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Glykamine von Ursol- und 18 -Glycyrrhetinsure.

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752
Brieskorn und Eschelbach
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 752-762 (1979)
Glykamine von Ursol- und 18P-Glycyrrhetinsaure
Carl Heinz Brieskorn* und Helmut Eschelbach’)
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat, Am Hubland, D 8700 Wiirzburg
Eingegangen am 24. November 1978
3-Amino-3-desoxo-ursol-(2), 3-Amino-3-desoxo- 11-oxoursol-(S) und 3-Amino-3-desoxoglycyrrhetinsaure (3), jeweils erhalten durch reduktive Aminierung der 3-Oxoverbindungen, werden mit
D-Glucose und D-Ribose in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid zu den Glykaminen 3-Desoxotriterpensaure-3~-yl-l’-amino-l’-desoxo-~-sorbitol~
HCI 6, 8, 10 bnv. -D-ribitol. HCI 7, 9, 11
umgesetzt. Die chemischen Eigenschaften der Glykamine werden beschrieben. Zum geschmacklichen
. HCI (12) hergestellt.
Vergleich wird ferner 3~-Diethylamino-3-desoxo-l8~-glycyrrhetinsaure
Glycamines from Ursolic and 18~-GlycyrrheticAcids
3-Amino-3-deoxo-ursolic acid (2), 3-amino-3-deoxo-l l-oxoursolic acid (5) and 3-amino-3-deoxoglycyrrhetic acid (3), each prepared by reductive amination of its 3-0x0 compound, react with
D-glucose and D-ribose in the presence of sodium cyanoborohydride to yield the glycamines of
3-deoxo-triterpenic acid-3~-yl-l’-amino-l’-deoxo-~-sorbitol
hydrochloride 6, 8, 10 and of the
corresponding D-ribitol hydrochloride 7, 9, 11. The chemical properties of these glycamines are
described. For gustatoric comparison we also prepared the hydrochloride of 3p-diethylamino-3-deoxo-18p-glycyrrhetic acid (12).
In einer vorausgegangenen Mitt.’) war iiber den siiBen Geschrnack verschiedener
Glycyrrhetinsaureglykoside berichtet worden. In Fortsetzung dieser Untersuchungen
sollten N-Glykoside von Ursolsaure (Ursenderivat) und Glycyrrhetinsaure (Oleanenderivat) synthetisiert und auf ihren Geschmack hin gepriift werden. Zur Synthese war es
notwendig, die OH-Gruppe an C-3 bei beiden Triterpensauren durch eine Aminogruppe
zu ersetzen. Hierzu oxidierten wir zunachst die sekundare alkoholische Gruppe mit
Jones-Reagens zur 3-Oxogruppe. Zu ihrer Umwandlung in eine Aminogruppe wandten
wir die reduktive Aminierung rnittels Ammoniurnacetat und Natriurncyanoborhydrid an.
Nach Borch et.aL3) (Abb. 1) reagiert die Oxogruppe mit dem irn Gleichgewicht
A c-
Abb. 1: Reduktive Arninierung
Ac-
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Glykarnine
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vorliegenden Ammoniak im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt unter Dehydratisierung zu einem Iminiumion, das seinerseits selektiv und irreversibel unter Hydrid-Transfer
zum Amin reduziert wird. Dieses Verfahren besitzt im Vergleich zum Weg iiber das Oxim
und dessen Reduktion mit Lithiumalanat oder metallischem Natrium zwei bedeutsame
Vorteile: zunachst liegt die Ausbeute der bei Raumtemperatur ablaufenden Reaktion mit
90 % weit hoher als bei dem Oximverfahren. Zum anderen werden bei der reduktiven
Aminierung im pH-Bereich von 5-7 weder die 11-0x0- noch die C-30- bzw.
C-28-Carboxylgruppe reduziert. Sie mussen erhalten bleiben, da sie fur das Loslichkeitsverhalten beider Triterpensauren und damit auch fur die geschmacklichen Eigenschaften
wichtig sind.
3-Oxoglycyrrhetinsaure wird nur in 3-Position aminiert, da die 1 1-Oxogruppe wegen
sterischer Hinderung mit Natriumcyanoborhydrid nicht reagiert. Die erhaltenen Amine
(90 %) sind bei beiden Triterpensauren ein Gemisch beider Epimere. Zuca. 10 % werden
infolge Reduktion der 3-Oxogruppe Glycyrrhetinsaure und Ursolsaure zuriickerhalten.
Mit Salzsaure lassen sich beide Amine als Hydrochloride abtrennen.
Wahrend Aminotriterpenhydrochloride von den Nebenprodukten durch den Polaritatsunterschied relativ einfach sc zu trennen sind, konnen die Epimere wegen ihrer
geringen Unterschiede in den Rf-Werten (- 0,lO) sowie ihrer Schwanzbildung erst nach
rnehrrnaliger SC erhalten werden.
Nach rnehrfacher SC werden aus dem Gemisch der 3-Amino-3-desoxo-ursolsaure~HCI
zu 22 % das a- 1 und zu 55 % das 0-Isomer 2 erhalten. Aus 3-Amino-3-desoxoglycyrrhetinsaure HCI konnte nur zu ca. 60 % das fi-Isomer 3 abgetrennt werden. Die Polaritat der
3-Amino-3-desoxoglycyrrhetinsaure ist durch ihre 11-Oxogruppe erhoht und damit ihre
sc-Trennung zusatzlich erschwert. Erst nach Veresterung der Carboxylgruppe trennte sich
HCI
das Gemisch zu 60 % in 3fi-Amino-3-desoxo-18fi-glycyrrhetinsauremethylester~
(3a) und zu 20 % in 3a-Amino-3-desoxo-l8fi-glycyrrhetinsauremethylester
. HCI (4a).
Um den EinfluB der 1 I-Oxogruppe auf den Geschmack kennenzulernen, stellten wir
3-Amino-3-desoxo-l l-oxo-ursolsaure her. Ausgegangen wurde von 3fi-Acetoxyursa-12en-28-saure-essigsaureanhydrid, das bei der Oxidation kaum decarboxylierte. Nach der
Oxidation lassen sich die Acetyl-Schutzgruppen mit Kalilauge in Methanol schonend
wieder abspalten. Von den beiden Aminen der 3-Amino-3-desoxo-l1 -oxo-ursolsaure . HCI wurde nur das fi-Isomer 5 in einer Ausbeute von 57 % isoliert.
Samtliche Aminotriterpen-hydrochloride, insbesondere diejenigen mit freier Carboxylgruppe, zersetzen sich bei Temperaturanstieg und zeigen keinen definierten Schmelzpunkt. Die Aminotriterpen-hydrochloride lassen sich mit Natriummethylat in wasserfreiem Methanol in die entsprechenden Basen uberfiihren.
Zur Reaktion mischen Aminotriterpenen und Aldosen
Die Verkniipfung einer Aldose mit einem Amin kann N-glykosidisch oder glykaminisch
erfolgen. Bei der crsten Reaktion entstehen N-Glykoside (Glykosylamine), bei der
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Arch. Pharm.
zweiten Reaktion substituierte Amine (Glykamine oder Aminodesoxoalditole), bei denen
der Zucker zum Zuckeralkohol reduziert ist. Zunachst wurde versucht, N-Glykoside nach
der Koenigs-Knorr-Synthese zu erhalten. Nach diesem Verfahren sollten Acetobromzukker mit primaren aliphatischen Aminen unter Dehydrobromierung, analog der Darstellungvon 0-Glykosiden, zu stabilen N-Glykosiden reagieren. Wir wahlten die Variante von
Hartenstein und Satzinger).Der bei der Reaktion entstehende Bromwasserstoff sollte von
dem auf Celite fein verteilten Silbercarbonat gebunden werden. Trotz vieler Bemuhungen
lie5 sich auf diesem Wege keine Umsetzung erreichen. In einer weiteren Variante der
Koenigs-Knorr-Reaktion nach Helferich und Wederneye?) wurde 1 bzw. 2 rnit Acetobromzucker in Benzol/Nitromethan (1 : 1) in Gegenwart von Quecksilber(I1)-cyanid
umgesetzt. Dabei entstehen nicht die erwarteten N-Glykoside, sondern die entsprechenden N-Acetylderivate l a bzw. 2% Offensichtlich bewirkt die hohe Nucleophilie des
Aminotriterpens eine Hydrolyse der peracetylierten Zucker, wobei das Amin selbst
acetyliert ~ i r d ~ . ' .Zum
~ ) . Beweis ihrer Struktur werden 1bzw. 2 mit Acetanhydrid/Pyridin
acetyliert. Es resultieren: 3a-Acetamino-3-desoxo-ursolsaure (la), Schmp. 261-263",
(2a), Schmp. 213-2 15". Durch Kondensieren
und 3~-Acetamino-3-desoxo-ursolsaure
von aromatischen Aminen mit Aldosen werden stabile N-Glykoside erhalten'). Wird
dieses Verfahren auf die Rcaktion zwischen Aminotriterpenen und D-Glucose ubertragen,
so fallen - in Methanol, bei 65" - unter Braunung nicht faBbare Produkte an. Nach
dreitagigem Riihren bei Raumtemperatur entsteht dagegen zu 50 % ein einheitliches
Produkt. Trotz Aufarbeitung unter wasserfreien Bedingungen gelingt nicht seine
Abtrennung von den Begleitstoffen. Das Produkt zersetzt sich bei der SC. Vermutlich
handelt es sich um ein Azomethin oder Halbaminal'o).
Nach diesen Erkenntnissen vermogen aliphatische Amine zwar rnit Aldosen zu
reagieren, ihre N-Glykoside sind jedoch, falls sie iiberhaupt entstehen, wenig stabil. Im
leicht sauren Reaktionsmilieu erfolgt meist eine Arnadori-Urnlagerung zu Derivaten, die
erneut ein Mol Amin addieren und schliealich, je nach den sterischen Verhaltnissen, zu dioder trisubstituierten Produkten fiihren'O-ll).
Allgemeine Angaben zur Darstellung N-substituierter Glykamine dureh reduktive
Aminierung
Abb. 2 zeigt den Reaktionsweg, auf dem uns die Synthese von Triterpenglykaminen aus
Aminotriterpenen und einer Aldose gelungen ist. Die Reaktion setzt sich aus mehreren
Gleichgewichtsschritten zusammen. Das Aminotriterpenhydrochlorid a wird .mit der
aquivalenten Menge Natriummethylat in Methanol in die freie Base b und anschlie5end
mit Essigsaure in das Ammoniumsalz e iiberfiihrt. c befindet sich im Gleichgewicht mit dem
Amin b. b reagiert rnit der Aldehydform der Aldose durch sauer katalysierte Dehydratisierung zum Iminiumion d. d wird als disubstituiertes Iminiumion durch Natriumcyanoborhydrid glatt zum stabilen Glykamin e reduziert. Die Ausbeuten liegen bei 65-70 %.
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It
Glykarnine
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Ac-ll
e
Abb. 2: Glykaminierungsablauf
Unter den gewahlten Bedingungen ergibt 3~-Amino-3-desoxo-ursolsaure. HCI (2) mit
D-Glucose und D-Ribose 6 bzw. 7. 6 und 7 werden als farblose Substanzen sc abgetrennt
und als Hydrochloride identifiziert. Eine Kristallisation ist bei 6 und 7 trotz hoher Reinheit
nicht erreichbar; 6 und 7 verkohlen ah 230".
Die Glykaminierungsreaktion laSt sich auch auf 3P-Arnino-3-desoxo-18P-glycyrrhetinsaure. HCI (3) ubertragen. In Gegenwart von D-Glucose erhalt man 3-Desoxo-1SPglycyrrhetinsaure-3~-yl-l'-amino-l'-desoxo-D-sorbitol~
HCI (8). 8 kristallisiert nicht. Es
zersetzt sich ab 200".
3-Desoxo-l8~-glycyrrhetinsaure-3f3-yl-l'aminol'desoxo-D-ribitol . HCI (9) wird a19
farbloses Pulver dc rein erhalten. 9 kristallisiert aus keinem L6sungsmittel; es zersctzt sich
ab 205".
Aus 30-Amino-3-desoxo-l l -oxo-ursolsaure (5) werden rnit D-Glucose bzw. D-Ribose
die Glykamine 10 bzw. 11 erhalten. Auch sie zeigen keinen Schmelzpunkt.
Wird Glykolaldehyd mit 3a in einer Glykaminierungsreaktion umgesetzt, soentstcht in
45 proz. Ausbeute kristallines 12a vom Schmp. 170-172". Das MS von 12a IaBt mit dem
Molpeak bei m/e 571 auf ein Disubstitutionsprodukt schlieaen. Im IR-Spektrum ist neben
den typischen Banden des Aglykons einc starke OH-Valenzschwingung und eine
,,Glykaminbande" bei 1040cm-' und 1070cm-' (= C-N-C-Schwingung) zu erkennen.
Die fur die Geschmackspriifung benotigte 3P-Diethanolamino-3-desoxo-l8~-glycyrrhetinsaure . HCI (12) ist aus 3 herstellbar. Dem Endprodukt 12 haften stets noch geringe
Mengen von 3 an, da die Trennung wegen fast identischer Rf-Werte schwierig ist.
8a und 12a werden zum Strukturbeweis mit Acetanhydrid in Gegenwart von
4-Dimethylaminopyridin acetyliert und spektroskopisch charakterisiert. Aus 8a wird in
geringer Ausbeute neben partiell acetylierten Nebenprodukten als Hauptprodukt das
Pentaacetat 8b kristallin erhalten (Schmp. 170"). Eine N-Acetylierung wurde nicht
festgestellt.
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<'
OR
l
3-Amino
HI
R2
a
H
Ac
HZ
HZ
H2
H2
18
d
2
2.
S
B
10
B
H
Ac
H
B
B
1
OH OH
H2
0
HZ
0
..*
R'
R2
R
H
H
CH,
CH,
-
H
tI
KO KO
B
-e9,
RO
RO RO
R'
RZ
12
H
12.
H
Ac
H*HCl
CH3
CH,
B
B
12b p
0
11 B
9
3-Amino
-
H
H
CH3 H
CH, A c
H
H
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Glykamine
12 ergibt ein ebenfalls kristallinesDiacetat 12b(Schmp. 139"). Der Molpeak des MS bei
m/e 655 entspricht einer Zunahme des Molekulargewichtes um 84, d.h. urn zwei
Acetylgruppen. Die Strukturen 8 b und 1 2 b beweisen, daB eine reduktive Koppelung des
Zuckers bzw. des Glykolaldehyds abgelaufen ist.
Sensorische Eigenschaften der synthetisierten Glykamine
Wegen der Schwerliklichkeit der Glykamine in Wasser bereitete eine quantitative
Aussage Schwierigkeiten. So konnte lediglich die Geschmacksrichtung nach der Einzelprobenmethode durch direktes Verkosten mit vier Probanden charakterisiert werden. Die
Ergebnisse zeigt Tab. 1.
Tab. 1: Sensorische Eigenschaften
Glykamine:
Geschmack:
3-Desoxo-ursolsaure-3f3-yl-l'amino-l'desoxo-D-sorbitol . HCI (6)
3-Desoxo-ursolsaure-3f3-yl-l'amino- l'desoxo-D-ribitol . HCI (7)
3-Desoxo-l8f3-glycyrrhetinsaure-3f3-yl-1
'amino-l'desoxo-D-sorbitol. HCI (8)
bitter
bitter
3-Desoxo-l8f3-glycyrrhetinsaure-3f3-yl-l'amino-l'desoxo-~-~bitol~
HCI (9)
3 -Desoxo-1 l-oxo-ursolsaure-3f3-yl-l'amino- 1 'desoxo-D-sorbitol HCI (10)
3-Desoxo-11 -0xo-ursoIsaure-3f3-yI-l'amino- I'desoxo-D-ribitol . HCI (11)
3f3-Diethanolamino-3-desoxo- 18f3-glycyrrhetinsaureHCI . (12)
+)
=
SUB+)
SUB')
bitter
bitter
schwach SUB
leicht bitterer Nachgeschmack
Bei 8.9 und 12 bewirkt Ersatz der Sauerstoff-Funktion an C-3 des Triterpengerustes
durch die starker polare Aminogruppe keine grundlegende Anderung des suBen
Geschmacks. Der Austausch der glykosidischen Bindung, wie sie im Glycyrrhizin besteht,
gegen eine glykaminische, andert bei 8, 9 und 12 ebensowenig den Geschmack wie die
unterschiedliche Kettenlange des jeweils gebundenen Zuckeralkohols. Die Methylester
von 8,9 und 12 besitzen keinen Geschmack. Demnach kann der Vorschlagvon Hodgeund
Zng/ett'*), wonach fur das Zustandekommen des suBen Geschmacks sich neben einer
polaren Gruppe an C-3 noch eine zweite hydrophile Gruppe am ,,entgegengesetzten
Ende" der Molekel befinden musse, auch fur Glykamine ubernommen werden. Diese
zweite hydrophile Gruppe ist die Saurefunktion an C-30.
Mit der Annahme von Hodge und Zng/ett'*)steht in Obereinstimmung, daB die Glykamine
der Ursolsaure 6,7, 10 und 11,bei denen die Saurefunktion sich an C-28 befindet, nicht
SUB schmecken. Durch die groBere Polaritat der Aminogruppe ist bei 6,7,10 und 11zum
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Unterschied von den Glykosiden der Ursolsaure ein Geschmack wahrzunehmen, der
deutlich als bitter empfunden wird. Ein Unterschied im bitteren Geschmack bei 10und 11
mit ihrer zusatzlichen Oxogruppe an C-11 im Vergleich zu 6 und 7 ist nicht festzustellen.
Vergleicht man dagegen die Aglyka, so ist 3-Amino-3-desoxo-ursolsaure, das Aglykon
von 6 und 7,geschmacklich indifferent, wahrend 3-Amino-3-desoxo-ll-oxoursolsaure,
das Aglykon von 10 und 11,deutlich bitter schmeckt.
Die Glykaminbindung ist stabil. Sie laBt sich weder durch verdunnte Sauren oder Basen
noch enzymatisch spalten. Glykamine losen sich gut in Chloroform/Methanol 1 : 1.
Wir haben zu danken Frau Heinze, Herrn Dr. D. Scbeutzow, Herrn Dr. N. Pelz, Institut fur
Organische Chemie der Universitat Wiirzburg, Herrn Dr. A. Mosandlund Frau Dr. H. Huber, Institut
fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wiirzburg, fur die Aufnahme der 'H 90 und
'H 60 MHz- NMR- bzw. der Massenspektren.
Experhenteller TeiI
Schmp.: Heiztischmikroskop Fa. Reichert. Fur Verbindungen ohne definierten Schmp. wurde der
Bereich ihrer Zersetzung mit der Schmelzpunktsapparatur nach Dr. Tottoli der Fa. Biichi ermittelt. IR:
IR 10 Beckman. Die Zuordnung der Absorptionsbanden erfolgte, wenn nicht anders angegeben, nach
Williams und Fleming") sowie nach Pretscb et al.'4'. NMR: 60 MHz-Gerat JEOL INM-C-60 HL, Fa.
Japan-Elektron Optics. 90 MHz-Gerat HFX, Fa. Bruker-Physics. Die Resonanzsignale wurden,
soweit nicht anders angegeben, nach Pretscb et al.") und nach Subr") zugeordnet. Massenspektren:
LKB 9000 (Fa. LKB Producter), bei 13-20 eV und bei 70 eV.
I. 3a-Amino-3-desoxo-ursolsaure~HCI (1)und 3~-Amino-3-desoxo-ursolsaure~
HCI (2)
2,O g Ursolsaure, (Schmp. 283-286"), in 160 ml Aceton und 40 ml Ether gelost, werden bei 1O"unter
Ruhren mit 2 ml Jones-ReagensI6) oxidiert. Nach 5 min wird mit 200 rnl Wasser 3-Oxoursolsaure
ausgefallt und getrocknet. Ausb. 1.8 g (90 %) farblose Wiirfel (Methanol), Schmp. 273-275" (Lit. '')
279-280"). Nach Methylierung mit Diazomethan: 3-0x0-ursolsauremethylester farblose Wiirfel
(Ether), Schmp. 158".
Zu 4.6 g (10mmol)3-Oxo-ursolsaure und 7.7g(lOOmmol)Ammoniumacetat(wasserfrei), in ca. 150
ml Methanol gelost, werden nach 10 min Riihren 70 mg (ca. 10 mmol) Natriumcyano-borhydrid
portionsweise gegeben. Nach 24 h Riihren bei Raumtemp. wird das Losungsmittel bis auf 50 ml
abdestilliert und mit konz. Salzsaure angesauert. Der weille Niederschlag wird zentrifugiert und mit
2 (90 %) und 0,4 g
Wasser saurefrei gewaschen. 4.9 g, davon 4.5 g eines Gemisches aus 1
Nebenprodukte (10 %) (meist Ursolsaure). Das Gemisch wird sc aufgetrennt (30,O g Si@;
Chloroform/Methanol 9 : 1). Das Epirnerengemisch trennt sich in 1 g (22 %) 1.2.5 g (55 96) 2,0,9 g
(20 %) Gemisch aus 1 2.
1kristallisiert nicht und wird daher mit Pyridin-Acetanhydrid in das Acetylaminoderivat l a iiberfiihrt.
Nach SC (SiO2, ChlorofordMethanol9+ 1) feine Nadeln, Schmp. 213-2 14"(Methanol).C32H51N03
(497,7) Gef.: MG. 497 (MS).
IR (KBr): 3300 (OH; NH); 1710 ( C = O , Saure); 1640 (Amid I); 1550 cm-' (Amid 11); 'H-NMR
(DMSO-d,) 90MHz: 6 (ppm) = 0.75 ( s ) ; O , 9 O ( s ) ; 1.15 (s)7.CH3); 1.88(s,CHS-Amid);3.7(d,Han
C-3); 5.2 (m, H an C-12); 7.7 (d, Amid-H, J (CH-NH) = 10 Hz).
+
+
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Glykamine
759
2 kristallisiert aus Methanol in feinen, farblosen Nadeln, Ausb. 3.7 g (55 %), Schmp. 277".
C3,H5,N02CI (492.1). MS: 455 (M', Base), 440; 399; 248; 203; 189. IR (KBr): 3600-3000 (NH,';
OH, Saure); 1690 (C=O, Saure); 1620 (NH,+-Def.); 1510 cm-l (NH,+-Dcf.); 'H-NMR
(CDC13/CD30D= 2: 1)90MHz:b(ppm) = 0,84(~);0.88(s);I,O(s); 1.1 1 (s),7.CH3);2.85(t, Han
C-3); 5.24 (m, H an C-12).
11. 3/?-Amino-3-desoxo- I Rp-glycyrrhetinsaure HCI (3) und Methylester (3a)
4.0 g 180-Glycyrrhetinsaure werden mit Jones-ReagensI6) oxidicrt. 3.6 g (90 %) 3-Oxo-1X@-glycyrrhetinsaure in farblosen Wiirteln, Schmp. 291" (Methanol).
295"). Nach Methylierung mit
Diazomethan: 3-0xo-l8@-glycyrrhetinsauremethyIester,farblose Nadeln, Schmp. 249-250" (Lit.'"
25 lo).
4.7 g (ca. 10 mmol) 3-Oxo-18~-glycyrrhetinsaurewerden wie bei 2 reduktiv aminiert und
aufgearbeitet.Ausb. 3.1 g (60 %) Kristalle aus Methanol. Schmp. ah 300" (Zers.). CMH,,N03CI
(506.2). MS: 469 (M', Base); 413; 303; 262; 235; 206; 189. IR (KBr): 3600-3000 (NH3+; OH,
Saure); 1690 (C=O, Saure); 1650 (C=O, an C-11); 1620 (NH,+-Def.); 1510 cm-' (NH,+-Def.).
Das a-Epimer 4 wurde nicht isoliert.
Wird 3-0~0-18~-glycyrrhetinsauremcthylesterwie bei 2 reduktiv aminiert, so erhalt man ein
Epimerengemisch, bestehend aus 60 % 3a HCI, farblose Nadeln (Methanol), Schmp. 230-231". und
20 % 4 a . HCI, Schmp. 215". und ein Gemisch aus 3a und 4a.
-
'
I l l . 3/?-Amino-3-desoxo-ll-oxo-ursolsaure. HCI ( 5 )
6.6 g 3~-Acetoxy-urolsaure-essigsaureanhydridwerden in 150 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff
bei 80" tropfenweise mit einer Losung aus 32 ml Chromsaure-di-tert.butylesterzo',17 ml Eisessig und
7 ml Acetanhydrid in 30 min versetzt. Nach 12 h Erhitzen unter RiickfluR werden erneut 21 ml
Chromsaure-di-tert.butylesterzugetropft und weitere 2 h erhitzt. Abkiihlen auf 0" und unter Riihren
eine Lijsung von 16 g Oxalsaure ' 2 H2O in Aceton so zugebcn, daR die Temp. unter 20" bleibt. Nach 2
h Riihren wird das Losungsmittel i. Vak. abdestilliert und der Riickstand zur Zerstorungdes Anydrids
mit Ethanol 2 h unter RiickfluS erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit Wasser
ausgefallt.
Das Rohprodukt wird iiber P4010getrocknet (Si02. PetroletheriEthcr 6 + 4) und anschliel3end aus
HexadAceton kristallisiert. Ausb. 3.6 g (57 %) 30-Acetoxy-1 I-0x0-ursolsaure, farblose, derbe
Nadeln. Schmp. 329". C,2H4,0, (512.7). Gef.: MG: 512 (ms).
IR (KBr): 3400-3100 (OH, Saure); 1730 (C=O, Acetat); 1715 (C=O, Saure); 1640 (C=O, an
C-11); 1240 cm-' (C-0, Acetat).
'H-NMR(CDCI~)~OMHZ:~(~~~)=O,~(S);
1.35(s); 1,4(s):7.CH3;2.05 (s,CH3-Acetat);4.55 (m,
H an C-3); 5.6 (s, H an C-12).
3p-Acetoxy- I I -oxo-ursolsauremethylester,Schmp. 245-247"
5.1 g 3f3-Acetoxy-ll-oxo-ursolsCurewerden mit 100 ml methanol. KOH 3 h unter RiickfluSverseift.
Mit konz. Salzsaure wird bei 0" bis zur sauren Reaktion angesauert, mit Wasser versetzt und das
Rohprodukt saurefrei gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt (ca. 5 g) wird mit 5 ml Jones-Reagens
oxidiert: 4.6 g 3.1 1-Dioxo-ursolsaure. Die reduktive Aminierung (wie 2) und mehrmalige SC (SiO,,
Chloroform/Methanol 8 3 1 S ) liefern 1.9 g 5 , farblose Wiirfel (Methanol). Schmp. ab 320-340"
(Zers.). C3,H,8N0,CI (506.2).
760
Brieskorn und Eschelbach
Arch. Pharm.
MS: 469 (M', Base); 413; 303; 252; 203; 150. IR (KBr): 3600-3200 (NH,'; OH, Saure); 1695
( C = O , Saure); 1650 (C=O, an C-11); 1625 (NH3+-Def.); 1510 cm-' (NH,'-Def.).
'H-NMR (DMSO-d,) 90 MHz: 6 (ppm) = 0.77 (s); 0.84 (5); 0.91 (s); 0.95 (s); 1.04 (s); 1.31 (s; 7
CH,); 2.8 (m.H an C-3); 5.44 (s, H an C-12).
Das a-Epimer wurde nicht isoliert.
IV. Glykamine der Triterpene
Zu 3 mmol 3-Amino-3-desoxo-triterpensaure HCI, in 100 ml trockenem Methanol gelost, werden
unter Riihren 9 mmol (480 me) Natriummethylat eingetragen und 10 min weitergeriihrt. Die
entstehende Fallung der freien Base wird mit 4.5 ml Eisessig wieder in Losung gebracht und der
pH-Wert auf 5 eingestellt. Lost sich bei deutlich saurer Reaktion der Niederschlag nicht, so muB
trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt werden. AnschlieBend wird die Losung zum Sieden erhitzt und
mit 6 mmol kristallwasserfreier Aldose (D-Glucose, D-Ribose) versetzt. Sobald der Zucker gelost ist,
werden unter Riihren portionsweise (Vorsicht, starkes Schaumen!) 190 mg ( 3 mmol = 9 mval)
Natriumcyanoborhydrid schnell zugegeben. Dann wird 30 min unter RiickfluB erhitzt und zur
Vervollstandigung der Reaktion noch 24 h bei 30" geriihrt. Die Losung wird auf 50 ml eingeengt und
mit 20proz. HCI angesauert. Nach 20 min Zugabe von Wasser. Die Suspension bleibt 1 d stehen und
wird dann bei 10000 Ulmin von der Saure abLentrifugiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Der
schleimige Niederschlag wird zuerst an der Luft getrocknet, anschlieaend i. Vak. iiber P,O,,. Das
Produkt wird sc von Ausgangsverbindungen und Begleitstoffen gereinigt (Si02, Chloroform/Methano1 7,5 2.5).
+
V. 3-Desoxo-ursolsaure-3~-yl-I
'amino- I '-desoxo-D-sorbitol HCI ( 6 )
'
1.4 g (3 mmol) 2 werden mit 1,08 g D-GlUCOSe und 190 mg Natriurncyanoborhydrid (nach IV)
umgesetzt. 1.3 g 6, weille Substanz (70 %). Schmp. 220-230" ( Z ~ ~ S . ) . C ~ , H , ~ N O(656.3).
,CI
IR (KBr): 3600-3000 (OH; -NH2+-); 1695 (C=O, Saure); 1620 (-NH2+-Def.); 1075; 1010 cm-'
(-C-N-C-). MS: 619 (M', Base); 584; 468; 455; 438; 248; 219; 203; 189.
V l . 3-Desoxo-ursolsaure-3~-yl-1 '-amino-I'-desoxo-D-ribitol HCl(7)
1.4 g (3 mmol) 2 werden (nach IV) mit 900 mg D-Ribose und 190 mg Natriumcyanoborhydrid
glykaminiert. 1.2 g 7, weiBe Substanz (70 %), Schmp. 235" (Zers.). C3,H60N06CI (626.3).
MS: 589(M+, Base); 571; 553; 468; 438; 248; 219; 203; 189. IR(KBr): 3600-3000(OH; -NH2+-);
1695 (C=O, Saure); 1620 (-NH2+-Def.); 1050,1080 cm-' (-C-N-C-).
V l l . 3-Desoxo- 1 XB-glycyrrhetinsaure-3p-yl-I '-amino- I '-desoxo-D-sorhitol
Methylester ( 8 ~ )
'
HCI (8) und sein
1.5 g (3 mmol) 3 werden (nach IV) mit 1,08 g D-Ghcose und 190 mg Natriumcyanoborhydrid
O~CI
glykaminiert. 1.3 g 8, farbloses Pulver (65 %), Schmp. a b 200" (Zers.). C ~ ~ H ~ O N (670.3).
MS: 633 (M', Base); 615; 597;469;413;303;262;219.IR(KBr): 3600-3000(OH;-NH2+-); 1700
(C=O. Saure); 1650 ( C = O , an C-I 1; -NH2+-Def.); 1040, 1080 cm-' (-C-N-C-).
Unter den gleichen Bedingungen wird, ausgehend von 3fl-Amino-3-desoxo-18fl-glycyrrhetinsauremethylester HCI (3s). 8a erhalten. Schmp. ab 200" (Zers.). C,,H,,NO,CI (684.3); MS: 647 (M',
Base). IR: wie 8a, jedoch anstelle von 1700 jetzt 1740 cm-' ( C = O . Methylester).
3 12/79
761
Glykamine
VIII. 3-Desoxo- 1R~-glycyrrhetinsauremethylester-3~-ylI '-amino- 1 'desoxo-2'. 3'.4'5'.6'-pentaacetoxy-D-sorbitol HCI (8b)
'
2 mmol) 8a werden in der zur Auflosung notwendigen Menge trockenen Dichlormethans
1.3 g (a.
gelost, dann mit 12 mmol(l.5 g) p-Dimethylaminopyridin und 5.1 g Acetanhydrid versetzt. Nach 24 h
Riihren bei Raumtemp. la01 man Dichlormethan abdunsten und nimmt den Riickstand in Methanol
auf. Sobald Acetanhydrid zerstort ist, wird auf -20" abgekiihlt und mit Eiswasser ausgefallt. Der
Niederschlag wird sofort abgenutscht. Dc sind drei Flecke mit sehr ahnlichem Rf-Wert zu erkennen.
Die sc-Trennung (SiO, oder AI,O, neutral Akt. 0, Dichlormethan/Ether 9 : 1) liefert als
Hauptprodukt 350 mg 8b, farblose Nadeln, aus Ether/Hexan = 1 : 1 (20 %), Schmp. 170".
C,+6HMNO,,CI (894.5).
MS: 857 (M', Base); 839; 814; 798; 782; 754; 738; 496; 483; 430; 388; 317; 276; 212; 173; 135;
115. IR (KBr): 3400 (-NH,+-); 1740 (C=O, Acetat); 1730 (C=O, Methylester); 1650 (C=O, an
C-11); 1220 (C-0); 1040 cm-' (-C-N-C-).
'H-NMR(CDC1,) 90 MHz: b (ppm) = 0.77 (s);0.82 (s); 1.1 1 (5); 1.15 (s); 1.17 (s); 1.40 (s, 7.CH3).
IX. 3-Desoxo-18~-glycyrrhetJnsaure-3/?-yl-1
'amino-1 'desoxo-D-ribitol HCI ( 9 )
'
1.5 g (3 mmol) 3 werden (nach IV) mit 900 mg D-Ribose und 190 mg Natriumcyanoborhydrid
glykaminiert und aufbereitet. 1.4 g 9, farbloses Pulver (75 YO),Schmp. ab 205" (firs.). C ~ S H ~ ~ N O ~ C I
(640.3).
MS: 603 (M+,Base); 585; 567; 482; 469; 413; 303; 262; 219. IR (KBr): 3600-3000 (OH; -NH,-);
1700 (C=O, Saure); 1650 (C=O, an C-11); 1620 (-NH,+-Def.); 1080, 1040 cm-' (-C-N-C-).
X. 3-Desoxo-1 -oxo-ursolsaure-3~-yl-1'amino-1 'desoxo-0-sorbitol . HCI (10)
1.5 g (3 mmol) 5 HCI werden mit 1,OR g D-Glucose und 190 mg Natriumcyanoborhydrid wie oben
glykaminiert und aufgearbeitet. 1.2 g 10, weiBes Pulver (60 %), Schmp. ab 230". (Zers.).
C36H,oN08CI(670.3).
MS: 633 (M', Base); 615; 597; 482; 413; 368; 262; 219. IR (KBr): 3600-3000 (OH; -NH,+-); 1700
(C=O, Saure); 1655 (C=O, an C-11); 1620 (-NH2+-Def.);1080, 1040 cm-' (-C-N-C-).
XI. 3-Desoxo-I1 -oxo-ursolsaure-3~-yl-1'amino- 1 'desoxo-0-ribitol HCI (11)
1.5 g (3 mmol) 5 werden mit 900 mg D-Ribose und 190 mg Natriumcyanoborhydrid (nach IV)
glykaminiert. 1.1 g 11 (60 %), weiBes Pulver, Schmp. ab 230" (Zers.). C,,H,,NO,CI (640.3).
MS: 603 (M', Base); 585; 567; 482; 413; 219. IR (KBr): 3600-3000 (OH; -NH,+-); 1700 (C=O,
Saure); 1650 (C=O, an C-11); 1620 (-NH,'-Def.); 1080; 1040 cm-' (-C-N-C-).
XII. 3B-Diethylamino-3-desoxo-18B-glycyrrhetinduremethylester (12a)
1.5 g (3 mmol) 3a . HCI werden mit 450 mg (4.5 mmol) Glykolaldehyd und 190 mg (3 mmol)
Natriumcyanoborhydrid wie oben umgesetzt und aufgearbeitet. Ausb. nach SC (SO,; Chloroform/
Methanol 9 : 1) 0.7 g (45 %) farblose Kristalle 120. Schmp. 170-172"; C35H,,N05 (571.8).
MS: 571 (M'); 557; 541; 513; 510; 469; 428; 276. IR (KBr): 3600-3200 (OH); 1740 (C=O,
Methylester); 1060, 1030 cm-' (-C-N-C-).
Zur Darstellung der freien Saure 12 wird von 3 ausgegangen und wie oben verfahren. Aus dem
Reaktionsansatz IaBt sich 12 von 3 jedoch nur schlecht abtrennen.
762
Brieskorn und Eschelbach
Arch. Pharm.
X l l l . 3/3-Diethanolamino-2',2"-diacetoxy-3-desoxo-l8/3-glycy~hetinsauremethylester
(12b)
600 mg (1 mmol) 12n werden (nach IV) acetyliert und aufgearbeitet. Mehrmalige SC (SiO,;
Dichlormethan/Ether = 9 : 1) ergibt eine Ausbeute von ca. 100 mg (15 %) 12b, farblose Kristalle aus
Ether/Hexan (1 : 1). Schmp. 139", C'39H61N07(655.9).
MS: 655 (M'); 639; 612; 596; 582; 535; 522; 509; 468; 467; 466; 428; 384; 307; 276; 228; 198. IR
(KBr): 1740 (C=O, Acetat, Methylester); 1650 (C=O, an C-11); 1240 (C-0); 1030 cm
(-C-N-C-).
'H-NMR (CDCI,) 90-MHz: 6 (ppm) = 0.82 (s); 1.0 (s); 1.13 (s); 1.15 (s); 1.37 (s, 7 . CH,); 2.08 (s,
CHI-Acetat); 2.38 (s, H an C-9); 2.84 (m,H an C-18,2 H an C-l', 2 H an C-2", H an C-3); 3.75 (s,
CH,-Methylester); 4.15 (m, 2 H an C-2', 2 H an C-2"); 5.71 (s, H an C-12).
-'
Utentur
Teil der Dissertation H.Eschdbach, Wiirzburg 1977.
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[Ph 561
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