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H2-Antihistaminika 36. Mitt. Isolamtidin und Analoge

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608
Bonjean und Schunack
NH), 7.00-7.93 (m, ArH). C,,H,,NO,S
N 3.4 S 8.4.
Arch. Pharm.
(391.5) Ber. C 73.6 H 6.43 N 3.6 S 8.2 Gef. C 73.8 H 6.62
9,9-Bis-12-methyl-2-(4-toluolsulfonamido)-propyll-~uoren
(8c)
Schmp. 191". - IR (KBr): 3275 (NH), 1320 (SO,), 1157 cm-l (SO,). - 'H-NMR (60 MHz): 6 (ppm) =
0.50 (s, 4 Me), 2.37 (s, 2 Me von Ts), 2.47 (s, 2 CH,), 3.80 (s, br, 2 Nk), 7.00-7.80 (m, ArH).
C35H,,N,0,S, (616.9) Ber. C 68.1 H 6.54 N 4.5 S 10.4 Gef. C 67.8 H 6.41 N 4.4 S 10.3.
Literatur und FuBnoten
1 39. Mitt.: A. Onistschenko, B. Buchholz und H. Stamm, Tetrahedron 43,565 (1987).
2 Zu den Begriffen der einfachen und doppelten Aktivierung vgl.: B. Buchholz und H. Stamm, Israel J.
Chem. 27, 17 (1987).
3 H. Stamm, P. Assithianakis, B. Buchholz und R. Wei& Tetrahedron Lett. 23, 5021 (1982).
4 H. Stamm, A. Sommer, A. Woderer, W. Wiesert, T. Mal1 und P. Assithianakis, J. Org. Chem. 50,4946
(1985).
5 H. Stamm, P. Assithianakis, R. WeiB, G. Bentz und B. Buchholz, J . Chem. Soc., Chem. Commun.
1984, 753.
6 Uber zwei Beispiele (Vers. 1 und 6, Tab. 1) wurde in einer Vorabmitt. kurz berichte@),ansonsten sind
die Produkte und Reaktionsweisen noch nicht beschrieben.
7 H. Stamm und W. Wiesert, Chem. Ber. 111, 2665 (1978).
8 H. Stamm und W. Wiesert, Chem. Ber. 111, 502 (1978).
9 C. W. Woods, A. B. Borkover und F. M. Hart, J. Med. Chem. 7, 371 (1964).
IPh 2611
Arch. Pharm. (Weinheim) 320,608-616 (1987)
H,-Antihistaminika, 36. Mitt.')
Isolamtidin und Analoge
Johannes Bonjean' und Walter Schunack*
Institut für Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universität, SaarstraBe 2 1, D-6500 Mainz
und
Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin, Königin-Luise-StraBe 2+4, D-1000 Berlin 33
Eingegangen am 2. September 1986
+
Isolamtidin (9a), ein Stellungsisomer des Lamtidins (ga), sowie die analogen N3-substituierten 1-Methyl1H- i ,2,4-triazol-3,5-diamine 9e-i, k wurden durch spezifische Synthese dargestellt und am isolierten
Meerschweinchenvorhof und an der histaminstimulierten Säuresekretion der narkotisierten Ratte auf
H,-antagonistische Wirkung untersucht.
0365-6233/87/0707-0608 $02.50/0
O VCH VerlagsgesellschaftmbH,D-6940 Weinheim, 1987
32018 7
609
H,-Antihistaminika
H,-Antihisîaminics, XXXVI: Isolamîidine and Analogues
Isolamitidine (9a), a position isomer of lamtidine (84, as wel1 as the analogous N3-substituted l-methyllH-1,2,4-triazole-3,5-diamines
9e-i, k were prepared and tested for H,-antagonistic activity on the isolated guinea-pig atrium and towards the histamine-stimulated acid secretion of the anaesthetized rat.
Der H,-Antagonist Lamtidin 2) (84 zeichnet sich durch hohe Aktivität am isolierten Meerschweinchenvorhof und langanhaitende Säuresekretionshemmung an der narkotisierten Ratte aus. Strukturell gekennzeichnet durch den 34 3 -Piperidinomethyl-phenoxy)propylaminrestunterscheidet sich das Ns-substituierte I-Methyl-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
auch was die polare Gruppe anbetrifft, deutlich von den
z. Z. im Handel befindlichen kürzer wirksamen H,-Blockern Cimetidin3), Ranitidin4)und Famotidins).
In der vorliegenden Arbeit sollte die H,-antagonistische Potenz des lamtidinisomeren N'-substituierten
l-Methyl-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamins
(Isolamtidin) ( 9 4 sowie analoger Phenoxyalkylaminderivate untersucht werden.
Synthese
Die Reaktion der Iso(thio)harnstoffe 5a und 6a mit überschüssigem Methylhydrazin
(7) führt zu einem Gemisch der Diaminotriazole 8a und 9a. Die Zyklisierungsgeschwindigkeit ist in erster Linie von der Abgangsgruppe abhängig. Während 6a schon
nach wenigen h nicht mehr dc nachweisbar ist, benötigt das weniger reaktive 5a selbst
bei 50" etwa 24 h zur vollständigen Umsetzung. Die Reaktion verläuft in aprotischen
Lösungsmitteln schneller als in protischen. In beiden Fällen ist das dc ermittelte Isomerenverhältnis 8d9a stark zu 8a verschoben (5a: ca. 9:1, 6a: ca. 95:5), ein für uns zunächst überraschendes Ergebnis, hatten doch vergleichbare Untersuchungen in der
R-NH-M-SCH,
NCN Sa-d
R-NH-~-a
-
jSCN
R-NH-$-OC,H,
6a-c
/
NCN 1Oa.d
610
Bonjean und Schunack
Arch. Pharm.
Cimetidinreihe'! ausgehend von 5c, zu einem höheren Anteil des 5-Aminoisomers
9c geführt. Ähnlich wie 5c verhält sich Sb, das mit 7 die Triazolderivate 8b und 9b im
Verhältnis 7:3 liefert. Hingegen führt 6b, analog zu 6a und 6c'),schnell und selektiv zu
8b.
Die N-Cyano-O-phenyl-isoharnstoffe 6a-c liegen in Lösung als Gemische der E/Z-Isomere vor. Die
Verdoppelung der Signale im 'H-NMR-Spektrum wird bei den Isothioharnstoffen Sa-c erst bei MeBtemp. unter O" beobachtet. Nach Tab. 1 wird das E/Z-Isomerenverhältnis durch die Raumerfüllung des
jeweiligen Restes bestimmt.
Tab. i: Anteile der E- und Z-Form im Isomerengleichgewichla)
Verb.
E/Z-Verhältnisb)
Solvens
Av[Hz]
(%I
26
5
6
62
57
55
5a
5b
5c
6a
6b
6c
MeBtemp.
(OC)
: 14
: 95
: 94
CDCl3
Aceton-d6
CD30D
DMSO-d6
DMSO-dó
DMSO-do
: 38
: 43
: 45
35
18
33
30
25
28
-30
-10
-20
20
20
20
a) TMS inn. Stand. (Bruker WM 250,5b: Bruker WP60), Av = Signalaufspaltung;
b) Indikatorsignal: 5a-c: SCH3, 6a-c: N-CH2- nach H-D-Austausch mit D2O; zur Zuordnung vgl.
Lit.6) und dort zit. Lit.
Damit findet auch das unterschiedliche Reaktionsverhalten von 5,6a-c eine Erklärung. Der höheren
Nucleophilie des methylierten N entsprechend, bilden sich aus 7 mit 5 und 6 bevorzugt die Triazole des
Typs 8. Die O-Phenylisoharnstoffe 6a-c reagieren mit dem arnbidenten Nucleophil praktisch ausschlieBlich über das durch die gute Abgangsgruppe stark polarisierte Imino-C (nucleophile Substitution, Addition unter C yclisierung). Die durchweg stärkere Isomerenbildung bei 5a-c dürfte dagegen, bei geringerer
Reaktivität des Imino-C, auf eine Konkurrenzreaktion über die Nitrilfunktion zurückzuführen sein (Addition, nucleophile Substitution unter Cyclisierung). Diese ist um so ausgeprägter, je weniger die Cyanogruppe durch den basischen Rest und je mehr das Imino-C durch die Methylthiogruppe abgeschirmt
wird, je höher also der Anteil der 2-Form im Isomerengleichgewicht ist.
Wir haben versucht, diese Konkurrenzreaktion durch Verwendung von 10a, dessen
Reaktivität am Imino-C gering sein sollte7), zur selektiven Darstellung von 9a zu nutzen. Hierbei erfolgt die Cyclisierung jedoch erst unter so drastischen Bedingungen
(EinschluBrohr, 120°), daB der Arylalkylether gespalten wird. So wurde aus 10a 3-
a-CH2aO-CH2-CH2-CN
11
bO/H*
G - C H , nO-CH2-CH2-CMH
1
n
320187
61 1
H,-Amtihistamimika
Piperidinomethylphenol*)als Hauptprodukt isoliert. Das bevorzugt gebildete Triazolderivat erwies sich identisch mit dem Über 5d zugänglichen 8d, das in geringer Menge
auch aus 10d und 7 im EinschluBrohr entsteht.
Die Säure 12, dargestellt durch saure Hydrolyse des Nitrils 11”) 1äBt sich mit S0Cl2
in das sehr labile Säurechlorid Überführen, das 8b regioselektiv an der primären Aminogruppe acyliert. Aus dem Amid erhält man durch LiAlH,-Reduktion und Debenzylierung 9a.
Als geeignetes Synthon zur spezifischen Darstellung der Diaminotriazole 9 erwies
sich schlieBlich der Iminocarbazinsäureester 14, der aus 13 und 3 in guter Ausbeute erhalten wurde. 14 reagiert mit la, e-j zu den tetrasubstituierten Aminoguanidinen 15a,
e-j, die nach Abspaltung der Schutzgruppe spontan zu 9a, e-i, k zyklisieren.
a
9
h
R-NHb+J
N-&NH2
I
CH3 9a.e-i.k
Die ‘H-NMR-Spektren von 9a, e-i, k in DMSO-d, weisen neben den typischen Signalen für die Reste
R ein Singulett bei etwa 6 = 5.9 ppm fiir die primäre und ein Triplett zwischen 6 = 5.25 und 5.40 ppm fiir
die sekundäre Aminogruppe auf. Im IR-Spektrum sind die Aminogruppen durch mittelstarke Banden bei
34 10,33 10,3270,3160 cm-1 (v NH) und 1650 cm-l(6 NH) vertreten. Der Triazolring erzeugt mekt starke charakteristische Banden bei 1670, 1540 und 1345 cm-’.
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Bonjean und Schunack
Arch. Pharrn.
Pharmakologie
Die dargestellten Verbindungen wurden am isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchenvorhof und an der histaminstimulierten Säuresekretion der narkotisierten
Ratte nach den in *) im Detail beschriebenen Methoden auf H,-antagonistische Wirkung untersucht (Tab. 2).
Tab. 2: Parameter der an H2-Rezeptoren untersuchten Verbindungen
Substanz
Meerschweinchenvorhof
pA2 (X I s )
Rel. Akt.
n
Magensäuresekretion (Ratte)
% Hemmung bei 1 pmol/kg i.v.
(%I
Cimetidin
9a
9e
9f
9g
9h
9i
9k
6.40a)
6.31 f 0 . 0 5
4.74 f 0 . 1 9
4.72 10.18
4.74 f 0.12
4.99 10.04
4.98 f 0.06
6.10 f 0 . 1 2
100
81
2.2
2.1
2.2
3.9
3.8
50
b)
C)
15
22
31
-
37
31
Nur 9a erreicht am Vorhof annähernd Cimetidinstärke. Allerdings ist 8a an diesem
Testmodell etwa 20 mal stärker wirksam als 9a (- log KB= 7.65 bei 3 . 10-8mol/l, n =
10). Dies und auch die schwache Aktivität von 9i zeigen, daB das in diesen Verbindungen vorhandene Triazolringsystem nur einen geringen Beitrag zur H,-Rezeptorafinität leistet. Die Seitenkettenvariationen führten zu den im Vergleich zu 9a schwächer
wirksamen Verbindungen 9e, f, k. Während die Verlängerung der Kette um ein C Atom (9k) noch relativ gut toleriert wird, macht sich eine Verzweigung besonders aktivitätsmindernd bemerkbar. Hier dürfte vor allem die Einschränkung der Flexibilität
der Kette von Bedeutung sein, da raumfüllende Substituenten nur noch wenige energetisch bevorzugte Konformere zulassen, die aber offensichtlich für eine effektive Rezeptorblockade ungeeignet sind. Über eine veränderte Orientierung der Seitenkette beeinflussen auch zusätzliche Substituenten am Benzolring (in 9g, h) die H,-antagonistische
Aktivität ungünstig.
Die Ergebnisse der Untersuchungen am Rattenmagen stehen mit den Befunden am
Atrium nur teilweise im Einklang. Wie schon häufiger be~bachtet"-'~),geht die Wirksamkeit am Meerschweinchenvorhof nicht immer mit einer entspr. Hemmung der Säuresekretion einher. So sind 9g, i, bei niedrigen PA,-Werten am Atrium, am Rattenmagen ebenso wirksam wie 9k. Cimetidin und 9a haben am Vorhof praktisch gleiche H2antagonistische Aktivität, die durch 9a verursachte Säuresekretionshemmung ist aber
im Vergleich zu Cimetidin deutlich stärker.
Wir danken der Firma Heumann Pharma, Nürnberg, für die Bereitstellungder Amine le, f, j sowie für
die pharmakologischen Untersuchungen am Rattenmagen. Dern Fonds der Chemischen Industrie danken
wir für eine Forschungsbeihilfe.
32018 7
H,-Antihistaminika
613
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Schmp.-Bestimmungsapparatnach Dr. Tottoli der Fa. BÜchi. - Elernentaranalysen:
Mikroanalytisches Laboratorium des Institut für Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz. - 'H-NMR-Spektren:Bruker WP 60 und WM 250. -IR-Spektren: (KBr) Beckman IR 4220.
Abkürzungen: vs = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach. - Prüp. Chromatographie: Chromatotran Model1 7924 T (Fa. Harrison Research); Adsorbens: Kieselgel 60 PFZs4gipshaltig (Fa. Merck),
Schichtdicke 4 mm.
Allgemeìne Arbeitsvorschrgt tur Darstellung der N-Cyano-ìsoharnstofle 6,lQ und der N-Cyano-isothioharnstofle 5
Eine etherische Lösung von 10 mmol der primären Aminbase 1 wird rnit 10 mmol 2,3 oder 4versetzt und
5 h bei Raumtemp. gerührt. Die Reaktionsprodukte fallen nach einiger Zeit aus, werden abgesaugt und
aus den angegebenen Lösungcmitteln kristallisiert. IOa wird an Kieselgel rnit Chloroform sc gereinigt. 5a
vg1.8); 5b vgI.l4); Sc, 6c vgl.1); 5d: aus l d und 2; 6a: aus la*) und 3 9 6b: aus l b und 3; 1Oa: aus la
und 416); 1Od: aus l d und 4.
N5-Benzyl-I-methyl-1H-I ,2,4-triazol-3,S-diamin(8b)
40 mmo1 6b in Acetonitril werden nach Zugabe von 80 mmo1 7 4 h bei Raumtemp. gerührt. Das nach
Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende 61wird mit Ether angerieben, der Feststoff abgesaugt und
aus Acetonitril kristailisiert. Ausb. 47 % d. Th.; Schmp. 152-154';C,,H,,N, (203.3) Ber. C 59.1 H 6.45
N 34.5 Gef. C 59.2 H 6.32 N 34.5.
IV-(3-Hydroxypropyl)-l -methyl-I H-I ,2,4-triarol-3,5-dìamìn (8d)
10 mmo1 5d, in Acetonitril gelöst, werden mit 37 mmol 7 versetzt und 5 h unter RückfluB erhitzt. 8d kristallisiert aus dem im Kühlschrank aufbewahrten Reaktionsansatz. Ausb. 70 % d. Th.; Schmp. 140"
(Acetonitril/Aceton), (Lit.17) 139-140'); C,H,,N,O (171.2) Ber. C 42.1 H 7.65 N 40.9 Gef. C 42.0
H 7.69 N 40.7.
N'-Benzyl-I -methyl-I H-I ,2,4-trìazol-3,.5-diamin(9b)
40 mmol Sb und 80 mmol 7 werden in Acetonitri1:Sh unter RückfluB erhitzt. Nach Umkristallisieren erhalt man 41 % d. Th. 8b. Die vereinigten Mutterlaugen werden i. Vak. zur Trockne eingedampft, der
Rückstand wird mehrmals aus Acetonitril urnkristallisiert(DC-Kontrolle). Ausb. 10 % d. Th. 9b;Schmp.
144'; C,oHH,3NJ
(203.3)Ber. C 59.1 H 6.45 N 34.5 Gef. C 59.2H 6.51 N 34.6.
3-(3-Piperidinomethyl-phenoxy)-propionsäure(12)
28.1 g (0.1 mol) ll.HC18) in 200 ml 3N-HCI wird 60 h unter RückfluO erhitzt. Nach Abkühlen wird die
Lösung mit Na,CO, alkalisiert, filtriert, rnit 3N-HCI neutralisiert und i. Vak. zur Trockne eingedampft.
Der Riickstand wird mit absol. EtOH extrahiert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, in verd. HCI aufgenommen und durch Zugabe von Acetonitril zw Kristallisation gebracht. Ausb. 64 % d. Th.; Schmp. 151'
(Acetonitril); C:,,H,,NO,~HCl (299.8) Ber. C 60.1 H 7.40 N 4.67 Gef. C 60.0 H 7.26 N 4.59.
2-Benzyl-N-cyano-2-methyl-hydrarincarboximidsäurephenylester
( 14)
6.0 g (44 mmol) 1318) und 10.5 g (44 mmol) 3 werden in 100 ml absol. Ether 3 h bei Raumtemp. gerührt.
Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausb. 85 % d. Th.; Schmp. 148';
C,,H,,N,O (280.3) Ber. C 68.6 H 5.75 N 20.0 Gef. C 68.8 H 5.74 N 19.9.
614
Bonjean und Schunack
Arch. Pharm.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur spezijkchen Darstellung der N3-substituierten I-Methyl-1 H-1,2,4-lria201-3,S-diamine 9
6 mmo1 14 und 7 mmo1 der entspr. Aminbase 1 werden 5 h in n-Propanol unter RückfluB erhitzt. Der Ansatz wird i. Vak. zur Trockne eingedampft und sc gereinigt (bas. AI,O,, FlieBmittel: Chloroform/MeOH
99 + 1). Die als &e anfallenden 15 werden in MeOH aufgenommen und nach Zugabe von 10 mi Eisessig
über Pd-C (10 90) hydriert. Nach Beendigung der H,-Aufnahme wird filtriert, das Filtrat i. Vak. eingedampft, der Rückstand in verd. HC1 aufgenommen, rnit Ether gewaschen, die wäBrige Phase mit Na,CO,
Tab. 3: 1H-NMR-Duten (TMS inn. Stand.; Lösungsmittel: DMSOd,, 1Oa in CDC13)
Verb.
6ab)
6b
8b
9a
9b
9e
9f
9g
9h
9i
9k
1Oa
6 (ppm)a)
7.52-6.80 (m; 9H aromat.), 4.11 und 4.02 (t; 2H, OCH2), 3.58 und 3.46 (t; 2H, N-CHz),
3.40 (s; 2H, N-CH2-Ar), 2.30 (m; 4H, CHz-N-CHz), 2.12-1.92 (m; 2H, C-CH2-C),
1.56-1.30 (m; 6H, 3CH2)
9.46 und 8.88 (br.; l H , NH), 7.53-7.02 (m; 10H aromat.), 4.50 und 4.40 (s, verbreitert;
2H, CH2)
7.35-7.25 (m;5H aromat.), 6.72 (t; l H , NH), 4.82 (s; 2H, NH2), 4.38 (d, J = 6Hz; 2H,
N-CH2-Ar), 3.32 (s; 3H, N-CH3)
7.3-6.8 (m; 4H aromat.), 5.88 (s; 2H, NH2), 5.36 (t; l H , NH), 4.02 (t; 2H, OCHz), 3.40
(s; 2H, N-CH2-Ar), 3.32 (s; 3H, N-CHi), 3.15 (4; 2H, N-CH2), 2.32 (m;4H,
CH2-N-CH2), 1.94 (quint; 2H, C-CH2-C), 1.54-1.34 (m;6H, 3 CH2)
7.40-7.25 (m;5H aromat.), 5.93 (s; 2H, NH?), 5.73 (t; l H , NH), 4.19 (d, J = 7Hz; 2H,
N-CH2-Ar), 3.29 (s; 3H, N-CH3)
7.28-6.80 (m; 4H aromat.), 5.86 (s; 2H, NH2), 5.39 (t; l H , NH), 4.00-3.74 (m; 2H,
OCH2),3.38 (s;2H,N-CH~-Ar),3.32 (~;3H,N-CH3),3.15-2.94(m;2H,N-CH2),2.32
(m; 4H, CHz-N-CHz), 2.20 (m; l H , CH), 1.55-1.36 (m; 6H, 3CH2), 0.99 (d, J = 7Hz;
3H, CH3)
7.28-6.74 (m; 4H aromat.), 5.92 (s; 2H, NH2), 5.28 (t; l H , NH), 5.30-5.20 (verdeckt;
l H , OH), 3.97 (m; 2H, OCHz), 3.90-3.80 (m; l H , CH), 3.38 (s; 2H, N-CH2-Ar), 3.32
(s; 3H, N-CH3), 3.25-3.02 (m; 2H, N-CH2), 2.34 (m; 4H, CHZ-N-CH~), 1.56-1.34
(m; 6H, 3CHz)
6.95-6.80 (m; 3H aromat.), 5.88 (s; 2H, NH2), 5.38 (t; l H , NH), 4.01 (t; 2H, OCHz),
3.77 (s; 3H, OCH3), 3.37 (s;2H,N-CH2-Ar), 3.32 (s; 3H,N-CH3), 3.16 (q;2H,N-CH2),
2.33 (m; 4H, CH2-N-CH2), 1.94 (quint; 2H, C-CH2), 1.54-1.36 (m; 6H, 3CH2)
6.95-6.75 (m; 3H aromat.), 5.91 (s; 2H, NH2), 5.39 (t; l H , NH), 4.03 (t; 2H, OCHz),
3.78 (s; 3H, OCH$, 3.40 (s; 2H, N-CH2-Ar), 3.32 (s; 3H, N-CH3), 3.13 (m; 2H,
N-CH2), 2.30 (m; 4H, CHz-N-CHz), 1.94 (quint; 2H, C-CHz-C), 1.52-1.35 (m;6H,
3CH2)
6.21-6.16 (m; 2H, Furan), 5.85 (s; 2H, NH;?), 5.36 (t; l H , NH), 3.73 (s; 2H, Ar-CH2-S),
3.35 (s; 2H, N-CH2-Ar), 3.29 (s; 3H, N-CHi), 3.12 (4; 2H, N-CHz), 2.57 (ti 2H,
S-CHz), 2.12 (s; 6H, CHi-N-CH3)
7.26-6.76 (m; 4H aromat.), 5.86 (s; 2H, NHz), 5.26 (t; l H , NH), 3.96 (t; 2H, OCH,),
3.38 (s; 2H, N-CH2-Ar), 3.32 (s; 3H, N-CHi), 3.04 (9; 2H, N-CH2), 2.32 (m; 4H,
CHz-N-CHz), 1.80-1.58 (m;4H, 2CHz), 1.56-1.34 (m;6H, 3CH2)
7.24 (m; lHaromat.),7.00-6.84 (m;3Haromat.), 6.53 (br.; lH,NH), 4.28 (9; 2H, OCH&
4.08 (t; 2H, Ar-O-CHz), 3.50 (m; 2H, N-CHz), 3.46 (s; 2H, N-CHz-Ar), 2.40 (m; 4H,
CH2-N-CH2), 2.05 (quint;2H,C-CH2-C), 1.64-1.42(m;6H, 3CH2), 1.29 (t; 3H, CH3)
a) Die OH-, NH- und NH2-Funktionen sind mit D2O austauschbar;
b) Mefitemp. 200 (Bruker WM 250), nach Zugabe von D2O (vgl. Tab. 1), vor H-D-Austausch:
8.90 und 8.52 (br.; l H , NH).
615
H,-Antihistaminika
320187
Tab. 4: Ausewählte IR-Banden der dargestellten Verbindungen zwischen 3500 und 1500 cm-l.
Verb.
IR, cm-1
Sd
3320 s, 3210 s (NH), 2170 vs (C E N ) , 1560 vs (C = N)
3280 m, 3220 m (NH), 2940 s (CH), 2200 s (C 5 N), 1650 vs (C = N), 1605 m, 1590 w
(Aromat)
3250 w, 3180 m (NH), 2200 s (C r N ) , 1640 s (C = N), 1590 m, 1500 m (Aromat)
3420 s, 3260 s, 3180 s (NH), 2200 vs (C r N ) , 1630 vs (C = N)
3250 w, 3150 m (NH), 2200 vs (C Z N ) , 1645 vs (C = N), 1600 m, 1500 m (Aromat)
6a
6b
10d
14
Tab. 5: Präparative und analytische Daten
Substanz
5d
Ausb.
(% d. Th.)
90
Schmp. OC
(Krist. aus)
91 (Aceton)
Summenformel
(Mol.-Masse)
Analyse
Ber.:
Gef.:
N
C
H
(173.2)
41.6
41.4
6.40
6.44
24.3
24.3
%Hl l N 3 0 S
6a
80
92 (Acetonitril)
C23H28N402
(392.5)
70.4
70.5
7.19
7.36
14.3
14.2
6b
64
135 (Acetonitril)
C15H1 3N30
(251.3)
71.7
71.7
5.21
5.06
16.7
16.9
9a
42
84-85
(Acetonitril)
c18H2 8N6O
(344.5)
62.8
62.6
8.19
8.01
24.4
24.3
9e
26
72 (Ether/Hexan)
19H30N60
(358.5)
63.7
63.6
8.44
8.21
23.4
23.2
9f
20
50-52 (SinteIn)
C18H28N602 .0.25 H2O
(365.0)
59.2
58.9
7.87
7.86
23.0
22.9
9g
38
64 (Acetonitril/
Ether)
C19H30N602 .0.5 H 2 0
(383.5)
59.5
59.4
8.15
8.09
21.9
21.7
9h
44
101 (Acetonitril)
C19H30N602
(374.5)
60.9
61.0
8.08
7.97
22.4
22.4
9i
10
83-84
(Acetonitril)
1 3H22N60S
50.3
50.1
7.14
7.22
27.1
27.3
92 (Acetonitril)
1 9H30N60
(358.5)
63.7
63.4
8.44
8.15
23.4
23.3
9k
45
(310.4)
1Oa
43
öl
C19H28N402
(344 .SI
66.3
66.7
8.19
8.45
16.3
16.2
1Od
76
71 (Aceton)
C7H13N302
49.1
49.1
7.65
7.67
24.5
24.6
(171.2)
616
Bonjean und Schunack
Arch. Pharm.
alkaíisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wird nach Trocknen mit Na,SO, eingedampft
und der Rückstand aus den angegebenen Lösungsmitteln kristallisiert. Wwird durch präp. Chromatographie gereinigt (FlieBmittel: Chloroform/methanol. NH, 95 + 5).
Seìektive Darstellung von 9a
Eine Suspension von 4.5 g (15 mmol) 12.HCI in CH,CI, wird mit 4.5 ml(62 mmol) SOCI, 2 h bei 25"gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand in 100 ml DMF gelöst und mit
3.05 g (15 mmol) 8b 24 h bei Raumtemp. belassen. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt, mit NaOH alkalisiert und rnit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die org. Phase wird über Na,SO, getrocknet, i. Vak eingedampft, der Rückstand in absol. THF gelöst und nach Zugabe von 1.7 g (45 mmol) LiAIH, bei 25 O gerührt. Nach 24 h zersetzt man mit Wasser, saugt ab und digeriert den Niederschlag mit Ether. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, das zurückbleibende 01 wird in MeOH aufgenommen, Über Pd-C
(10 %) hydriert und wie oben angegeben aufgearbeitet. Ausb. 16 % d. Th.; Schmp. 84" (Acetonitril).
Literatur
+ Teilergebnisse der Dissertation
J. Bonjean, Mainz (1 986).
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IPh 2561
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