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Ergometrinhydrogenmaleinat und Ergotaminhydrogentartrat. Vorschlge fUr einen Nachtrag zum DAB 6 bzw. das DAB 7

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406
~rchiv
der
Pharrnazie
R e n n e b e r g und S z e n . d e y
b) Substituenten in 1,2,4-Stellung:
1,2-Diphenyl-4-Bthyl-3,5-dioxo-pyrazolidini)
1 ,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-pyrazolidini)
a)
1 ,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin7)
7
1 ,2-Diphenyl-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidini)
lo)
Die D a r s t e l l u n g d e r a l k i n y l - s u b s t i t u i e r t e n 3 , 5 - n i o x o - p y r a z o l i d i n e
Sowohl die in 2-Stellung als aueh die in 4-Stellung alkinyl-substituiertn 3,5-Dioxopyrazolidine wurden nach der folgenden Methode clargestellt:
Zu einer Losung von Kaliumhydroxyd in absolutem Athanol wurde das enbprechende
dreifach substituierte 3,5-Dioxo-pyrazolidin und dann das Alkinyl-bromid hinzugefiigt
(Molverhaltnis 1 : 1 : 1,s).Nach melrtagigem Stehen im verschlossenen GefaD bei Zimmcrtemperatur wurde vom ausgeschiedenen Kaliumbromid abfiltriert, der Alkohol verdampft, der Riickstand mit Wasser versetzt und mehrma!s ausgeiithert. Die vereinigten
Ather-Ausziige wurden mit Natriumsulfat getrocknet, der Ather abgexogen und der Riickstand mehrmals aus Ligroin iimkridtallisiert .
Die partielle H ydri e r u n g der al k i n y l - s u b s t i t u i er te n 3,5-Dioxo-pyrazolidine
Genau eingewogene Mengen der alkinyl-substituiertn Verbindungen wurden in Methanol gelost und mit Hilfe des Lindlar-Katalysators (vei bleitem Pd-CaC0,-Katalysator)
hydriert, his die Wasserstoffaufnahme beendet war. Nach Abfiltrieren des Katalysators
und Verdampfen des Losungsmittels wurde der Rucksband im Hochvakuum deatilliert
bzw. aus Ligroin umkristallisiert.
-
D i e v o 1Is t 51n cl i g e H y d r ie r u n g d e r a 1 k i n y 1- s u b s t i t u i e r t e n 3 , s - D i o xo p yr a zo lidine
Eingewogene Mengen der alkinyl-substituierten Verbindungen wurden in Methanol gelost, mit Hilfe von Pd-CaC0,-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet
war und in der oben besehriebenen Weise aufgearbeitet.
') Geigy, Brit. Pat 646 597 (1950).
G'eigy, Schw. Pat. 269 983 (1950).
G e j y , Schw. Pat 266 236, 267 222, 269 980 (1950).
l o ) Geigy, Schw. Pat. 26!) 982, 269 986 (1950).
9,
Prof. Dr. K. R . Schulte, Pharmazeutiuchcs Institut der FU Berlin-Dnhlem. Konigin-Luine-Slr. 2-4.
P R O B L € M € D € S ARZN€IBUCH€S
Ergometrinhydrogenmaleinat
und Ergotaminhydrogentartrat,
Vorschliige fiir einen Nachtrag zum DAB 6 b m . das
v o n K a r l - H e i n z R e n n e b e r g und G e o r g
DAB 7
L. S z e n d e y
Auu den Porschungslaboratorien der Dr. Schwarz Arziieimittelfabrik OmbH,
Monheini bei Dusveldorf
(Eingegangen ani 20. nlhrz 1958)
Die friilier offizinellen galenischen Mutterkornzubereitungen sind inzwischen,
wegen der h s t a b i l i t i i t ihres Alkaloidgehaltes und der d a m i t verbundencn schwierigen Standardisierung, &usden nieisten Arzneibiichern wieder gestrichen worden.
m./63.Bd.
1958,Nr.a
Ergometrinhydrogenmakinat und Ergotaminhydrogentartrat
407
An ihre Stelle sind die reinen Mutterkornalkaloide Ergometrin und Ergotamin,
in erster Linie als Ergometrinmaleat 1-4) und Ergotamintartrat') 2, 4-7) getreten.
Fiir die Aufnahme in einen Nachtrag zum DAB 6 bzw. in das DAB 7 werden
E r g o m e t ri n h y d r oge n m a le i n a t *) und E r g o t a mi n h yd r og e n t a r t r a t vorgeschlagen. Nachfolgend sollen die Anforderungen und die entsprechenden Bestimmungsmethoden der vorgeschlagenen Arzneibuchartikel kurz diskutiert
werden.
Ergometrinhydrogenmaleinat
Die noch in B.P. 1963 und U.S.P. XIV gebrauchte Formulierung der Lysergsame von Jacobs*) wurde durch die von A . StoZZ und MitarbeiternS) lo)11) berichtigte Strukturformel (Doppelbindung in 9,lO-Stellung) wie in der Pharmacopoea
Internationalis I und der U.S.P. XV ersetzt.
Fur die Reinheitspriifung, die auf dem Nachweis evtl. vorhandener Alkaloide
der Ergotoxin- und Ergotamingruppe basiert, sind in versehiedenen Arzneibuchern
unspezifische Methoden gebrauchlich ; dafiir wird die vie1 empfindlichere papierchromatographische Untersuchung 12) l3) in Vorschlag gcbracht. Sie gestattet
auflerdem gleichzeitig eine Reinheits- und Identitiitsprufung.
Die vorgeschlagene modcrne Titrationsmethode mit Perchlorsaure in Eisessig ermoglicht durch ihre einfache und schnelle Arbeitsweise eine direkte Bestimmung
der Ergometrinbase neben dem Maleinsiiureanteil. Durch das Wegfallen umstandlicher und Verlust bedingender Ausschiittlungsoperationen betragt die Genauigkeit der Gehaltsbestimmung bei Benutzung einer Mikrobiirette 5 0,5%.
Mit Hilfe dieser Methode bestimmten zuerst Gyenes und SzCiszl4), spater auch
$afa;ik und Bumba15) Ergotamintartrat, Ergotaminhydrogentartrat, Ergotaminhydrogenphthalat und Ergometrinhydrogenmaleinat.
*) Nach Riicksprache mit den Herren Prof. v. Hruchhauaen und Prof. Richter wird fur das
DAB. die Bezeichnung ,,Ergometrinhydrogenmaleinat" - internat. gebrauchlich ,,Ergometrinmalcat" - vorgeschlagen.
1) Pharmacopoea Internationltlis Ed. I, 1951.
a) British Pharmacopoeia 1953.
a) Pharinacopoea Bohemoslovenica Ed. 11, 1964.
4 ) United States Pharmacopcia X
I'. Rev., 1955.
5 ) Pharmacopoea Svecica Ed. XI, 1946.
8 ) Pharmacopoea Hungarica Ed. V, 1954.
') Pharrnacopoea Polonica Ed. 111, 1954.
8) I,. C. Craig, Th. S h e d h a k y , R. G. Could jr. und W . A. Jacoba, J. biol. Chem. 125, 289
(1938).
8 ) A . Stoll, A. Hofinann und F. Troxler, Helv. chim. Acta 32. 600 (1949).
10) A. Stoll und J. Rutachmann, Helv. chim. Acta 33, 67 (1950).
11) A. Stoll, J . Rutschmann und W . Schlienk, Helv. chim. Acta 33, 375 (1950).
12) E. Foster, I . MacDonuld und T.S. G. Jones, J. Pharmacy Pharmacol. 1, 802 (1940).
13) K. Xacek, Pharmazic 9, 420 (1964).
1 4 ) I . qyenea und K. SzCiaz, Magy. KCm. Foly6irat 61, 350 (1955).
16) L.Srufaiik und V . Brmbu, Pharmaz. Zentralhalle 96, 3 (1957).
408
Renneberg und S z e n d e y
ArcNV
der
Pharmazie
Ergome t r i n h y d r o g e n m a l e i n a t
Ergometrinmaleinat
Ergonovinmaleinat
Ergobasinmaleinat
1-
0
I.
fi
C, H,, 0,?y13 * C,
-1
i
A
_I
H,0,
MoLGew.: 441,47
Ergometrinhydrogenmaleinat enthalt mindestens 98,O yo C19Hu02K3. C,H,O,,
bezogen auf die bei 100°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknete
Substanz.
Beschreibung:
Weil3es oder schwach gelbes, mikrokristallines Pulver. Geruchlos, lichtempfindlich.
Loslic h ke i t :
Loslich in ungefahr 36 Teilen Wasser und in ungefahr 120 Teilen Athanol;
unloslich in Ather und in Chloroform.
Id en tit a t :
A: Die wiidrige Losung fluoresziert blau.
B: Ungefahr 0,002 g werden in 20 ml Wasser gelost; zu 1 ml dieser Losung
werden 2 ml p-Dimethylaminobenzaldehyd-Reagenzlosungzugegeben ;die Losung
weist cine tiefblaue Farbung auf. Die Zugabe von einem Tropfen Wasserstoffperoxyd steigert die Empfindlichkeit des Nachweises.
Herstellung von p-Dimcthylaminobenzaldehyd-Reagenzlosung: 0,125 g p-Dimethylaminobenzaldehyd p. a. werden in einer gekuhlten Mischung aus 65 ml
Sohwefelsiiure (96%ig) p. a. und 35 ml Wasser gelost; zu der Losung wird 0,l ml
Eisen(II1)-chlorid-Reagens (4,5%ig) zugegeben.
Papierchromatographische I d e n t i t l t s - u n d Reinheitspriifung:
Ein Tropfen der 1 yoken methanolischen Losung wird auf lufttrockene Macherey,
Nagel Nr. 212-, Nr. 214- oder Schleicher & Schiill 2043b Mgl-Papierstrcifen aufgetragen und das Chromatogramm mit n-Butanol-Eisessig-Wasser (4 : 1 : 5) nach
der aufsteigenden Methode entwickelt. Ergometrinhydrogenmaleinat-Standardsubstanz wird mit der zu priifenden Substanz chromatographiert.
%1./63. Bd.
1058. Nr. 8
Ergometrinhy d r o g e n d i n a t und Ergotaminhydrogentartrat
409
Die Auswertung erfolgt im filtrierten UV-Licht.
R,-Wert von Ergometrin : 0,59 (M. K. Nr. 214) bzw. 0,56 (S. & S. 204313 Mgl
und M.N. Nr.212).
Alkaloide des Peptidtyps (Ergotoxin- und Ergotaminguppe) laufen mit der
Losungsmittelfront.
Auf dem Chromatogramm darf der Fleck von Alkaloiden des Peptidtyps nicht
auftreten.
Spezifischc D r e h u n g :
Bestimmt in einer 1%igen waSrigen Losung, [a]$" = + 50" bis 55", bezogen
auf die bei 100" C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Substanx.
+
Trocknungsverlust:
Nach dem Trocknen bei 100" C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz darf der
Gewichtsverlust hochstens 2% betragen.
Gliihr iickstand : hochstens 0,l yo.
Ge h a l t s bes t i m m u n g :
0,O 5g, genau gewogen, werden in 15 ml wasserfreier Essigsaure gelost und nach
Zugabe von 1 Tropfen Krbtallviolett-Indikatorlosung mit 0,05 n-PerchlorsaureLosung bis zum blau-blaugriinen Farbumschlag titriert. 1 ml 0,05 n-Perchlorsaure-Losung entspricht 22,07 mg Ergometrinhydrogenmaleinat.
H e r s t e l l u n g d e r MaSlosung:
8,4 g 60 %ige Perchlorsiiure (D =1,54) werden mit 200 ml wasserfreier Essigsiiure
versetzt und nach Zugabe von 20 g Essigsiiureanhydrid mit wasserfreier Essigsaure auf lo00 ml crganzt.
Gut verschlossen aufzubewahren !
Der Faktor der MaSlosung wird gegen sym. Diphenylguanidin (Mo1.-Gew.:
21 1,26) eingestellt :
0,03g, genau gewogen, werden in 15 ml wasserfreier Essigsaure geltist und nach
Zugabe von 1 Tropfen der Indikatorlosung mit 0,05 n-Perchlorsaurc bis zum blaublaugriinen Farbumschlag titriert.
Indikatorlosung : 0,25%ige Losung von Kristallviolett in wasserfreier Essigsiure .
Herstellung von wasserfreier Essigsaure: loo0 ml Eisessig (99-100%) p. a. werden mit 60 ml Essigsiiureanhydrid versetzt.
In gut verschlossenen GefiiBen und vor Licht geschiitzt aufzubewahren.
Ergotaminhydrogentartrat
Semnsky und BeranlB),J . Buyer und Mitarbeiterl'), sowie Sufaiik und Bumba15)
konnten beweisen, daD das in U. S.P. XIV und U. S. P. XV offizinelle Ergotamin16)
17)
AN.Semomki und M . Beran, eeskoslov. Farm. 4. 85 (1955).
J . Buyer, T. K o v h und M . Rusvay, Acta pharmac. hung. 26, 32 (1956).
410
Archiv der
Pharrnazie
Renneberg und S z e n d e y
tartrat ein Gemisch von neutralem und saurem Tartrat in wechselnden Mengenverhaltnissen darstellt, wahrend im Gegensatz dazu das Produkt der B. P. 1953
d e m neutralen Ergotamintartrat entspricht. Aus diesem grundsatzlichen Unterschied erkliiren sich die abweichenden Anforderungen fur die Losliehkeit und den
Schmelzpunkt des Ergotamintartrats in den genannten Arzneibuchern.
B. P. 1953
U.S.P.XIV
u. 8.P.XV
Eigenschaften I
I
1
'
Loslich in 500 Teilen
Wasser oder khan01
klar bleiben, so muB Weinsiiure
Schmelzbereich
1
I
zugegeben werden.
Liislich in ungefithr 500 Teilen
khan01 (90xig)
Sintert ab 187" C, zersetzt sich
bei ungefiihr 192'C, ohne zu
schmelzen.
I
177-184' C
unter Zersetzung
ungefAhr 180" C
untcr Zersetzung
ZSl./Ss. Bd.
1958, Nr. 8
Ergometrinhydrogennmleinat und Ergotaminhydrogentartrat
411
Der gefnndene Ergotaminbaaen-Gehalt von 83,02y0 entspricht etwa einem Gemisch
aus 60% Ergotaminhydrogentartratund 40% Ergotamintartrat. Der theoretischc Basengehalt dieses Gemisches whrde 83,12y0 betragen.
4. Ergo t a m i n h y drogen t a r t r a t - Ergot am in t a r t r a t - Gem is ch im Ver hiilt
nis 6:4
-
Ldslichkeit: in ungefahr 500 Teilen Waaser bzw. 600 Teilen 90xigem Athano].
Schmelzbereich: 177-180° C (Zers.)
Gefundener Ergotaminbasen- Gehalt : 82,680/,
Thcoretischer Ergotaminbasen-Gehalt : 83,12y0
Bus diesen Versuchen ergibt sich eindeutig, daB die B. P. 1953 das neutrale
Ergotamintartrat fordert, wahrend der U. S. P. XV-Artikel einem Gemisch von
Ergotaminhydrogentartrat und Ergotamintartrat entspricht. Dieses Gemisch
ist aber durch die Anforderungen dcr U. S. P. XV nicht eindeutig charakterisiert.
Andererseits ist ein Ergotamintartrat B. P. 1953 schon seit langerer Zeit wenig
handelsublich.
Es wird deshalb fur die Aufnahme in einen Nachtrag zum DAB 6 bzw. in das
DAB 7
E r g o t a mi n h y d r oge n t a r t r a t
vorgeuchlagen.
Dieses Salz, das bereits Eingang in ein modernes Arzneibuch3) gefunden hat,
zeichnet sich durch lciehte technische Darstellung sowie gute Wasserloslichkeit
aus und ist durch die unten aufgefiihrten Anforderungen exakt definiert.
Die Bestimmung der optischen Drehung wurde vereinfacht und verbessert. Die
Konzentrationsbestimmung der Ergotaminbase in der Chloroformlosung erfolgt
nicht durch Auswagen des Ruckstandes, da sich gezeigt hat, daB das Losungsmittel nur im Hochvakuum ausreichend entfernt werden kann, sondern durch
Titration. Bei Zugabe von Eisessig zu der ergotaminhaltigen Chloroformlosung
kann die Basenkonzentration direkt mit der auch zur Gehaltsbestimmung des
Salzes henutzten Perchlorsaure-Losung ermittelt werden.
Die direkte Alkaloidbestimmung in der Chloroformlosung kann auch mit 0,005 np-Toluolsulfonsaure in Chloroform e r f o l g ~ n 2 l - ~jedoch
~),
erfordert diese ebenfalls
sehr genaue Methode die Herstellung weiterer Reagenzlosungen.
Fiir die Gehaltsbestimmung wird ebenso wie bei Ergometrinhydrogenmalrinat
die Titration mit 0,05 n-Perchlorsaure in Eisessig vorgeschlagen. Die Genauigkeit
dieser Methode betragt auch hier 2 0,5y0,wahrend im Vergleich dazu die kolorimetrische Restimmung mit van L'rkschem Reagens, wie sie die U. S. P. XV vorschrcibt, eine Fehlerbreite von 3. 5% aufweist.
__
~
21)
22)
23)
a4)
I. Gyenea, Magy. K6m. Foly6irat 66, 383
I . Gyenea, ibidem 59, 12 (1983).
I . Gyenes, ibidem 59, 352 (1953).
I . Gyenea, ibidem 61, 89 (1956).
(1950).
412
Renneberg und Szendey
A rc h iV
der
Pharmazie
.____
E r g o t a m i n h y d r oge n t a r t r a t
C.J&O5N5 . C4H&
Mo1.-Gew.: 731,74.
Ergotaminhydrogentartrat enthalt mindestens 97,O yo C,H,O,PU;
. c$&,
zogen auf die bei 100" C bis zur Gewichtskonstanz getrochete Substanz.
be-
Beschreibung:
Farblose Kristalle oder weifles, kristallines Pulver. Geruchlos, lichtempfindlich.
Loslic hkei t :
Loslich in ungefahr 500 Teilen Wasser und in ungefahr 500 Teilen Athanol.
Identitat: ,
A: Die waflrige Losung fluoresziert im UV-Licht blau.
R : Ungefahr 0,002 g werden in 20 ml Wasser gelost; zu 1 ml dieser Losung
werden 2 ml p-Dimethylaminobenzaldehyd-Reagenzlosung.zugegeben ; es bildet
sich eine tiefblaue Farbe. Die Zugabe von einem Tropfen Wasserstoffperoxyd
steigert die Empfindlichkeit des Nachweises.
Herstellung von p-Dimethylaminobenzaldehyd-Reagenzlosung: Siehe entsprechendcn Artikel bei ,,Ergometrinhydrogenmaleinat".
Schmelzbereich:
170" bis 175" C unter Zerseteung.
Spezifische Drehun g d e r Base:
[ct]?," =-150"
bis -160", wenn die Bestimmung nach folgender Methode
erfolgt :
Ungefahr 0,34 g werden in einem Scheidetrichter mit 25 ml Wasscr und 0,5 g
Natriumkarbonat vorsichtig gemischt. Dann werden 10 ml Chloroform zugegeben,
kriiftig geschiittelt, stehen gelassen, und die Chloroformphase durch eine kleine,
mit Chloroform angefeuchtete Natriumsiilfat sicc.-Pilterschicht in einen 50 mlKolben filtriert.
Die Extrahion wird mehrmals mit je 10 ml Chloroform wie vorstehend wiederholt, bis man ungefahr 50 ml erhalten hat. Der Kolben wird 10 Minuten in ein
Wasserbad von 20" C gestellt, mit Chloroform von 20" C auf 50 ml aufgefiillt,
gemischt, und die optische Drehung bei 20" C bestimmt.
Zur Bestimmung der Ergotamin-Konxentration der Chloroform-Losung werden
10,O ml in einen 100 ml-Titrierkolben pipettiert, 20 ml wasserfreie Essigsaure zugesetzt und in Anwesenheit von 2 Tropfen Kristallviolett-Losung alu Indikator mit
0,05 n-Perchlorsiiure bis zum blau-blaugriinen Farbumschlag titriert .
1 ml 0,05 n-Perchlorsiiure-Losung entspricht 29,08 mg Ergotaminbase.
T r ocknungs verlust :
Nach dem Trocltnen bei 100" C bis zur Qewichtskonstanz d a d der Gewichtsverlust hochstens 5% betragen.
Gliihriic ks t a n d : hochstens 0,1yo.
291./63. Bd.
l958, Nr. 8
Zur Frage der 8kdepunktabmtimmung in eknem neuen DAB
413
Ge ha 1t s be s ti mmung :
0,OS g, genau gewogen, werden in 15 d wasserfreier Essigsaure gelost und nach
Zugabe von 1 Tropfen der Kristallviolett-Indikatorlosung mit 0,05 n-Perchlorsiiure bis zum blau-blaugriinen Farbumschlag titriert. 1 ml 0,05 n-PerchlorsaureLosung entspricht 36,59 mg Ergotaminhydrogentartrat.
Herstellung der MaBIosung, Faktor der MaBlosung, Indikatorlosung und Herstellung von wasserfreier Essigsaure : siehe entsprechende Artikel bei ,,Ergometrinhydrogenmaleinat
In gut verschlossenen GefaI3en und vor Licht geschiitzt aufzubewahren.
__
".
Amrhrlft: Dr. E.-H. Rennebeg, Fa. Dr. Schwarz QmbH, Monheim be1 DOsseldorf.
Zur Frage der Siedepunktsbestimmung in einem neuen
Deutschen Arzneibuch
von H o r s t Bohme und R a i n e r - H e l m u t Bohm
Aus dem Pharmazeutisch-chemiechen Institut der UniversitAt Marburg/hhn
(Eingegangen a m 30. April 1968)
Unter dem Siedepunkt einer Fliissigkeit versteht man die Temperatur, bei der ihr
Dampfdruck dem herrschenden AuQendruck gleich ist. Fliissige P h w und Dampfphase konnen hier in jedem Verhaltnis nebeneinander bestehen; man spricht daher
such von der Phengleichgewichtatmpera.tur fiir das System jlus8ig-darnpff6rmig.
Die Bestimmung des Siedepunktes kann zur Kennzeichnung und Beurteilung
einer Substanz oder eines Substanzgemiaches dienen. Sie erlaubt zwar ftir sich
allein keine so eindeutigen Schliisse wie beispielsweise eine Schmelzpunktsbestimmung, sie kann jedoch in Verbindung mit anderen analytischen Daten ein
wichtiges Kriterium sein, so daB in allen Pharmacopoen Siedepunktsbestimmungen zu finden sind. Auch bei der Neubearbeitung des deutschen Arzneibuches
wird man dieeem Verfahren Aufmerksamkeit schenken miissen, und zwar um so
mehr, als derartige Messungen von einigen Unsicherheitsfaktoren abhiingig und
damit schwieriger durchfiihrbar sind als beispielsweise Schmelzpunktsbestimmungen.
Das Phasengleichgewicht fliissig-dampffdrmig ist univariant, es wird durch die
Dsmpfdruckkurve gekennzeichnet. Zur Angabe des Siedepunktes gehort deshalb stets die Angabe des in der Dampfphase herrschenden Druckes; fehlt letztere,
so bezieht sich der Siedepunkt auf den Normaldruck 760 Torr. Fiir die Umrechnung von Siedetemperaturangaben im Bereich normaler Luftdruckschwankungen,
etwa zwischen 650 und 800 Tom, kann man sich in vielen Fallen einfacher Korrektionen bedienen, da die Dampfdruckkurven in diesem Bereich nur unwesentlich gekriimmt sind; der hierdurch entstehende Fehler kann jedenfalls gegenuber den
Archiv 291./6S. Heft 8
28
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