beziehungen zwischen Durchksigkeit von Eudragit retard-Filmenund dem Mischungsverhaltnis retard 1 zu retard s
(2 mg Nitroglycerin/SO ml, 37O, 12 fim Film, Phosphatpuffer USP XVIII pH 6,35)
0-
weichmacherfrei
0-
mit 10 % Dibutylphthalat
6 K. Lehmann, Pharma Intern. 2, (3) 34 (1971).
340
Thoma und Groning
Arch. Pharm
Die Abhagigkeit der Durchlksigkeit von Eudragit retard-Mischungen mit und
ohne Weichmacher wurde durch Diffusionsmessungen mit der Membranelektrode
ermittelt und fur 12pm Filme in Abb. 1 angegeben.
Fiir Nitroglycerin gelten folgende Befunde: Durch Zusatz von 10 % Dibutylphthalat
zu Eudragit retard-Lackfilmen wird die Durchlksigkeit fur Nitroglycerin erhoht.
Die absolute Durchlassigkeitserhohung ist bei allen Lackmischungen relativ gleichmaBig und mit hoheren Eudragit retard I-Anteilen ansteigend.
Bei den untersuchten Filmen erhoht ein Zusatz von 25 % Eudragit retard 1 zu
Eudragit retard s die Durchlassigkeit der entstehenden Mischung gegeniiber reinem
weichmacherhaltigem Eudragit retard s-lack urn den Faktor 2. Weitere Erhohung
des Eudragit retard 1-Anteils auf 50 % erhoht die Durchliissigkeit gegenuber Eudragit
retard s-Lack um den Faktor 3. Mit 75 % Eudragit retard 1 ist eine Durchlisigkeitssteigerung um den Faktor 5 und als 100proz. Eudragit retard 1-Lack um den Faktor
7,3 festzustellen.
Beziehungen zwischen Schichtdicke und Wirkstoffdiffusion
Untersuchungen an Eudragit retard-Filmen mit 10 % Weichmacher
Durch Zusatz von Weichmachern zu Filmbildnern wird Elastizitat und Verformbarkeit der
Retardfilme erreicht.
Fiir weichmacherhaltige Eudragit retard-Filme ist im untersuchten Bereich eine geradlinige
Beziehung zwischen Schichtdicke und Durchliissigkeit fiir Nitroglycerin festzustellen (Abb. 2).
Eine Erhohung der Schichtdicke von 10 pm auf 20 pm bewirkt bei weichmacherhaltigen
Filmen eine Erniedrigung der Durchksigkeit um folgende F’rozentwerte:
Eudragit retard 1 . . . .
Eudragit retard 1 : s = 7 3 : 2,s
Eudragit retard 1 : s = 1 : 1
Eudragit retard 1 : s = 2.5 : 7,s
Eudragit retard s
. . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . .
6,4 %
10,o %
16,6 %
20,o %
56,O %
Untersuchungen an Schellackfilmen mit 10 % Weichmacher
Fiir Schellackfilme ergeben sich folgende Befunde: Die Durchlassigkeit von Schellackfilmen ist
bei pH 6,35 vergleichbar rnit der Durchliissigkeit eines Eudragit retard-Filmes mit dem Mischungsverhiiltnis s : 1= 9 : 1. Die Durchlassigkeit indert sich bei beiden Filmen etwa urn den gleichen
Faktor mit der Schichtdicke.
Untersuchungen an Zeinfilmen rnit 10 % Weichmacher
Die Durchliissigkeit von Zeinfilmen ist stLker von der Schichtdicke abhbgig als bei anderen
untersuchten Filmen (Abb. 2). Ein Zeinfilm mit der Schichtdicke von etwa 14 pm entspricht in
seinen Durchlhsigkeitseigenschaften einem Eudragit retard-Film 14 pm vom Mischungsverhiiltnis 1 : s = 1 : 1. Ein etwa 23 p m starker Film aus Zein entspricht einem 21 pm Film aus Eudragit
retard vom Mischungsverhaltnis 1 : s = 2,s : 7 3 .
Banker und Mitarb.* fanden bei der Rlifung der Wasserdampfdurchlassigkeit von Filmen
aus Zellulosederivaten ebenfalls eine starke Abhingigkeit der Durchksigkeit von der Schicht-
7 G.S. Banker, A.Y. Gore und J. Swarbrick, J. Pharmacy Pharmaml. 18, 457 (1966).
I
34 I
Normierung von Diffusionsfmen
309176
1
i
-0-0-
Eudragit retard 1 100 %
Eudragit retard 1 I5 %
Eudragit retard s 25 %
-@-Eudragit
retard 1
Eudragit retard s
50 %
50 %
Eudragit retard I
Eudragit retard s
25 %
I5 %
-0 -Eudragit retard s
100 %
-O-
m
khichtdickr Cpml
__c
-e-
&in
-0-
Schellack
Abb. 2: Beziehungen zwischen Schichtdicke und Durchlkigkeit weichmacherhaltiger Retardfilme fb Nitroglycerin
(2 mg Nitroglycerin/SO ml, 370, Phosphatpuffer USP XVIIl pH 6.35)
dicke. Nach ihren Untersuchungen ist bei stkker lipphilen Filmbildnern wie Derivaten der
Butylmethacrylsaure eine Grunddurchliissigkeit vorgegeben, die sich mit Schichtdickenveriinde
rung nur wenig andert. Hydrophilere Filme erweisen sich in ihren Durchkssigkeitseigenschaften
als stkker schichtdickenabhbgig.
Beziehungen zwischen Konzentration an Nitroglycerin und der Diffusion durch
Filme
Die Durchlassigkeit von Eudragit retard s, -1, Schellack und Zein wurde in Abhangigkeit von der Konzentration des Nitroglycerins an weichmacherhaltigen Filmen ermittelt. Wie aus Abb. 3 hervorgeht, besteht eine direkte Proportionalitat zwischen
der Durchlkigkeit der Retardfilme und der Konzentration des Nitroglycerins im
untersuchten Bereich.
Beziehung zwischen Ionenstiirke und Wirkstoffdiffusion
Durch Diffusionsmessungen an der Membranelektrode wurde in der vorliegenden
Arbeit der EinfluD des Elektrolytgehaltes im Diffusionsmedium auf die Durchlassigkeit von Filmen aus Eudragit retard 1, -s, Zein und Schellack untersucht. Der Elektrolytgehalt wurde als Ionenstarke berechnet') unter Beriicksichtigung des Einflusses
der Dissoziation bei der Verwendung von Salzen der Phosphordure').
8 G. Kortum, Lehrbuch der Elektrochemie, Verlag Chemie, Weinheim 1966.
9 H.M. Rauen, Biochemisches Taschenbuch, 2. Teil, S. 52, Springer-Verb, Berlin, Gottingen,
Heidelberg, New York 1964.
342
Thorn und Gr6nina
Arch. Pharm.
Abb. 3: Beziehungen zwischen der
Konzentration an Nitroglycerin und
der Durchlassigkeit von Retardfilmen
( 3 7 O , Phosphatpuffer USP X v l l l
pH 6,35,50 ml)
2
1
m
P
Eudragit retard 1 18 pm
-0-
B i n 15 pm
-0-Schellack
-0-
9 urn
Eudragit retard s 9 pm
c t
I
2
Nitroplyccrin-Konzcntrolion [mp/50mll --c
-0-
I
Abb. 4: Beziehungen zwischen
Ionenstkke der Losung und Durchliissigkeit von Retardfilmen fk
Nitroglycerin
( 2 mg Nitroglycerin/SO ml, 3 7 O ,
PH 6,351
-0Eudragit retard 118 pm
-a-Eudragit
0.2
0.4
0.6
lonmsl&rk*
0.8
1.0
-.-Bin
-a-
_
.
)
retard s 15 pm
15 rm
Schellack 9 pm
Die Untersuchungen ergaben folgende Befunde: Die Durchlassigkeitstinderungenin
Abhiingigkeit von der Ionenstarke sind reversibel.
Der MeBbereich fur Nitroglycerin an der Membranelektrode wird durch den Einflub hoher Ionenstarken der Grundlosung im Potential nicht verandert.
Die Retardfilme vermindern bei Ionenstarkenerhohung von 0,l auf 0,sdie Durchlassigkeit um folgende Werte (Abb. 4):
/
308175
Normierung yon Dffudonsfilmen
Eudragit retard 1 18 pm
Eudragit retard s 15 pm
Schellack 9 pm . . .
Zein 15 pm . . . .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
343
.
.
.
.
.
.
.
.
27,O %
11,2 %
7,9 %
7,9 %
Die gefundene Abhhgigkeit der Durchlassigkeit von der Ionenstarke der Lasungen
beeinfludte die weiteren Untersuchungen. Verlgeichende Ermittlung der Durchhssigkeit von Retardfilmen in unterschiedlichen Medien - zum Beispiel unterschiedlichem
pH - konnen sinnvoll nur unter Einhaltung einer konstanten IonenstLke durchgeWrt werden.
Beziehungen zwischen pH-Wert und Wirkstoffdiffusion
Wie die vorhergehenden Untersuchungen zeigen, mu& bei der Untersuchung der Abhiingigkeit der Durchlassigkeit der Filme vom pH-Wert streng unter den Bedingungen
konstanter Ionenstarken gearbeitet werden. Die vorliegenden Untersuchungen wurden
bei einer IonenstLke von 0,2 durchgefuhrt.
Es ergaben sich folgende Befunde (Abb. 5 ) : Die Durchlassigkeit von Filmen aus
Eudragit retard s 15 pm und 1 18 pm ist bei konstanter Ionenstirke im untersuchten
Bereich unabhhgig vom pH-Wert.
Die Durchlbsigkeit von Zeinfilmen von 24 pm Stiirke nimmt zwischen pH 4,25
und pH 7,15 leicht ab.
Der Film aus Schellack 9 pm ist im untersuchten Bereich unterhalb pH 5,95 in
seiner Durchlassigkeit unabhangig vom pH. Bei pH 6,6 ist die Durchlassigkeit um
50 % erhoht gegeniiber dem Wert bei pH 5,95, wahrend die Durchlassigkeit bei
pH 7,5 sich dem 3-fach haheren Wert ni4hert.
Die Xnderung der Durchlassigkeit von Schellack in Abhiingigkeit vom pH-Wert
ist weitgehend irreversibel.
Beziehungen zwischen Temperatur und Wirkstoffdiffusion
Der Diffusionskoeffizient ist eine temperaturabhiingige Groi3e"), so daO erwartungs-
gems auch der Transport von Nitroglycerin durch Retardlacke beeinfludt wird.
Die GroSe der Beeinflussung der Durchlassigkeit von Retardfilmen durch Temperaturanderung wurde am Beispiel Eudragit retard 1 18 pm und Eudragit retard s
15 pm untersucht. Dabei zeigt sich, daO die Durchlassigkeit eines Eudragit retard sFilmes von 15 pm Starke bei Temperaturerniedrigung von 37" auf 29" um 50 % abnimmt. Temperaturerniedrigung von 37" auf 20° fuhrt bei Eudragit retard 1-Filmen
von 15 pm StLke zu einer 5Oproz. Durchlassigkeitsminderung (Abb. 6).
10 J. Eggert, Lehrbuch der Physikalischen Chemie, S. Hinel Verlag, Stuttgart 1960.
344
Arch. Pharm.
Thoma und Groning
Abb. 5: Beziehungen zwischen den
pH-Werten der Pufferlasungen und
der Durchlassigkeit der Retardfilme
f~ Nitroglycerin
(2 mg Nitroglycerin/SO ml, 370,
I = 0,2)
-o
Eudragit retard 1 18 p m
-
-0-
Eudragit retard s 15 pm
-@---Zein
-ID-
24 pm
ScheUack 9 prn
Abb. 6: Beziehungen zwischen
Temperatur und Diffusion von
Nitroglycerin
Trrnperatur LOCI
-
-0-Eudragit
retard 1 18 pm
- -Eudragit
retard s 15 pm
Fehlerbreite der Me5methode
Zur Beurteilung der Mdgeaauigkeit der Untersuchungen mit der Membranelektrode wurde
ein weichmacherhaltiger Film aus Eudragit retard 1 mit einer Schichtdicke von 18 pm hergestellt.
Die Elektrode wurde nacheinander 5 ma1 mit einem Filmstiick prapariert und in jeweils frischer
Nitroglycerinlosung auf -1,ll Volt polarisiert.
Mittlerer Fehler der Einzelmessung: f, = 2,35 %,
309176
Normierung von Diffusionsfilmen
345
Diskussion der Ergebnisse
Die vorliegenden Mekrgebnisse gelten f& die Diffusion des stark lipophilen und
nichtionogenen Arzneistoffes Nitroglycerin aus *rigen,
geriihrten Liisungen durch
isolierte Retardfilme unter den Bedingungen der Membranelektrode. Dabei ermiiglicht
der Arzneistoff Nitroglycerin, insbesondere auf Grund des Fehlens von Dissoziationsvorgiingen im Molekiil, die Beurteilung der Durchlbsigkeitsbeeinflussung durch Parameter der Lacke. Bei basischen oder sauren Arzneistoffen konnen darijber hinaus lackunabhangige Faktoren wie ph-Werte der Wirkstoffe fur die Diffusionsgeschwindigkeit von erheblicher Bedeutung sein.
Aus den Untersuchungsergebnissen lassen sich f& die Herstellung und Prbfung
von Depotarzneimitteln auf der Basis von Arzneitrigern mit Diffusionshiillen folgende
mogliche SchluBfolgerungenziehen:
Die Beeinflussung der Durchlassigkeit von Filmen, welche Eudragit retard 1enthalten, durch den Elektrolytgehalt der Priiflosungen macht es notwendig, die Freisetzungsmedien in Form der kiinstlichen Magen-Darm-Siftenicht nur in bezug auf
den pH-Wert, sondern auch unter Beriicksichtigung der Ionenstarke den physiologischen Bedingungen anzugleichen.
Fiir Eudragit retard-Lackfiie gilt weiterhin, dao durch das Mischungsverhiiltnis
retard s zu retard 1 eine Durchlassigkeit vorgegeben ist, die durch Schichtdickenerhohung nicht entscheidend verhdert wird. Niedrigere Freisetzungsraten sind am
sinnvollsten nicht durch Schichtdickenerhohung, sondern durch die Wahl eines anderen Mischungsverhiiltnis der Lacke zu erreichen.
Durch die beschriebenen Diffusionsmessungen mit der Membranelektrode konnte
ein Auftreten von Quellzeiten bis zu mehreren Stunden festgestellt werden. Dieser
~ Folge haben, daB einheitlich lackierte Pellets auf Grund des langBefund k a zur
Samen Einsetzens der Wirkstoff-Freisetzung eine ausreichend grok Initialdosis nicht
zur Verfiigung stellen.
Schellack nimmt unter den untersuchten Filmbildnern eine Sonderstellung ein.
Die Messungen mit der Membranelektrode ergaben eine pH-Abhiinglgkeit der
Durchlassigkeit fir Nitroglycerin. Oberhalb pH 6,35 werden Schellackfhe zunehmend durchlassig.
Die Verwendung von Zein zur Retardierung von Nitroglycerin stellt sich nach
den vorliegenden Befunden aussichtsreich dar. Durch Zeinfilme wird unter den
Bedingungen der Membranelektrode ein weiter Bereich von Durchl&lgkeitswerten
allein durch Variation der Schichtdicke der Lackfilme abgedeckt.
Zur Aussagefiihigkeit der Untersuchungsergebnise mit der Membranelektrode
Die Anwendung der in der vorliegenden Arbeit entwickelten Membranelektrode
zur Messung der Durchbssigkeit isolierter Lackfilme f&Losungen des Nitroglycerins
ist eine Moghchkeit, uber eine physikalisch-chemische MeBmethode Kennzahlen von
346
Thoma und Groning
Arch. Pharm
Retardfilmen zu erhalten. Es werden MeBwerte ermittelt, die fiir die Diffusion des
Nitroglycerins aus Losungen durch Diffusionsfilme unter den Bedingungen dzr Membranelektrode gelten. Diese Werte erlauben quantitative Aussagen uber die GroBe
der EinfluSnahme der variablen Parameter wie Schichtdicke, Lackmischung, Weichmacherzusatz, Quellzeit, Arzneistoffkonzentration, Ionenstslrke, pH-Wert und Temperatur auf die Diffusion von Nitroglycerin. Uber diese MeDwerte konnen Retardfilme verglichen und systematisch nach ihrer Durchlassigkeit fiir den lipophilen,
nichtionogenen Arzneistoff Nitroglycerin unter Normbedingungen angeordnet
werden.
Es wird bei der vorliegenden Methode kein Versuch unternommen, Diffusionsvorginge am Pellet zu simulieren. Solche Diffusionsvorginge am umhiillten Pellet
sind zwar uberwiegend von den Durchlassigkeitseigenschaftender Retardlacke a b
hingig, es sind zur Freisetzung der Wirkstoffe jedoch weitere Vorginge, wie das
Eindringen von Flussigkeit, das Losen der Arzneistoffe und das Herausdiffundieren
der Wirkstoffe, notwendig. Dabei ist auderdem der EinfluB der Konzentration der
Arznei- und Hilfsstofflosung in den Pellets zu beriicksichtigen.
Beschreibung der Versuche
Herstellung der Filme
Gerdte und Materialien
Filmziehgerat: Vierfach-Filmziehrahmen fiir Filmbreiten von 60 mm; Spalthohe: 30 pm, 60 pm,
120 pm und 240 pm; Fa. Erichsen, Hemer-Sundwig/Westf.
Unterlage: Polytetrafluorathylen-Folie auf Glasplatte 20 x 20 cm
Lacke: Eudragit retard 1; Eudragit retard s, Granulate, Hersteller: Rohm und Haas Pharma GmbH,
h m s t a d t (jetzt Rohm Pharma GmbH).
Schellack*). Zein, Hersteller: Maizena Gesellschaft mbH, Kmfeld.
Weichmacher: Phthalsiuredibutylester, Hersteller: Merck. Darmstadt.
Die Lacklosungen werden ohne Erw-en
bedarfsweise frisch hergestellt: Eudragit retard
20proz. in Aceton, Schellack loproz. in Isopropanol und Zein 20proz. in 7oproz. Xthanol.
Etwa 4 g der Lacklosung werden in den Filmziehrahmen gegeben und zu einem gleichmiithigen
NJfilm ausgezogen.
Weichmacherfreie Eudragit retard-Filme werden vor dem vollsthdigen ErhLten nach etwa
4 Min., weichmacherhaltige Eudragit retard-Filme nach einer Trockenzeit von etwa 8 Mia von
der Polytetrafluoriithylen-Unterlagegelost. Zeinfilme werden nach etwa einer Std., Schellackfilme nach mehreren Std. von der Folie abgehoben. Elektrostatisch bedingtes Aneinanderhaften
von Filmen wird durch Papierunterlagen vermieden.
Die Bestimmung der Schichtdicke des Trockenfilmes erfolgt an 1 bis 2 mm breiten Filmstreifen im Lichtmikroskop mit Hilfe des Okularmikrometers an mindestens 5 Stellen.
*)
Entspricht den Anforderungen des 8 A B 9
Anschrift: Prof. Dr. K. Thoma, 6 Frankfurt/M, Georg-Voigt-Str. 16
[ Ph 581 ]
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