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Gegen Malaria wirksame 6-Aminochinoline VI. 2- 3- und 4-Chlor-Derivate von 6-4-Dithylamino-1-methylbutylamino-58-dimethoxychinolin

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Archiv der Pharmazie
310. Band
Februar 1977
Heft 2
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,81-89 (1977)
Peter Nickel, Heinrich Barnickel, Armin Wolff, Ernst Fink und Otto Dann
Gegen Malaria wirksame 6-Aminochinoline,VI’)
2-, 3- und 4-Chlor-Derivatevon 6-(4-Diathylamino-l-methylbutylamino)5,8-dimethoxychinolin
Aus dem Institut fiir angewandte Chemie der Universitat Erlangen-Niirnberg und dem Institut
fiir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wiirzburg
(Eingegangen am 1. Marz 1976)
Zwei mono-Chlorderivate, 7a und 7b, und zwei di-Chlor-derivate, 7c und 7d, von 6-(4-Diathyl-
amino-l-methyl-butylamino)-5,8-dimethoxychinolin
(la) wurden synthetisiert, um den Ei n f l d
von Chlorsubstituenten auf Malaria-Wirksamkeit und Toxizitat von l a zu untersuchen. 7a-d besitzen nur eine geringe Wirksamkeit gegenplasmodium vinckei (in der Maus).
Antimalarial 6-Arninoquinolines, VI ’):2-, 3- and 4-Chloro Derivatives of 6-(4-Diethylamino-l.
methylbutylamino)-5.8dirnethoxyquinoline
Two monochloro derivatives, 7a and 7b, and two dichloro derivatives, 7c and 7d, of 6-(4-diethyl(la) were synthesized with the aim of
amino-1-methylbutylamino)-5.8-dimethoxyquinoline
studying the influence of chloro substituents on the antimalarial activity and toxicity of la.
7a-d showed only slight activity against Plasmodium vinckei (in mice).
Bei den gegen Malaria wirksamen 4-Aminochinolinen, z. B. Chloroquine (Resochin@) und bei den gegen Malaria wirksamen 9-hinoacridinen, z. B. Quinacrine
(Atebrin@) sind Chlor-Substituenten fir die Wirksamkeit essentiell. Ein Ersatz des
Chlors durch Methylgruppen oder Wasserstoff fiihrt hier zu einer starken Abnahme
der Wirk~amkeit~’~).
1 V. Mitteilung: P. Nickel und E. Fink, Justus Liebigs Ann. Chem. 1976, 367.
2 F. Y.Wiselogle, A Survey of Antimalarial Drugs 1941-1945. J. W. Edwards, AnvArbor,
Michigan 1946.
3 G. R. Coatney, W. C. Cooper, N. B. Eddy and J. Greenberg, Survey of Antimalarial Agents,
Public Health Monograph No. 9, Public Health Serv. PubL Nr. 193, U.S. Government Printing Office, Washington 1953.
82
Arch. Pharm.
Nickel, Dann und Mitarbeiter
:.--rHNfJj
H3C0
R
la R = H
b R=CH3
H3CO
Bei den gegen Plasmodien wirksamen 6-Aminochinolinen vom Typ 1 erhohen dagegen Methylgruppen in 2-, 3- und/oder 4-Stellung die Wirksamkeit und die Vertraglichkeit ,4i5). Dieser Einflu8 von Methylgruppen ist besonders deutlich bei Verbindung l b mit zwei Methylgruppen in 2- und 4-Stellung4).
Diese unterschiedlichen Substituenten-Einfliisse in den zwei Serien von gegen
Malaria wirksamen Chinolin-Derivaten waren der Anlai3 zu iiberpriifen, welchen Einflul3 der Ersatz einer oder beider Methylgruppen in l b durch Chlor auf die biologische Aktivitat von 1 hat. In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese von zwei einfach und zwei doppelt chlorierten Derivaten von l a beschrieben.
Formelschema 1
-
3
H,CO
2 X - H
-
4
-
5
X =NH,
X-NO,
X:
Z N ~ "
I
C1
C1
6a
CH,
C1
X
=
NHAc
H3C0
7
Die Synthese der 6-(4-Diathylamino- 1-methyl-butylamino)-x-chlor-5.&dimethoxychinoline 7a-d erfolgte auf dem im Formelschema 1 angegebenen Weg analog der
Synthese der bereits beschriebenen entsprechenden Methylderivate von 1 '). Die
chlor-substituierten 5.8-Dimethoxy-chinoline 2a-d wurden in Acetanhydrid zu den
entsprechenden 6-Nitro-chinolinen 3a-d nitriert. Dabei waren 2b-d wesentlich
empfindlicher als die entsprechenden Methylchinoline'). Nur wenn die Nitrierung
4 E. Fink, P. Nickel und 0. Dann, Arzneim.-Forsch. 20, 1775 (1970).
5 F. Schonhofer und W. Schulemann, D.B.P. 1186861 (7. Okt. 1965), Franz. Pat. M 2433;
C. A. 61, 13290 (1964).
83
Gegen Malaria wirksame 6-Aminochinoline
310177
bei 0" durchgefuhrt wurde, waren brauchbare Ausbeuten an 3b-d zu erzielen. 3a-d
wurden mit Zinn(I1)-chlorid zu den entsprechenden 6-Aminochinolinen4a-d reduziert. Versuche, diese Reduktion katalytisch durchzufuhren, lieferten unterschiedliche Ergebnisse. Eine Hydrierung von 3a mit Pd/BaS04 in Methanol (Raumtemp.,
Normaldruck) fuhrte zu einer volligen Enthalogenierung von 3a. Es wurde nur das
bereits bekannte 6-Amino-5.8-dimethoxy-chinaldin6)
erhalten. Wurde die Hydrierung von 3a dagegen in Aceton mit Raney-Nickel durchgefuhrt, dann erfolgte selbst
beim Arbeiten unter erhohtem Druck (5 at) keine Chlor-Abspaltung und 4a wurde
in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.
4a-d wurden auf die bereits beschriebene Weise') mit 1-Diathylamino-4.4-diathoxy-pentan zu den Schiff-schen Basen 5a-d umgesetzt. 5a-d wurden mit Natriumboranat') zu 7a-d reduziert. Als Lasungsmittel fir diese Reduktion eigneten sich
iso-Propanol, DMF oder Diglyme. In allen Fallen war es vorteilhaft, die Reduktionen bei Raumtemp. durchzufuhren, da bei hoheren Temp. tiefgefarbte Nebenprodukte entstanden, die sich chromatographisch nur schwer abtrennen liei3en. Die Reduktion von 5a-d mit NaBH4 verlauft sehr langsam. Nach 24 Std. war in der Regel
immer noch 5 nachweisbar (DC). Eine enorme Beschleunigung der Reduktion konnte beim Arbeiten in Diglyme durch einen Zusatz von Aluminiumchlorid') erreicht
werden. l n g e r e Reaktionszeiten waren in diesem Fall zu vermeiden, da sonst auch
beim Arbeiten bei Raumtemp. tiefgefarbte Nebenprodukte entstanden. Reproduzierbare Ergebnisse waren bei dieser Arbeitsweise nur zu erzielen, wenn reines, wasserund peroxidfreies Diglyme verwendet wurde.
Formelschema 2
R-NH-COCHzCOCH,
9
so2c12
R-NH-COCHCICOCH,
10
- qyH3C0
CH,
HsCO
N
H
2c
11
/*essiges*er
NH2
HsCO
R-NH-COCHZC02C ZH,
-
H3C0
R-NH-COCHZCOtH
H3CO
HBCO
R-NH-COC H2CO-NH-R
13
+
pps
14
I
O
\
OH
Qo
H3C0
l5POC13
1
2d
6 P. Nickel, L. Schrimpl, E. Fink und 0. Dann, Justus Liebigs Ann. Chem. 744, 119 (1971).
7 E. Schenker, Angew. Chem. 73, 81 (1961); H. C. Brown, Boranes in Organic Chemistry,
Cornell University Press, Ithaca - London 1972.
8 H. C. Brown und B. C. Subba Rao. J. Am. Chem. SOC.78, 2582 (1956).
84
Nickel, Dann und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Aus den oligen Basen 7a-d wurden fur die biologischen Versuche die Salze mit
Naphthalin- 1.5-disulfonsaure1) hergestellt.
Von den Chlor-chinolinen 2a-d sind 2a9) und 2b") bekannt. 2c und 2d wurden
auf dem in Formelschema 2 gezeigten Weg synthetisiert. Das aus 2.5-Dimethoxyanilin (8) und Acetessigester oder Diketen leicht zugangliche Acetessigsaure-(2.5dimethoxyanilid) (9)'') wurde analog'') mit Sulfurylchlorid zum 2-Chlor-acetessigs;iure-(2.5-dimethoxyanilid) (10) chloriert. 10 wurde in Schwefelsaure zum 3-Chlor5.8-dimethoxy-4-methyl-2(1
H)chinolon (1 1) cyclisiert. Aus 11 wurde mit Phosphoroxidchlorid 2c erhalten.
Vorstufe fur 2d war 4-Hydroxy-5.8-dimethoxy-2(1
H)-chinolon (15), das analog
Putel und Mehta'') hergestellt wurde. 8 wurde in einem groi3en Uberschui3 Malonsaurediathylester erhitzt. Dabei entstanden Malonsaure-athylester-(2.5-dimethoxyanilid) (12) und Malonsaure-di-('l.5-dimethoxyanilid)
(13). Die Verseifung der Estergruppe in 12 gelang unter so milden Bedingungen, dat3 dabei die Amidgruppe in 12
nicht angegriffen wurde. Das bei der Verseifung erhaltene Malonsaure-mono-(2.5dimethoxyanilid) (14) wurde in Polyphosphorsaure (PPS) zu 15 cyclisiert. 15 lieferte beim Erhitzen in Phosphoroxidchlorid glatt 2d, das auch direkt aus 1 4 durch
Behandeln mit Phosphoroxidchlorid erhalten werden kann. Versuche, 12 in PPS oder
POC13 zu 15 bzw. 2d zu cyclisieren, waren dagegen nicht erfolgreich.
Biologische Priifung
Die Verbindungen 7a-d wurden an der mit P. vinckei infizierten Maus nach Kretschmar und Fink'3) auf ihre Malaria-Wirksamkeit gepriift. Bei Applikation (i.p.) der
maximal tolerierten Dosis zeigten alle vier Verbindungen eine geringe Wirksamkeit.
Die akute Toxizitat war geringer als bei l b . Ein Ersatz einer oder beider Methylgruppen in l b durch Chlor f d r t demnach zu einer drastischen Abnahme der Wirksamkeit.
Es ist nicht auszuschliei3en, dai3 die geringe beobachtete Wirksamkeit von 7a-d
auf einem geringen Gehalt enthalogierter Produkte beruht. Bereits ein Gehalt von
0.5-1 % enthalogenierter Verbindungen konnte die beobachtete Wirksamkeit zur
Folge haben. Eine Enthalogenierung konnte als Nebenreaktion bei der Reduktion
von 3 zu 4 bzw. von 5 zu 7 eintreten. Chromatographisch verhalten sich 7a-d und
die entsprechenden enthalogenierten Produkte') so ahnlich, dai3 ein Spuren-Nachweis der Enthalogenierungsprodukte sehr aufwendig ware.
9 A. Burger und G. T. Fitchett, J. Am. Chem. SOC.75, 1359 (1953).
1 0 C. E. Kaslow und N. B. Sommer, J. Am. Chem. SOC.68, 644 (1946).
11 C. Bulow und E. King, Justus Liebigs AM. Chem. 439, 211 (1924).
1 2 G . H. Patelund C. M. Mehta, J. Sci. Ind. Res. 19B, 436 (1960);C. A. 55, 940li (1961).
13 E. Fink und W. Kretschmar, Z. Tropenmed. Parasitol. 21, 167 (1970).
310177
Gegen Malaria wirksame 6-A rninochinoline
85
Diskussion
Methylgruppen in 2- oder 4-Stellung erhohen die Basizitat des C h i n ~ l i n r i n g e s ' ~ ~ ' ~ ) .
Sollte die verbesserte Wirksamkeit von l b gegenuber l a auf der erhohten Basizitat
von l b beruhen, dann ware fiir 7a-d eine verringerte Wirksamkeit zu erwarten, denn
Halogen-Substituenten setzen die Basizitat des Chinolinringes herab. Dies allein
kann aber sicher nicht den fast volligen Verlust der Wirksamkeit erklaren. ChlorSubstituenten in 2- und 4-Stellung des Chinolinringes besitzen jedoch im Vergleich
zu aromatisch gebundenem Chlor eine sehr hohe Reaktionsfahigkeit. So konnen sie z.
B. relativ leicht gegen Alkoxy-, Amino- oder Alkylmercapto-Gruppen ausgetauscht
werden16). Dies konnte zur Folge haben, dai3 7a-d grundsatzlich anders metabolisiert werden als l a oder l b . Sterische Griinde konnen fiir die unterschiedliche biologische Aktivitat von 1 und 7 keine Rolle spielen, da Chlor-Substituenten und Methylgruppen ein vergleichbares Volumen besitzen.
Der Vergleich der biologischen Aktivitat von 1 und 7 zeigt jedoch, dai3 die Substituenten in 2- und 4-Stellung von 1 fur die biologische Aktivitat eine gro8e Rolle
spielen. Die Einfuhrung weiterer Substituenten in 2- und 4-Stellung von 1 sol1 zur
Klarung der hier angeschnittenen Fragen betragen16).
Eine Spende der Stiftung Volkswagenwerk hat den Bau und die Einrichtung eines biologischen Priifungs-Laboratoriums am Institut fur angewandte Chemie der Universitat ErlangenNiirnberg ermoglicht. Die Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und von der Weltgesundheitsorganisation unt er stiit zt .
ExperimentellerTed
Schmp.: Kupferblock nach Lindstrom, nicht korrigiert. SC: neutrales Aluminiumoxid (Aktivitatsstufe I; Woelm). - Bestimmung der &uivalentgewichte der Basen: durch Titration mit
0.1 N HC104 in Dioxan (Titriergerat Radiometer, Kopenhagen); Losungsmittel: Eisessig, Acetanhydrid und Acetonitril.
R einigung vo n D iithylenglykoldimethyliither (D iglyme) :
1 1Diglyme wurde 2 x mit je 100 m l1 0 N NaOH je 1 Std. geriihrt. Die organische Phase wurde
48 Std. iiber festem KOH entwassert und iiber eine 40 cm Vigreux-Kolonne destilliert. Die bei
ubergehende Fraktion wurde iiber Natrium-Draht aufbewahrt.
K p 7 162'
~
14 R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Bd. 4, Wiley, New York 1952.
15 D. D. Perrin, Dissociation Constants of Organic Bases in Aqueous Solution Supplement 1972,
Butterworths, London 1965.
16 vergl. die folgenden Publiationen in dieser Serie.
sd)
83
10 D
11 E
2~ F
C1
C1
C1
CI
C1
H OH
H C1
OH
C1
C1
C1
C1
OH
CI
C1
CI
C1
15
3d
4d
7d
H C1
H C1
H C1
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Anmerkungen s. S. 87
2d
2~
3~
4~
7~
11
7b
60
14 C
15 E
14 E
2d F
65
55
92
87
75
3~ G
4~ I
80
32
59
62
NH2 3d G
NHR 4d I
NO2
H
H
H
H
NO2
NH2
NHR
80
63
82
32
84
71
H CH3 NO2 2b F
H C H j NH2 3b G
H CH3 NHR 4b K
3b
4b
H CI
2a
3a
3a
6a
NHR 4a
NO2
NH2
CI
C1
C1
CH3
7a
H CI
H C1
60
85
CH3
CH3
3a
4a
3 4
F
G
Ha
Hb
I
2
Nr.
5.8-DimethoxyEdukt Vor- % Auschinolin mit Substischrift
beute
tuenten in
Tabelle 1:
01
168-170
221-222
191-194
132-134
01
214-217
164-165
219-220
217-219
01
215-217
148-150
01
193-194')
173-174
B
B
W 0
B 69
B 25
G
G 64
C 69
B 68
BL34
B
B 27
27
60
40
0
55
75
70
40
62
36
61
68
59
36
60
Schrnp.O krist. DC hRf in
ausa) 1b) 2
€5
gl
gel
bf
44fl
bf
gel
gf
gf
71 gef
gel
gf
gf
gl
gel
gl
214.2
221.2
258.7
293.0
420.7
409.0
219.0
256.0
e)
256.0
270.0
198.5
394.5
198.0
283.0
251.0
398.0
281.5
251.2
CIIH&12N204 303.1 C1 ber. 23.4
gef. 24.5
CliH1oCl2N202 273.1
274.0
CmH29Cl2N302 414.4
417.0
C11Hi,N04
CliH,C12N02
C21H31C12N302428.4
197.0
C12HllClN204 282.7
C12H13ClN202 252.7
C z i H ~ C l N 3 0 2 394.0
197.0
Cl2H12ClN03 253.7
C12HiiC12N02 272.1
C12H10C12N204 317.1
C12H12C12N202 287.2
C 2 1 H ~ C l N 3 0 2 394.0
C12H11ClN204 282.7
C12H13ClNz02 252.7
Nach- Summenformel MolAquiv.
(Aquiv.)- Masse
Masse
ber.
gef.
3 weis
310177
Gegen Malaria wirksame 6-Aminochinoline
87
A) 2-Chlor-acetessigsaure-(2.5-dimethoxy-anilid)
(10)
Zu einer geriihrten Suspension von 24.0 g (0.1 mol) 9') in 200 ml wasserfreiem Ather wurden
bei - 10' 14 g (0.1 mol) SO2Cl2 getropft (30 Min.). Dabei entstand eine klare, griine Losung.
Nach Abdampfen des Athers hinterblieb ein griines 0 1 (27 g), das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Eine aus Ligroin krist. Probe schmolz bei 69-73'. DC hRf 65 (l),77 (3)
fl.
C12 H 14 C1N04 (27 1.7)
B) Malonsiiure-rnono-(2.5-dimethoxyanilid)
(14)
30.6 g (0.2 mol) 8 und 100 ml Malonsaurediathylester wurden in einer Destillationsapparatur
auf 150' erhitzt. Innerhalb 10 Min. destillierten 11 ml (0.2 Mol) Xthanol iiber. Der iiberschussige Malonester wurde i. Vak. abdestilliert. Der Ruckstand wurde mit 300 ml 1 N NaOH 10 Min.
im siedenden Wasserbad envhmt, anschliei3end l i d man unter Riihren auf Raumtemp. abkiihlen. Der Ansatz wurde filtriert.
Der in Wasser unlosliche Riickstand lieferte aus Athano1 6 g Malonsaure-di-(2.5-dimethoxyd i d ) (13) vom Schmp. 147-149'.
Beim Ansauern des Filtrates mit 30 ml konz. HCl fie1 14 in Form farbloser Nadelchen (31 g,
66 %) vom Schmp. 143-145' aus. C11 H13N05 (239.2) Aquiv.-Masse ber. 239.2 gef. 238.0
(0.1 N KOH).
C) 5.8-Dimethoxy-4-hydroxy-2(lH)
chinolon (15)
10 g 14 und 50 g Polyphosphorsaure wurden unter Riihren 1 Std. auf 130' erhitzt. Der Ansatz
wurde auf Eis gegossen und rnit 40 ml konz. Ammoniak teilweise neutralisiert. Das ausfallende
F'rodukt wurde aus 500 ml Wasser kristallisiert und ergab 8.5 g (92 % d. Th.) farblose Nadelchen
vom Schmp. 189-191'. Analysendaten s. Tabelle.
D) 3-Chlor-5.8-dimethoxy-4-methyl-2(IH)chinolon
(1 1)
Die Synthese von 11 erfolgte durch Cyclisierung von 10 in konz. H2S04 analog Vorschrift D
in '). Analysendaten s. Tabelle.
Anmerkungen zu Tab. 1:
a) Losungsmittel: B = Benzol, C = Cyclohexan, G = Glykolmonomethylather, L = Ligroin
(Sdp. 90-100°), W = Wasser.
b) DC: Glasplatten mit Kieselgel G nach Stahl (Merck), Flieamittel: 1 = Benzol/Pyridin (8 : 2),
2 = Benzol/Diathylamin (9 : 11, 3 = Benzol/Methanol/Pyridin (6 : 2 : 2). Nachweis unter UVLicht (254 oder 360 nm): bf = blaue Fluoreszenz, g f = gelbgriine Fluoreszenz, gef = gelbe Fluoreszenz; nach Bespriihen mit 0.04 proz. Natriumfluoreszein-Losung: fl = farbloser Fleck, Fluoreszenzloschung; gel = gelber Fleck, Fluoreszenzloschung; gl = griinlichgelber Fleck, Fluoreszenzloschung.
c) Lit. ') Schmp. 193O.
d) NHR = -NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C,H,)2
e) nicht titrierbar in Acetanhydrid
17 F. Bordinund C. Antonello, Ann. Chim. 57, 347 (1967).
88
Nickel, Dann und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
E) Chlorchinoline 2c und 2d
Die Synthese von 2c bzw. 2d erfolgte durch Erhitzen von 11 bzw. 14 oder 1 5 in POC13 analog
Vorschrift E in I). Analysendaten s. Tabelle.
F) 6-Nitrochinoline 3
Allgemeine Vorschrift:
2.8 ml(40 mmol) HN03 (d 1.4) werden in 20 ml auf -loo abgekuhltes Acetanhydrid getropft.
Diese Losung wird wihrend 30 Min. bei -loo zu einer geriihrten Suspension von 20 mmol2 in
50 ml Acetanhydrid getropft. Der Ansatz wird 3 Std. im Eisbad und 2 Std. bei Raumtemp. geriihrt und auf 300 g Eis gegossen. Das nach Hydrolyse des Acetanhydrids vorliegende gelbbraune
Produkt wird sehr gut mit Wasser gewaschen, i. Vak. getrocknet und aus dem in der Tabelle angegebenen Losungsmittel umkristallisiert.
G) 6-Aminochinoline 4
Allgemeine Vorschrift:
Zu einer auf 0' gekiihlten Suspension von 35 m m o l3 in 20 ml konz. HC1 wird unter Riihren
eine Losung von 30 g (130 mmol) SnCl2 . 2H20 in 30 ml konz. HClgetropft (20 Min.). Anschliefiend wird 2 Std. bei Oo und 3 Std. bei Raumtemp. geriihrt. Der Ansatz (hellgelbe Suspension) wird in 200 ml auf -loo gekuhlte 10 N NaOH getropft. Nach 1 Std. Ruhren bei 0' wird
das ausgefallene, kornige Produkt 2 x mit 2 N NaOH und 3 x mit Wasser gewaschen, i. Vak. getrocknet und aus dem in der Tabelle angegebenen Losungsmittel kristallisiert.
(4a)
H) 6-Amino-4-chlor-5.8-dimethoxychinaldin
a) 4a wurde auch durch katalytische Reduktion von 3a in Aceton mit Raney-Nickel erhalten,
analog Vorschrift o in I).
b) 4a wurde ferner durch same Hydrolyse von 6a') analog Vorschrift P in hergestellt. Die
nach a) und b) erhaltenen Produkte waren identisch (Misch-Schmp., DC). Damit ist bewiesen,
d B bei der Nitrierung von 3 die Nitrogruppe in die 6-Stellung geht.
I) 6-(4-Di?thylamino-l-methylbutylamino)-chinoline 7
Allgemeine Vorschrift:
0.1 mol 6-Aminochinolin 4 , 0.1 2 mol 1-Diathylamino-4.4-diathoxypentan
und 0.1 g NH4Cl
werden in einer Destillationsapparatur erhitzt, bis die theoretische Menge k h an 0 1 (ca 11 ml)
uberdestilliert ist (ca.10-15 Min.). In der Regel setzt die Reaktion bei einer Temp. von 160-1700
ein. Die Reaktionstemp. wird anschliefiend auf 200' gesteigert und 2 Min. bei dieser Temp. gehalten. Dann wird Vak. angelegt um die leichter fluchtigen Nebenprodukte zu entfernen. Das a b
gekiihlte Reaktionsgemisch wird in 100 ml Diglyme gelost, mit 7.6 g (0.2 mol) NaBH4 versetzt
und 24 Std. bei Raumtemp. geriihrt. (Bei looo Reaktionstemp. ist die Reduktion nach 2 Std.
bcendet, allerdings erhalt man dann meist tief griin gefkbte Produkte, die schwer zu reinigen
sind). Dann wird der Ansatz mit 100 m16 N HCl versetzt und i. Vak. zur Trockne eingeengt.
Der Riickstand wird dreimal in je 100 ml Methanol gelost und i. Vak. zur Trockne eingeengt
(Entfernung der Borsaure als B(OCH3)3). Die weitere Aufarbeitung und die Herstellung des Salzes rnit Naphthalin-1.5-disulfonsaureerfolgt auf die iibliche Weise (s. Vorschrift Q in I)). Analysendaten s. Tabelle.
310177
89
Reaktivitat von a-Hydroxyaldehyden
K) 2-Chlor-6-(4-dici'thyhylamino-I
-methylbutylamino)-5.8-dimethoxy-Cmethylchinolin
(7b)
5 g (20 mmol) 4b wurden mit 7 g (30 mmol) 1-Diathylamino-4.4-diathoxypentanzu 5b umgesetzt analog vorstehender Vorschrift. 5b wurde in 16 ml Diglyme gelost, die Losung mit 20 ml
1 M NaBH4 in Diglyme und anschliefiend unter Ruhren mit einer frisch hergestellten Losung
von 1 g (7 mmol) AIC13 in 10 ml Diglyme versetzt. Nach 3 Std. Riihren bei Raumtemp. wurde
der Ansatz mit 100 m12 N HCl versetzt und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Vor dem
Alkalisieren der Losung wurden 10 g Seignettesalz zugesetzt, um ein Ausfallen von Aluminiumhydroxid zu verhindern. Analysendaten s. Tabelle.
Anschrift: Prof. Dr. P. Nickel, Am Hubland, D 8700 Wiirzburg
[Ph 6861
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,89-94 (1977)
Peter Tinapp
Zur Reaktivitat von a-Hydroxyaldehyden,I
Acetalbildung
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 8. Mirz 1976)
ff-Hydroxyaldehyde la-j, die durch Hydrierung von Cyanhydrinen erhalten werden, ergeben
bei der Acetalisierung mit Ortho-ameisensaureester kein einheitliches Reaktionsprodukt. Neben
den ,,normalen" Acetalen des Typs 2a-c werden auch cyclische Produkte 3a-c mit 1,4-Dioxanstruktur gebildet. Die Acetalisierung mit Propan-1,3-diol verlauft dagegen einheitlich zu den entsprechenden Acetalen des Typs 4a-j.
Reactivity of ff-Hydroxyaldehydes ,I:
Formation of Acetals
ff-Hydroxyaldehydes la-j obtained by hydrogenation of cyanohydrines d o not yield uniform
products when reacted with orthoformic ester. Beside ,,normal" acetals of type 2a-c cyclic products 3a-c with 1.4-dioxane structure are formed. On the other hand, reaction with propane1.3-diol proceeds quantitatively to yield acetals of type 4a-j.
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methylbutylamino, malaria, dimethoxychinolin, wirksam, chloro, aminochinoline, dithylamino, gegen, derivata, von, und
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