Hydroxy-substituierte PhenyltetralineVerbindungen mit Affinitt zu Уstrogen- und Androgenrezeptoren.
код для вставкиСкачать17 OH-substituierte Phenyltetraline Hydroxy-substituiertePhenyltetraline: Verbindungen rnit Affinitat zu Ostrogen- und Androgenrezeptoren+) Martin R. Schneider' **) und Claus Dieter Schiller Sonderforschungsbereich234, Institut fiir Pharmazie, LehrstuN PharmazeutischeChemie 11, Universittit Regensburg, Universittitsst.de 31, D-8400Regensburg Eingegangen am 17. lanuar 1989 Unter den nichtsteroidalen Antiandrogenen sind meist nur Verbindungen vom Flutamid-Typ beschrieben. Zur Auffindung neuer Stxuktwn mit Affinittit zum Androgenrezeptor und antiandrogener Wirkung wurden daher fIinf neue Hydroxy-substituierte Phenyltetdii hagestellt und getestet. Die Synthese erfolgte durch Umsetzung der entspr. I-Tetralone mit den jeweiligen Phenylmagnesiumbmiden, durch Waserabspalhmg der erhaltenen Catbinole, Hydrierung und Etherspaltung. Neben der zu e n v e n d e n Aflinitilt zum t)strogemzeptor zeigte insbesondere die bOH,4'-OH-substituierte Verbindung 11 auch Affinitilt zum Andmgenrezeptor. Willrrend kine dex untersuchten SubstanZen eine deutliche iistrogene Wukung aufwies, ergab sich bei 11 und 15 (6-0H,3'-0H) ein antiiistrogener Effekt Androgene Eigenschaften waren nicht gegeben An der adulten, intakten Maus bewirkten 11 und 15 eine ausgepri4gte Hemmung der Samenblasengewichte. begleitet von einer Reduktion des Testosteronspiegels. Da in kastrierten, Androgensubstituierten Tieren nur relativ schwache direkte antiandmgene Effekte gegeben waren. beruht die a n t i d g e n e Wirkung dieser Phenyltetraline mehr auf einem Eingriff in die Testmteron-Biosynthe.se als auf d h k ten Rezeptor-vermittelten Effekten. Hydroxy Substituted Phemyltetralines: compounds with Affmity to Estrogen and Androgen Receptors Antiandrogene antagonisieren die Wirlcung endogener Androgene durch Kompetition auf Rezeptorebene'). Neben Indhtionen wie Akne,Hirsutismus und benigner hstatahyperplasie werden Antiandrogene vor allem in der Therapie des hstatacarcinoms eingesetzt, bei dem das Grundprinzip der Behandlungeine weitgehende Androgendeprivationi~t"~'.In klinischer Anwendung sind deneit nur das Steroid Cyproteronacetat und das nichtstemidale Fl~tamid**~). Neuere EntwicWungen wie ICI 176.3M3' leiten sich entweder vom Flutamid-Typ ab oder von Steroiden, wie eine Reihe von DesA-Steroiden*). bringt und, analog dem Antiostrogen Tamoxifen, einer der 1-stiindigen Phenylringe fiir die antagonistische Wirkung von Bedeutung i~t'.~), sollten Substanzen hergestellt werden, die diese beiden Ringe beinhalten und gleichzeitig die Ringe A und B der Steroide, aber nicht den C- und D-Ring. Dies ist bei Hydroxy-substituiertenPhenyltetralinen der Fall (Formelschema). E i e Variation der OH-Substituenten sollte einen Einblick iiber die Anforderungen an die Rezep torbindung geben. Die erhaltenen Substanzen wurden auf Afinittit zu Steroidhormonrezeptorenund endokrine Eigenschaften untersucht. Im Gegensatz zu den Ostrogenen, bei denen seit langer Zeit nichtsteroidale Vertreter bekannt sind, existieren bei den Androgenen keine nichtsteroidalen Verbindungen, die als Leitsubstanzen fiir die Entwicklung neuer Antiandrogene dienen konnten. Neben Arbeiten mit von Flutamid abgeleiteten Benzamided) und Diphenylamined) lag unser Interesse daher in der Auffidung neuer Struktur-Typen. die als Grundvoraussetzung Affinitsit zum Androgenrezeptor (AR) aufweisen und dadurch eine gezielte Entwicklung neuer Antiandrogeneermoglichen. Ausgehend von Untersuchungen bei Triphenylethenen, bei denen eine OH-Substitution in den 1,l-stiindigen Phenylresten eine Affinitsit zum Ostrogenrezeptor (ER) mit sich Among nonsteroidal antiandrogens, mostly compounh of the Rutamidetype are described. For the development of new compounds with &ty to androgen receptors and antiandrogenic activity five new hydroxy-substituted phenyltetraliies were prepared and tested. Synthesis was achieved by reaction of the respective I-teealones with phenyl magnesium bromides. dehydration of the carbinols, hydrogenation and ether cleavage.- In addition to the expected affinity to estrogen receptors, especially the 6-0y4'4H-sub stituted compound 11 showed an affinity to androgen receptors,too.Whereas none of the tested compounds had a marked estrogenicity, 11 and 15 (& OH, 3'-OH) exerted antiestrogeniceffects. Androgenic properties were not given. In the adult, intact mouse, 11' and 15 exhibited a pronounced inhibition of seminal vesicle weights concomitant with a reduction of the testosterone level. Since in caslrated, androgen-substituted animals only relatively weak direct antiandrogenic effects were demonstrable, the antiandrogenic actlvity of these new phenyltetrirines is more due to an inhibition of testosterone biosynthesis than to a direct,receptor-mediated effect. Chemie Die Synthese erfolgte aus den entspr. Methoxy-substituierten 1-Tetralonen bzw- 1-Tetralon, die in einer Grignardreaktion mit dem jeweiligen Phenylmagnesiurnbromid zu den tertitiiren Carbinolen umgesetzt wurden. Wasserabspaltung rnit HCUMeOH lieferte die Dihydrophenylnaphthaline 1-5 und Hydrierung uber Pd/C, die Methoxy-substituierten Phenyltetraline 610. Diese wurden durch Etherspaltung mit **) neue Adresse: Schering AG, Institut fiir Pharmakologie, Exp. Andrologie und Onkologie, Postfach 65031 1, D- 1OOO Berlin 65 +) Dedicated to Prof. Dr. H. Schonenbergeron the occasion of his 65* birthday. Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-?1(1990) OVCH VerlagsgesellschaftmhH, D-6940Weinheim, 1990 0365-6233/90x)101-00I 7$02.50x) 18 Schneider und SchiUer Tab. 1: Relative Bindungsaffinitiiten (RBA-Werte) zum Androgen-(AR), btrogen- (ER) und Progesteronrezeptor (PR)' AR Q 11 12 13 14 15 R1 ER Kalbsuterus R3321Tumor 0.50 0.15 0.03 0.14 0.19 0.54 0.12 0.10 0.18 0.29 2.6 1.5 0.2 0.3 0.7 PR Kalbsuterus <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 ~0.05 %RBA: bezogen auf den jeweiligen Standard (RBA = 100). Die AR-Affinitiit von immerhin 0.5% der Verbindung 11 war uberraschend, da diese Substanz weder ein CyclohexeR ' , R ~ = H.OCH~ R 1,R 2 = H.0H non- noch ein -hexanonsystem wie die natiirlichen Androgene enthdt, was f i r eine Bindung an den AR als essentiell angesehen wird (Tab. 1). 12, ohne OH-Gruppe im PhenylR1 R* ring, hat eine geringere Affinitiit als 11. Wesentlich s w e r wird jedoch der RBA-Wert reduziert, wenn die OH-Funktion im Ring A fehlt wie bei 13. Offensichtlich viigt die 1, 6, 11 6 4' OH-Gruppe entscheidend zur Bindung an den AR bei. Ver2, 7 , 12 6 H schiebung dieser OH-Funktion in die 5-Position bzw. der im 3, 0 , 13 H 4' Phenylring in die 3'-Stellung vemngert die Affinitiit. Damit 4, 9, 14 5 4' wird deutlich, daI3 das Tetralinsystem auch bei der Bindung an den AR den Ringen A und B des Testosterons entspricht. 5, 10, 15 6 3' Diese mit Kalbsuteruscytosol als Rezeptorquelle emittelten Werte waren nahezu identisch mit denen, die mit Cytosol des experimentellen Prostatacarcinoms R3327 bestimmt BBr3 in die OH-substituierten Endverbindungen 11-15 wurden. Die Affinitiit von 11 wurde zusatzlich mit Ratteniiberfiihrt(Formelschema). Die Reinheit der Verbindungen wurde dc gepriift, die prostatacytosol ermittelt, wobei sich wiederum ein nahezu Identitiit durch 'H-NMR-Spektroskopie und Elementar- identischer Wert von 0.7% ergab. Diese Ergebnisse zeigen, d d Verbindungen, die nicht den C- und D-Ring der Steroianalyse bestatigt. de enthalten. durchaus Affnitiiten zum ER und sogar zum AR haben konnen. 11ist unsem Wissens die erste nichtsteBiologische Prufung roidale Verbindung, die zu beiden Rezeptoren eine Afinitiit Die Ermittlung der relativen Bindungsaffhitiiten zu Ste- aufweist. Aufgrund der im Vergleich zu anderen nichtsteroidalen roidhormonrezeptoren in virro bringt erste Einblicke in das Wirkungsspektrum. Da die Substanzen aromatische OH- Antiostrogenen durchaus bemerkenswerten ER-Affinitiiten Gruppen aufweisen, war eine Affinitiit zum ER nahelie- der neuen Phenyltetraline lag es nahe, die ostrogenen und gend. Tatsachlich wiesen die Verbindungen 11-15 me6bare antiostrogenen Effekte auf den Uterus der infantilen Maus RBA-Werte auf, wobei 11die hijchste Affinitiit hatte (Tab. zu untersuchen (Tab. 2). Keine der getesteten Substanzen 1). Die Entfemung der OH-Gruppe im Phenylring [12] re- aber hatte eine deutliche ostrogene Wirkung. 11 rnit der duziert den RBA-Wert nur geringfiigig, wiihrend 13 ohne hochsten ER-Affinitiit erreichte selbst bei lo00 pg nur 17% OH-Funktion im Tetralinsystem eine um mehr als eine des Ostron-Standards. Wiihrend 12 keine antiostrogene Zehnerpotenz geringere Afinitiit aufweist als 11. Aufgrund Wirkung aufwies, hatten 11, 14 und 15 signifkante, wenn dieser Daten ist sicher, da6 diese Molekiile so an den ER auch nicht sehr ausgeepriigte antiostrogene Effekte, die aber binden, da6 die OH-Gruppe im Tetralinsystem der 3-OH eine eingehendereTestung nicht rechtfertigen (Tab. 2). Die Bedeutung der aufgrund der Struktur dieser Phenyltedes Ostradiols entspricht, also dem A-Ring der Steroide und traline uberraschenden Affinitiit zum AR sollte moglichst der Phenylrest dem zweiten 1-stiindigenRest der Triphenylethene. Verschiebung der OH-Gruppe von der 6- in die 5- umfassend in vivo untersucht werden. Da eine Bindung an Position [14] vemngert die Affinitiit stark, wiihrend sich den Rezeptor sowohl agonistische wie antagonistische dieselbe Verschiebung im Phenylring [W] weniger aus- Effekte auslosen kann, wurde zunachst eine mogliche anwirkt. Damit bestiitigen sich die schon bei den Triphenyl- drogene Wirkung, gemessen an einer Gewichtserhohungder ethenen gefundenen Ableitungen zwischen Struktur und akzessorischen Sexualorgane (Prostata, Samenblase), der ER-Affnitat auch in der Klasse der Phenyltetraline'.'). Zum beiden AR-aftinsten Substanzen 11und 15 an der infantilen Progesteronrezeptor (PR) hatte keine der Verbindungen er- Ratte untersucht. Keine der Verbindungen hatte in einer Dosis von 1 mg einen signifikanten Effekt, wiihrend unter wartungsgemiis Affinitiit (Tab. 1). R' 1-5 R' 6-10 R' 11-15 Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-21 (1990) 19 OH-substituierte Phenyltetraline Tab. 2: Ostrogene und antiostrogene Wirkung im Uterusgewichtstest an der infantilen Maus Dosis (poier) Ostrogener Effekt (96 von Cistrony 1 10 100 lo00 10 100 lo00 100 lo00 100 lo00 2 8 16 17 0 0 1 1 13 9 0 11 12 14 15 Anti6stmgener Effekt (96 Hemmungy Tab. 4: Antiandrogene Wirkung an der intakten, adulten Maus 11 15 h i s (mflier) Samenblase 1.o 2.0 1.o 2.0 17 ' 48 25 * 28 96 Hemmung Testosteronspiegel 50 65 60 0 19' Flutamid 24' ' bezogen auf die intakte Kontrolle, ' signifikant (p < 0.05) 0 0 17' 0 25' 36' Tab. 5: Antianhgene Wukung an der kastrierten, Testosteronpropionatsubstituierten h4aus h i s (mflier) Samenblase (46 Hemmung)' 0.1 1.o 2.0 2.0 2.0 0 11 ' Effekt= Uterustrockengewicht/Koxpergewicht,bezogen auf htron (0.4 0 26' 25' 78' pflier), 96 Hemmung des Ostron-stimulierten Utemwachstums, 'signifikant (p < 0.05). 15 Flutamid Tab. 3 Androgene Wirkung an der intakten, infantilen Ratte "bezogen auf den Standard (Testostemnpropionat, 0.3 mflier), 'signifikant (p c 0.05) Kontrolle 11 15 TPO h i s (mflier) Samenblase Prostata (mg/100 g Korpergewicht) - 4.6f 1.O 4.3fo.6 4.2f1.2 9.4f1.5' 1.o 1.o 0.05 43.6f11.7 52.5f 7.5 52.0f 9.3 69.4f15.8' 4P = Testostemnpmpionat, 'signifikant (p < 0.05). Tab. 6 Antiandrogene Wirkung an der infantilen, Testosteronpropionatstimulierten Ram Dosis (mflier) 11 15 0.05 mg Testosteronpropionat (Standard) die Samenblasenund hstata-Gewichte stark erhoht wurden (Tab. 3). 11 1.o 5.0 1.o 5.0 96 Hemmung ProStata Samenblase 11 28' 1 16 9 20 0 17 'bemgen auf den Standard (Testostemnpropionat, 0.5 mflier), 'signifikant (p < 0.05). wurde zusatzlich an der kastrierten, adulten Maus getestet. Auch hier ergab sich keine agonistische Wirkung. Die antiandrogene Wirkung sollte an verschiedenen TestAufgrund dieser Befunde ist es hier gelungen, in einer von systemen untersucht werden. Um zwischen einer direkten, den bisher beschriebenen Antiandrogenen strukturell vollig Rezeptor-vermitte!ten und einer indirekten antiandrogenen unterschiedlichen Substanzklasse AR-affine Verbindungen Wirkung, die uber eine Hemmung der Testosteronbiosynaufzufinden. Von besonderem Interesse ist die gleichzeitig these, 2.B. durch einen antigonadotropen Effekt, zustande ER und AR. Dies resultiert in einer vorhandene Affinitiit zu kommt, unterscheiden zu konnen, werden adulte. intakte antiandrogenen Wirkung, die sowohl uber antigonadomope (indirekter Effekt) und kastrierte, Androgensubstituierte (direkte Wirkung) Tiere verwendet. 11 zeigte an der intak- als auch direkte, AR-vermittelte Effekte zustande kommt. ten Maus einen dosisabhbgigen Hemmeffekt auf die Sa- Allerdings sind diese Wirkungen noch verbesserungsbemenblasengewichte, der den von Flutamid in der 2 mg durftig, was uns zu weiteren strukturellen Moditikationen Dosis sogar ubertraf (Tab. 4). Da diese Wirkung von 11 veranlal3te, uber die in einer folgenden Arbeit berichtet aber im Gegensatz zu Flutamid, das den Testosteron- werden soll. Die Autoren danken H e m Prof. Dr. H.Schhenberger und Herrn Prof. Spiegel erhoht, von einer deutlichen Absenkung des TestoDr. E. von Angerer fUr wemolle Diskussionen,der Deutschen Forschungsstem-Spiegels begleitet ist, liegt ein Wukmechanismus gemeinschaft (SFB 234) fur die finanzielle Unterstiitzung und C. Niel, K. dieses Phenyltetralins uber mehr antigonadotmpe als direkte Rdhrl und C. Tondl fUr die technische Mitarbeit. antiandrogene Effekte nahe. Diese Annahme bestiitigte sich in Untersuchungen an der kastrierten, Anhgen-substituierten Maus, in denen 11und 15. das in der intakten Maus mit ExperimentellerTeil 11 vergleichbar war (Tab. 4). im Vergleich zu Hutamid schwachere, aber signifikante direkte antiandrogene Effekte Chemikalien: Fa. Aldrich. - Schmp.: BUchi 510 Apparat (u&orr.).- 'Hzeigten (Tab. 5). Ebenfalls nw geringe antiandrogene Wir- NMR-Spektren: Varian EM 360 A.- Elementaranalysen: Microanalp kungen ergaben sich f i r 11und 15 an der Ratte (Tab. 6). Labor. Univ. Regensburg. Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-21 (1990) 20 Schneider und Schik Synthese der Methry-substituierten3.4-Dihydro-1-phenylnaphthaline 1-5 I -(4-Methoxyphenyl)-tetralin(8) Zum Grignardreagenzaus 0.3 Mol. Mg und 0.3 Mol Brombenzol bzw. dem jeweiligen Methoxybrombenml werden 0.1 Mol 1-Tetralon bzw. Methoxy-substituiertes1-Tetralon in 50 ml absol. Ether getropft. AnschlieBend wird 2 h unter RiicMuB erhitzt. Nach Hydrolyse mit EiswasserBNHCI wird mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden rnit gesiittigter NaHCO3-Wsung und Wasser gewaschen, und der Ether wird abgemgen. Zu diesem Rohproduktwird eine Mischung von 10 ml conc. HCI und 90ml MeOH gegeben. Es wird 40 min unter RiickfluE erhitzt. MeOH wird weitgehend abgemgen und die wurige Phase mit Ether extrahiert. Nach Waschen der Etherphasen mit NaHCO3-Wsung und Wasser, wird der Ether abdestilliert. Es wird aus EtOH umkristallisiertbzw. durch SC auf Kieselgel (CHzCIfletrolether) gereinigt. Ausbeuten zwischen 41 und 73%. Schmp. 56'C.- C17H18O (238.31.- 'H-NMR (CDC13): 6 @pm) = 1.572.20 (m;4H,CHz-CHz-), 2.84 (CJ=7HZ,2H,-C&-Phe). 3.78 (s;3H.-OCH3), 4.06 (CJ=7%1H.-CH-), 6.68-7.27 (m;8H.arom.H). 1-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (1) Schmp. 96'C.- ClsHl8Oz (266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.212.50 (m;2H.=CH-CHz-), 2.83 (t;J=7Hz,2H,-CHz-Phe). 3.78, 3.82 (2s; 6H,-OCH3). 5.90 (CJ=SHz,l H,=CH-), 6.53-7.33 (m:7H,arom.H). 6-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin(2) Schmp. 70'C.- C17H1,5O (236.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.222.53 (m;2H,=CH-CHz-), 2.85 (t;J=7Hz,2H,-CH2-Phe), 3.80 (s;3H,- OCH3), 5.90 (t;J=SHz,lH,=CH-),6.50-7.51 (m;lH,arom.H). 1 -(4-Methoxyphenyl)-5-methoxytetralin (9) S c h p . 94'C.- C18Hm@ (268.3).- 'H-NMR (CDCld: 6 (ppm) = 1.572.20 (m;4H,-CHz-CHz-), 2.80 (t;J=7Hz,2H.-C&-Phe), 3.78. 3.82 (2s;6H,OCH3). 4.05 (t;J=7Hz,lH,-CH-), 6.37-7.23 (m;7H,arom.H). 1-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxytetralin(10) 61.- C18HmOz(268.3).- 'H-NMR (CDCId:6 (ppm) = 1.58-2.19 (m;4H.CHz-CHz-), 2.84 (t;J=7Hz,2H.-C&Phe), 3.78 (s;6H.-OCH3. 4.06 (tJ=7HzJH.-CH-), 6.53-7.38 (m.7H.arom.H). Synthese der Hydroxy-substituierten Phenyltetraline 11-15 Eine Usung von 0.01 Mol. der Methoxy-substituicrbm Phenyltelraline in 100 ml absol. CHzClz wird auf a0.C gekuhlt Dazu werden 0.015 Mol (Substanzen mit einer Methoxygruppe) bzw. 0.03 Mol (Substanzen mit 2 Methoxygmppen)BBr3 gegeben. Nach 30 min wird das KIlhlbad entfcmt. Man l i t iiber Nacht bei Raumtemp. rtihren. Anschliehd wird unter Kiihlung mit MeOH hydrolisiert CHzCIz, MeOH und B(OCH3) werden vorsichtig i.Vak. abgezogen. Der Riickstand wird in lOpmz NaOH aufgenommen und filtriert. Nach AusfWen mit 2N-HCI wird aus ToluoVPetrolether umluistallisiert. 1-(4-Methoxyphenyl)-3.4-dihydronaphthalin(3) Schmp. 69'C.- C17H1,jO (236.3).- 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 2.192.5 I (m;2H,=CH-CHz-). 2.85 (t;J=7Hz,2H,-C&-Phe), 3.83 (s;3H,-OCH3). 5.95 (t;J=SHz.l H.=CH-), 6.80-7.43 (m;lH.arom.H). 1-(4-Methoxyphenyl)-S-mthoxy-3,4-dihydronaphthalin (4) Schmp. 121C.- ClsH180Z(266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.172.50 (m;2H,=CH-C&-), 2.86 ( ~ ; J = ~ H Z , ~ H . - C ~3.82, ~ - P3.83 ~ ~ )(2s;6H,, OCH3). 5.93 (t;J=SHz,lH,=CH-).6.53-7.33 (m.7H.arom.H). 1-(3-Methoxyphenyl)-6-methoq-3,4-dihydronaphthalin (5) 61.- C18H1802 (266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.19-2.52 (m;2H,=CH-Ctt-) 2.83 (cJ=7Hz,2H.-C&-Phe). 3.80, 3.84 (2% 6H,OCH3), 5.92 (t;J=SHz,lH,=CH-),6.46-7.46 (m;7H,arom.H). Synthese der Methoxy-substituiertenPhenyltetraline 6-10 0.025 Mol der I-Pheny1-3.4-dihydro~ph~i~ 1-5 werden in 200 ml EtOH gelBst und mit Pd/C 10% bei Raumtemp. unter Hz so lange geschlittelt, bis kein Hz mehr aufgenommen wid. Die Suspension wird fitriert und EtOH wid abgemgen. Das Rohpddct wird aus EtOH umkristallisieltoder durch SC auf Kieselgel (CHzCl) gereinigt Ausbeuten zwischen 69 und 80%. 1-(4-Hydroxypheny1)-6-hydroxytetralin(11) Ausb. 97%, Schmp. 21072.- C16H1602 (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71 Gef. C 79.7 H 6.72.- 'H-NMR (&-Aceton): 6 (ppm) = 1.54-2.17 (m;4H.-CHzCHz-), 2.82 (t;J=7Hz,2H.-C&-Phe), 4.02 (CJ=7HZ,lHV-CH-),6.50-7.20 (m;7Harom.H), 8.03.8.13 (2s;2H.-OH). 6-Hydroxy -I-phenyltetralin (12) Ausb. 45%. Schmp. 111-1lTC.- C1al6O (224.3) Ba. C 85.7 H 7.19 Gef. C 85.3 H 7.05.- 'H-NMR (4-Aceton): 6 (ppm) = 1.562.23 (m;4H.CHz-CHz-). 2.83 (t;J=7HZ,2H.-C&-Phe). 4.09 (t;J=7H~,lH,-CH-). 6.437.50 (m;8H,arom.H). 8.09 (s;1H.-OH). 1 -(4-Hydroxyphenyl)-tetralin(13) Ausb. 31%. Schmp. 127'C.- c1&60 (224.3) Ber. C 85.7 H 7.19 Gef. C 85.3 H 7.03.- 'H-NMR(&-Aceton): 6 (ppm) = 1.56-2.22 (m;4H.-CHr CHz-), 2.82 (t;J=7HZ,a~-Phe). 4.04 (CJ=7 mlH,-CH-). 6.57-7.50 (m,8H.arom.H), 8.06 (s;lH,-OH). 1 -(4-Hydroxyphenyl)-5-hy&oxytetralin (14) Ausb. 30%. Schmp. 193-194'C.- C1&& (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71 Gef. C 79.9 H 6.81.- 'H-NMR (%-Aceton): 6 (ppm) = 1.55-2.24 (m;4H.CHz-CHz-), 2.82 (CJ=7HZ,2H,-C&-Phe), 4.06 ( d = 7 m l H.-CH-), 6.287.10(m;7H.arom.H), 8.05,8.12 (29;2H,-OH). I -(4-Methoxyphenyl)-6-mthoxytetralin (6) Schmp. 78'C.- ClgHmOz (268.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 1.582.19 (m;4H,-CHz-CHz-). 2.85 (t;J=7Hz,2H,-C&-Phe), 3.79 (s;6H,-OCH3). 4.06 (sJ=~Hz,~H,-CH-), 6.63-7.40 (m;7H,arom.H). 6-Methoxy-I-phenyltetralin(7) 61.-C17HIRO (238.3).- 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 1.60-2.23 (m;4H.CHz-CHz-), 2.87 (t;J=7Hz,7H,-C&-Phee), 3.79 (s;3H,-OCH3), 4.07 (t;J=7Hz,1H,-CH-), 6.47-7.50 (m;lH,arom.H). 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-hy&o~te~alin (15) Ausb. 77%, Schmp. 156-157'C.- C1&& (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71 Gef. C 79.7 H 6.67.- 'H-NMR (4-Aceton): 6 (ppm) = 1.562.23 (m;4H,CHz-CHz-). 2.81 (CJ=~HZ,~H.-C&-P~~). 4.02 (t;J=7Hz,lH.-CH-), 6.437.28 (m;7H.arom.H), 8.03,8.09 (2s;2H,-OH). Aflnitiit zu Stereoidhormonrezeptoren Die relativen Bindungsaffinitliten(RBA-Wene) wurden wie beschrieben bestimm?). Rezeptorquelle: Kalbsuteruscytosol bzw. Cytosol aus R3327 Arch. Pharm. (Weinheim)323,17-21 (1990) 21 OH-substituierte Phenyltetraline Prostataturnoren.- Radioliganden: %I-Methyltrienolon (AR), 3H-R 5020 (PR),3H-C)stradiol (ER). Die Menge an gebundenem Radioliganden wird durch die DCC ( d e x m coated charcoal)-Methode bestimmt. Standards: Testosteron (AR), Progesteron (PR) und C)stradiol (ER). Gstrogene und antiastrogene Wirkung Osmgene bzw. antilistrogene Effekte werden im Uteruswachstumstest an der infantilen Maus Uber die Stimulierung bzw. Hernmung des durch Osmn stimulierten Uterustrockengewichtsermittelt (sc.-Applikationen fiir 3 Tage, Aufarbeitung:Tag 45. Antiandrogene Wirkung an der Maus Antiandrogene Effekte werden durch Hemmung der Samenblasentrockengewichte und des Testosteronspiegels intakter, adulter bzw. kastrierter Testosteronpropionat-substi~erter M h s e ermittelt (sc-Applikation fUr 9 Tage, Aufarbeitung: Tag lo9?. Die Testosteronspiegel werden durch RIA (FaDRG, Marburg) bestimmt. Androgene undamriandrogeneWirkung an der infantilen Ratte Androgene und antiandrogene Eigenschaften an der infantilen Ratte werden durch Stimulierung bzw. Hemmung der Testosteronpropionat- Arch. Phann. (Weinheim)323, 17-21 (19W) stimulierten Rostata- und Samenblasengewichteermittelt (sc.- Applikation fUr 7 Tage. Aufarbeitung: Tag Literatur DJ. Tindall, C.H. Chang, T.J. Lob1 und G.R. Cunningham, Pharmac. Ther. 24,367 (1984). F. Neumann, J. Steroid Biochem. 19,391 (1983). H. Tucker, J.W. Crook und G.J. Chesterson, J. Med. Chem. 31, 954 (1988). H. Morales-Alanis, M.-J. Brienne, J. Jacques, M.-M. Bouton, L. Nedelec, V. Torelli und C. Toumemine. J. Med.Chem. 28. 1796 (1985). A.W. Humm und M.R. Schneider, Arch. Pharm. (Weinheim)321,419 (1988). A.W. Humm und M.R. Schneider, Arch. Pharm. (Weinheim) Ph628. M.R. Schneider. E. von Angerer, H. Schlinenberger,R.-T. Michel und H.P. Fortmeyer. J. Med. Chem. 25.1070 (1982). M.R. Schneider,J. Cancer Res. Clin Oncol. 112.119 (1986). M.R. Schneider. E. von Angercr, W Hlihn und F. Sinowatz, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 23.1005 (1987) [Ph612]
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