Hydroxy-substituierte PhenyltetralineVerbindungen mit Affinitt zu Уstrogen- und Androgenrezeptoren.

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OH-substituierte Phenyltetraline
Hydroxy-substituiertePhenyltetraline: Verbindungen rnit Affinitat zu
Ostrogen- und Androgenrezeptoren+)
Martin R. Schneider'
**) und
Claus Dieter Schiller
Sonderforschungsbereich234, Institut fiir Pharmazie, LehrstuN PharmazeutischeChemie 11, Universittit Regensburg, Universittitsst.de 31,
D-8400Regensburg
Eingegangen am 17. lanuar 1989
Unter den nichtsteroidalen Antiandrogenen sind meist nur Verbindungen
vom Flutamid-Typ beschrieben. Zur Auffindung neuer Stxuktwn mit Affinittit zum Androgenrezeptor und antiandrogener Wirkung wurden daher
fIinf neue Hydroxy-substituierte Phenyltetdii hagestellt und getestet. Die
Synthese erfolgte durch Umsetzung der entspr. I-Tetralone mit den
jeweiligen Phenylmagnesiumbmiden, durch Waserabspalhmg der erhaltenen Catbinole, Hydrierung und Etherspaltung. Neben der zu e n v e n d e n
Aflinitilt zum t)strogemzeptor zeigte insbesondere die bOH,4'-OH-substituierte Verbindung 11 auch Affinitilt zum Andmgenrezeptor. Willrrend
kine dex untersuchten SubstanZen eine deutliche iistrogene Wukung aufwies, ergab sich bei 11 und 15 (6-0H,3'-0H) ein antiiistrogener Effekt Androgene Eigenschaften waren nicht gegeben An der adulten, intakten Maus
bewirkten 11 und 15 eine ausgepri4gte Hemmung der Samenblasengewichte. begleitet von einer Reduktion des Testosteronspiegels. Da in kastrierten,
Androgensubstituierten Tieren nur relativ schwache direkte antiandmgene
Effekte gegeben waren. beruht die a n t i d g e n e Wirkung dieser Phenyltetraline mehr auf einem Eingriff in die Testmteron-Biosynthe.se als auf d h k ten Rezeptor-vermittelten Effekten.
Hydroxy Substituted Phemyltetralines: compounds with Affmity to
Estrogen and Androgen Receptors
Antiandrogene antagonisieren die Wirlcung endogener Androgene durch
Kompetition auf Rezeptorebene'). Neben Indhtionen wie Akne,Hirsutismus und benigner hstatahyperplasie werden Antiandrogene vor allem in
der Therapie des hstatacarcinoms eingesetzt, bei dem das Grundprinzip
der Behandlungeine weitgehende Androgendeprivationi~t"~'.In klinischer
Anwendung sind deneit nur das Steroid Cyproteronacetat und das nichtstemidale Fl~tamid**~).
Neuere EntwicWungen wie ICI 176.3M3' leiten
sich entweder vom Flutamid-Typ ab oder von Steroiden, wie eine Reihe
von DesA-Steroiden*).
bringt und, analog dem Antiostrogen Tamoxifen, einer der
1-stiindigen Phenylringe fiir die antagonistische Wirkung
von Bedeutung i~t'.~),
sollten Substanzen hergestellt werden,
die diese beiden Ringe beinhalten und gleichzeitig die
Ringe A und B der Steroide, aber nicht den C- und D-Ring.
Dies ist bei Hydroxy-substituiertenPhenyltetralinen der Fall
(Formelschema). E i e Variation der OH-Substituenten
sollte einen Einblick iiber die Anforderungen an die Rezep
torbindung geben. Die erhaltenen Substanzen wurden auf
Afinittit zu Steroidhormonrezeptorenund endokrine Eigenschaften untersucht.
Im Gegensatz zu den Ostrogenen, bei denen seit langer
Zeit nichtsteroidale Vertreter bekannt sind, existieren bei
den Androgenen keine nichtsteroidalen Verbindungen, die
als Leitsubstanzen fiir die Entwicklung neuer Antiandrogene dienen konnten. Neben Arbeiten mit von Flutamid abgeleiteten Benzamided) und Diphenylamined) lag unser Interesse daher in der Auffidung neuer Struktur-Typen. die als
Grundvoraussetzung Affinitsit zum Androgenrezeptor (AR)
aufweisen und dadurch eine gezielte Entwicklung neuer Antiandrogeneermoglichen.
Ausgehend von Untersuchungen bei Triphenylethenen,
bei denen eine OH-Substitution in den 1,l-stiindigen Phenylresten eine Affinitsit zum Ostrogenrezeptor (ER) mit sich
Among nonsteroidal antiandrogens, mostly compounh of the Rutamidetype are described. For the development of new compounds with &ty
to
androgen receptors and antiandrogenic activity five new hydroxy-substituted
phenyltetraliies were prepared and tested. Synthesis was achieved by reaction of the respective I-teealones with phenyl magnesium bromides. dehydration of the carbinols, hydrogenation and ether cleavage.- In addition to the
expected affinity to estrogen receptors, especially the 6-0y4'4H-sub
stituted compound 11 showed an affinity to androgen receptors,too.Whereas none of the tested compounds had a marked estrogenicity, 11 and 15 (&
OH, 3'-OH) exerted antiestrogeniceffects. Androgenic properties were not
given. In the adult, intact mouse, 11' and 15 exhibited a pronounced inhibition of seminal vesicle weights concomitant with a reduction of the testosterone level. Since in caslrated, androgen-substituted animals only relatively
weak direct antiandrogenic effects were demonstrable, the antiandrogenic
actlvity of these new phenyltetrirines is more due to an inhibition of testosterone biosynthesis than to a direct,receptor-mediated effect.
Chemie
Die Synthese erfolgte aus den entspr. Methoxy-substituierten 1-Tetralonen bzw- 1-Tetralon, die in einer Grignardreaktion mit dem jeweiligen Phenylmagnesiurnbromid zu
den tertitiiren Carbinolen umgesetzt wurden. Wasserabspaltung rnit HCUMeOH lieferte die Dihydrophenylnaphthaline
1-5 und Hydrierung uber Pd/C, die Methoxy-substituierten
Phenyltetraline 610. Diese wurden durch Etherspaltung mit
**) neue Adresse: Schering AG, Institut fiir Pharmakologie, Exp. Andrologie und Onkologie, Postfach 65031 1,
D- 1OOO Berlin 65
+) Dedicated to Prof. Dr. H. Schonenbergeron the occasion of his 65* birthday.
Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-?1(1990)
OVCH VerlagsgesellschaftmhH, D-6940Weinheim, 1990
0365-6233/90x)101-00I
7$02.50x)
18
Schneider und SchiUer
Tab. 1: Relative Bindungsaffinitiiten (RBA-Werte) zum Androgen-(AR),
btrogen- (ER) und Progesteronrezeptor (PR)'
AR
Q
11
12
13
14
15
R1
ER
Kalbsuterus
R3321Tumor
0.50
0.15
0.03
0.14
0.19
0.54
0.12
0.10
0.18
0.29
2.6
1.5
0.2
0.3
0.7
PR
Kalbsuterus
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
~0.05
%RBA: bezogen auf den jeweiligen Standard (RBA = 100).
Die AR-Affinitiit von immerhin 0.5% der Verbindung 11
war uberraschend, da diese Substanz weder ein CyclohexeR ' , R ~ = H.OCH~
R 1,R 2 = H.0H
non- noch ein -hexanonsystem wie die natiirlichen Androgene enthdt, was f i r eine Bindung an den AR als essentiell
angesehen wird (Tab. 1). 12, ohne OH-Gruppe im PhenylR1
R*
ring, hat eine geringere Affinitiit als 11. Wesentlich s w e r
wird jedoch der RBA-Wert reduziert, wenn die OH-Funktion im Ring A fehlt wie bei 13. Offensichtlich viigt die
1, 6, 11
6
4'
OH-Gruppe entscheidend zur Bindung an den AR bei. Ver2, 7 , 12
6
H
schiebung dieser OH-Funktion in die 5-Position bzw. der im
3, 0 , 13
H
4'
Phenylring in die 3'-Stellung vemngert die Affinitiit. Damit
4, 9, 14
5
4'
wird deutlich, daI3 das Tetralinsystem auch bei der Bindung
an den AR den Ringen A und B des Testosterons entspricht.
5, 10, 15
6
3'
Diese mit Kalbsuteruscytosol als Rezeptorquelle emittelten
Werte waren nahezu identisch mit denen, die mit Cytosol
des experimentellen Prostatacarcinoms R3327 bestimmt
BBr3 in die OH-substituierten Endverbindungen 11-15
wurden. Die Affinitiit von 11 wurde zusatzlich mit Ratteniiberfiihrt(Formelschema).
Die Reinheit der Verbindungen wurde dc gepriift, die prostatacytosol ermittelt, wobei sich wiederum ein nahezu
Identitiit durch 'H-NMR-Spektroskopie und Elementar- identischer Wert von 0.7% ergab. Diese Ergebnisse zeigen,
d d Verbindungen, die nicht den C- und D-Ring der Steroianalyse bestatigt.
de enthalten. durchaus Affnitiiten zum ER und sogar zum
AR haben konnen. 11ist unsem Wissens die erste nichtsteBiologische Prufung
roidale Verbindung, die zu beiden Rezeptoren eine Afinitiit
Die Ermittlung der relativen Bindungsaffhitiiten zu Ste- aufweist.
Aufgrund der im Vergleich zu anderen nichtsteroidalen
roidhormonrezeptoren in virro bringt erste Einblicke in das
Wirkungsspektrum. Da die Substanzen aromatische OH- Antiostrogenen durchaus bemerkenswerten ER-Affinitiiten
Gruppen aufweisen, war eine Affinitiit zum ER nahelie- der neuen Phenyltetraline lag es nahe, die ostrogenen und
gend. Tatsachlich wiesen die Verbindungen 11-15 me6bare antiostrogenen Effekte auf den Uterus der infantilen Maus
RBA-Werte auf, wobei 11die hijchste Affinitiit hatte (Tab. zu untersuchen (Tab. 2). Keine der getesteten Substanzen
1). Die Entfemung der OH-Gruppe im Phenylring [12] re- aber hatte eine deutliche ostrogene Wirkung. 11 rnit der
duziert den RBA-Wert nur geringfiigig, wiihrend 13 ohne hochsten ER-Affinitiit erreichte selbst bei lo00 pg nur 17%
OH-Funktion im Tetralinsystem eine um mehr als eine des Ostron-Standards. Wiihrend 12 keine antiostrogene
Zehnerpotenz geringere Afinitiit aufweist als 11. Aufgrund Wirkung aufwies, hatten 11, 14 und 15 signifkante, wenn
dieser Daten ist sicher, da6 diese Molekiile so an den ER auch nicht sehr ausgeepriigte antiostrogene Effekte, die aber
binden, da6 die OH-Gruppe im Tetralinsystem der 3-OH eine eingehendereTestung nicht rechtfertigen (Tab. 2).
Die Bedeutung der aufgrund der Struktur dieser Phenyltedes Ostradiols entspricht, also dem A-Ring der Steroide und
traline
uberraschenden Affinitiit zum AR sollte moglichst
der Phenylrest dem zweiten 1-stiindigenRest der Triphenylethene. Verschiebung der OH-Gruppe von der 6- in die 5- umfassend in vivo untersucht werden. Da eine Bindung an
Position [14] vemngert die Affinitiit stark, wiihrend sich den Rezeptor sowohl agonistische wie antagonistische
dieselbe Verschiebung im Phenylring [W] weniger aus- Effekte auslosen kann, wurde zunachst eine mogliche anwirkt. Damit bestiitigen sich die schon bei den Triphenyl- drogene Wirkung, gemessen an einer Gewichtserhohungder
ethenen gefundenen Ableitungen zwischen Struktur und akzessorischen Sexualorgane (Prostata, Samenblase), der
ER-Affnitat auch in der Klasse der Phenyltetraline'.'). Zum beiden AR-aftinsten Substanzen 11und 15 an der infantilen
Progesteronrezeptor (PR) hatte keine der Verbindungen er- Ratte untersucht. Keine der Verbindungen hatte in einer
Dosis von 1 mg einen signifikanten Effekt, wiihrend unter
wartungsgemiis Affinitiit (Tab. 1).
R'
1-5
R'
6-10
R'
11-15
Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-21 (1990)
19
OH-substituierte Phenyltetraline
Tab. 2: Ostrogene und antiostrogene Wirkung im Uterusgewichtstest an
der infantilen Maus
Dosis
(poier)
Ostrogener Effekt
(96 von Cistrony
1
10
100
lo00
10
100
lo00
100
lo00
100
lo00
2
8
16
17
0
0
1
1
13
9
0
11
12
14
15
Anti6stmgener Effekt
(96 Hemmungy
Tab. 4: Antiandrogene Wirkung an der intakten, adulten Maus
11
15
h i s
(mflier)
Samenblase
1.o
2.0
1.o
2.0
17 '
48
25 *
28
96 Hemmung
Testosteronspiegel
50
65
60
0
19'
Flutamid
24'
' bezogen auf die intakte Kontrolle, ' signifikant (p < 0.05)
0
0
17'
0
25'
36'
Tab. 5: Antianhgene Wukung an der kastrierten, Testosteronpropionatsubstituierten h4aus
h i s (mflier)
Samenblase (46 Hemmung)'
0.1
1.o
2.0
2.0
2.0
0
11
' Effekt= Uterustrockengewicht/Koxpergewicht,bezogen auf htron (0.4
0
26'
25'
78'
pflier), 96 Hemmung des Ostron-stimulierten Utemwachstums, 'signifikant (p < 0.05).
15
Flutamid
Tab. 3 Androgene Wirkung an der intakten, infantilen Ratte
"bezogen auf den Standard (Testostemnpropionat, 0.3 mflier),
'signifikant (p c 0.05)
Kontrolle
11
15
TPO
h i s
(mflier)
Samenblase
Prostata
(mg/100 g Korpergewicht)
-
4.6f 1.O
4.3fo.6
4.2f1.2
9.4f1.5'
1.o
1.o
0.05
43.6f11.7
52.5f 7.5
52.0f 9.3
69.4f15.8'
4P
= Testostemnpmpionat, 'signifikant (p < 0.05).
Tab. 6 Antiandrogene Wirkung an der infantilen, Testosteronpropionatstimulierten Ram
Dosis
(mflier)
11
15
0.05 mg Testosteronpropionat (Standard) die Samenblasenund hstata-Gewichte stark erhoht wurden (Tab. 3). 11
1.o
5.0
1.o
5.0
96 Hemmung
ProStata
Samenblase
11
28'
1
16
9
20
0
17
'bemgen auf den Standard (Testostemnpropionat, 0.5 mflier),
'signifikant (p < 0.05).
wurde zusatzlich an der kastrierten, adulten Maus getestet.
Auch hier ergab sich keine agonistische Wirkung.
Die antiandrogene Wirkung sollte an verschiedenen TestAufgrund dieser Befunde ist es hier gelungen, in einer von
systemen untersucht werden. Um zwischen einer direkten,
den
bisher beschriebenen Antiandrogenen strukturell vollig
Rezeptor-vermitte!ten und einer indirekten antiandrogenen
unterschiedlichen
Substanzklasse AR-affine Verbindungen
Wirkung, die uber eine Hemmung der Testosteronbiosynaufzufinden.
Von
besonderem
Interesse ist die gleichzeitig
these, 2.B. durch einen antigonadotropen Effekt, zustande
ER
und
AR. Dies resultiert in einer
vorhandene
Affinitiit
zu
kommt, unterscheiden zu konnen, werden adulte. intakte
antiandrogenen
Wirkung,
die
sowohl
uber antigonadomope
(indirekter Effekt) und kastrierte, Androgensubstituierte
(direkte Wirkung) Tiere verwendet. 11 zeigte an der intak- als auch direkte, AR-vermittelte Effekte zustande kommt.
ten Maus einen dosisabhbgigen Hemmeffekt auf die Sa- Allerdings sind diese Wirkungen noch verbesserungsbemenblasengewichte, der den von Flutamid in der 2 mg durftig, was uns zu weiteren strukturellen Moditikationen
Dosis sogar ubertraf (Tab. 4). Da diese Wirkung von 11 veranlal3te, uber die in einer folgenden Arbeit berichtet
aber im Gegensatz zu Flutamid, das den Testosteron- werden soll.
Die Autoren danken H e m Prof. Dr. H.Schhenberger und Herrn Prof.
Spiegel erhoht, von einer deutlichen Absenkung des TestoDr.
E. von Angerer fUr wemolle Diskussionen,der Deutschen Forschungsstem-Spiegels begleitet ist, liegt ein Wukmechanismus
gemeinschaft (SFB 234) fur die finanzielle Unterstiitzung und C. Niel, K.
dieses Phenyltetralins uber mehr antigonadotmpe als direkte
Rdhrl und C. Tondl fUr die technische Mitarbeit.
antiandrogene Effekte nahe. Diese Annahme bestiitigte sich
in Untersuchungen an der kastrierten, Anhgen-substituierten Maus, in denen 11und 15. das in der intakten Maus mit
ExperimentellerTeil
11 vergleichbar war (Tab. 4). im Vergleich zu Hutamid
schwachere, aber signifikante direkte antiandrogene Effekte
Chemikalien: Fa. Aldrich. - Schmp.: BUchi 510 Apparat (u&orr.).- 'Hzeigten (Tab. 5). Ebenfalls nw geringe antiandrogene Wir- NMR-Spektren: Varian EM 360 A.- Elementaranalysen: Microanalp
kungen ergaben sich f i r 11und 15 an der Ratte (Tab. 6).
Labor. Univ. Regensburg.
Arch. Pharm. (Weinheim) 323,17-21 (1990)
20
Schneider und Schik
Synthese der Methry-substituierten3.4-Dihydro-1-phenylnaphthaline 1-5
I -(4-Methoxyphenyl)-tetralin(8)
Zum Grignardreagenzaus 0.3 Mol. Mg und 0.3 Mol Brombenzol bzw.
dem jeweiligen Methoxybrombenml werden 0.1 Mol 1-Tetralon bzw.
Methoxy-substituiertes1-Tetralon in 50 ml absol. Ether getropft. AnschlieBend wird 2 h unter RiicMuB erhitzt. Nach Hydrolyse mit EiswasserBNHCI wird mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden rnit gesiittigter
NaHCO3-Wsung und Wasser gewaschen, und der Ether wird abgemgen.
Zu diesem Rohproduktwird eine Mischung von 10 ml conc. HCI und 90ml
MeOH gegeben. Es wird 40 min unter RiickfluE erhitzt. MeOH wird weitgehend abgemgen und die wurige Phase mit Ether extrahiert. Nach Waschen der Etherphasen mit NaHCO3-Wsung und Wasser, wird der Ether
abdestilliert. Es wird aus EtOH umkristallisiertbzw. durch SC auf Kieselgel (CHzCIfletrolether) gereinigt. Ausbeuten zwischen 41 und 73%.
Schmp. 56'C.- C17H18O (238.31.- 'H-NMR (CDC13): 6 @pm) = 1.572.20 (m;4H,CHz-CHz-), 2.84 (CJ=7HZ,2H,-C&-Phe). 3.78 (s;3H.-OCH3),
4.06 (CJ=7%1H.-CH-), 6.68-7.27 (m;8H.arom.H).
1-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin
(1)
Schmp. 96'C.- ClsHl8Oz (266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.212.50 (m;2H.=CH-CHz-), 2.83 (t;J=7Hz,2H,-CHz-Phe). 3.78, 3.82 (2s;
6H,-OCH3). 5.90 (CJ=SHz,l H,=CH-), 6.53-7.33 (m:7H,arom.H).
6-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin(2)
Schmp. 70'C.- C17H1,5O (236.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.222.53 (m;2H,=CH-CHz-), 2.85 (t;J=7Hz,2H,-CH2-Phe), 3.80 (s;3H,- OCH3),
5.90 (t;J=SHz,lH,=CH-),6.50-7.51 (m;lH,arom.H).
1 -(4-Methoxyphenyl)-5-methoxytetralin (9)
S c h p . 94'C.- C18Hm@ (268.3).- 'H-NMR (CDCld: 6 (ppm) = 1.572.20 (m;4H,-CHz-CHz-), 2.80 (t;J=7Hz,2H.-C&-Phe), 3.78. 3.82 (2s;6H,OCH3). 4.05 (t;J=7Hz,lH,-CH-), 6.37-7.23 (m;7H,arom.H).
1-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxytetralin(10)
61.- C18HmOz(268.3).- 'H-NMR (CDCId:6 (ppm) = 1.58-2.19 (m;4H.CHz-CHz-), 2.84 (t;J=7Hz,2H.-C&Phe), 3.78 (s;6H.-OCH3. 4.06
(tJ=7HzJH.-CH-), 6.53-7.38 (m.7H.arom.H).
Synthese der Hydroxy-substituierten Phenyltetraline 11-15
Eine Usung von 0.01 Mol. der Methoxy-substituicrbm Phenyltelraline
in 100 ml absol. CHzClz wird auf a0.C gekuhlt Dazu werden 0.015 Mol
(Substanzen mit einer Methoxygruppe) bzw. 0.03 Mol (Substanzen mit 2
Methoxygmppen)BBr3 gegeben. Nach 30 min wird das KIlhlbad entfcmt.
Man l i t iiber Nacht bei Raumtemp. rtihren. Anschliehd wird unter
Kiihlung mit MeOH hydrolisiert CHzCIz, MeOH und B(OCH3) werden
vorsichtig i.Vak. abgezogen. Der Riickstand wird in lOpmz NaOH aufgenommen und filtriert. Nach AusfWen mit 2N-HCI wird aus ToluoVPetrolether umluistallisiert.
1-(4-Methoxyphenyl)-3.4-dihydronaphthalin(3)
Schmp. 69'C.- C17H1,jO (236.3).- 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 2.192.5 I (m;2H,=CH-CHz-). 2.85 (t;J=7Hz,2H,-C&-Phe), 3.83 (s;3H,-OCH3).
5.95 (t;J=SHz.l H.=CH-), 6.80-7.43 (m;lH.arom.H).
1-(4-Methoxyphenyl)-S-mthoxy-3,4-dihydronaphthalin
(4)
Schmp. 121C.- ClsH180Z(266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.172.50 (m;2H,=CH-C&-), 2.86 ( ~ ; J = ~ H Z , ~ H . - C ~3.82,
~ - P3.83
~ ~ )(2s;6H,,
OCH3). 5.93 (t;J=SHz,lH,=CH-).6.53-7.33 (m.7H.arom.H).
1-(3-Methoxyphenyl)-6-methoq-3,4-dihydronaphthalin
(5)
61.- C18H1802 (266.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2.19-2.52
(m;2H,=CH-Ctt-) 2.83 (cJ=7Hz,2H.-C&-Phe). 3.80, 3.84 (2% 6H,OCH3), 5.92 (t;J=SHz,lH,=CH-),6.46-7.46 (m;7H,arom.H).
Synthese der Methoxy-substituiertenPhenyltetraline 6-10
0.025 Mol der I-Pheny1-3.4-dihydro~ph~i~
1-5 werden in 200 ml
EtOH gelBst und mit Pd/C 10% bei Raumtemp. unter Hz so lange geschlittelt, bis kein Hz mehr aufgenommen wid. Die Suspension wird fitriert und
EtOH wid abgemgen. Das Rohpddct wird aus EtOH umkristallisieltoder
durch SC auf Kieselgel (CHzCl) gereinigt Ausbeuten zwischen 69 und 80%.
1-(4-Hydroxypheny1)-6-hydroxytetralin(11)
Ausb. 97%, Schmp. 21072.- C16H1602 (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71 Gef.
C 79.7 H 6.72.- 'H-NMR (&-Aceton): 6 (ppm) = 1.54-2.17 (m;4H.-CHzCHz-), 2.82 (t;J=7Hz,2H.-C&-Phe), 4.02 (CJ=7HZ,lHV-CH-),6.50-7.20
(m;7Harom.H), 8.03.8.13 (2s;2H.-OH).
6-Hydroxy -I-phenyltetralin (12)
Ausb. 45%. Schmp. 111-1lTC.- C1al6O (224.3) Ba. C 85.7 H 7.19
Gef. C 85.3 H 7.05.- 'H-NMR (4-Aceton): 6 (ppm) = 1.562.23 (m;4H.CHz-CHz-). 2.83 (t;J=7HZ,2H.-C&-Phe). 4.09 (t;J=7H~,lH,-CH-). 6.437.50 (m;8H,arom.H). 8.09 (s;1H.-OH).
1 -(4-Hydroxyphenyl)-tetralin(13)
Ausb. 31%. Schmp. 127'C.- c1&60 (224.3) Ber. C 85.7 H 7.19 Gef. C
85.3 H 7.03.- 'H-NMR(&-Aceton): 6 (ppm) = 1.56-2.22 (m;4H.-CHr
CHz-), 2.82 (t;J=7HZ,a~-Phe). 4.04 (CJ=7 mlH,-CH-). 6.57-7.50
(m,8H.arom.H), 8.06 (s;lH,-OH).
1 -(4-Hydroxyphenyl)-5-hy&oxytetralin (14)
Ausb. 30%. Schmp. 193-194'C.- C1&& (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71
Gef. C 79.9 H 6.81.- 'H-NMR (%-Aceton): 6 (ppm) = 1.55-2.24 (m;4H.CHz-CHz-), 2.82 (CJ=7HZ,2H,-C&-Phe), 4.06 ( d = 7 m l H.-CH-), 6.287.10(m;7H.arom.H), 8.05,8.12 (29;2H,-OH).
I -(4-Methoxyphenyl)-6-mthoxytetralin
(6)
Schmp. 78'C.- ClgHmOz (268.3).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 1.582.19 (m;4H,-CHz-CHz-). 2.85 (t;J=7Hz,2H,-C&-Phe), 3.79 (s;6H,-OCH3).
4.06 (sJ=~Hz,~H,-CH-),
6.63-7.40 (m;7H,arom.H).
6-Methoxy-I-phenyltetralin(7)
61.-C17HIRO (238.3).- 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 1.60-2.23 (m;4H.CHz-CHz-), 2.87 (t;J=7Hz,7H,-C&-Phee), 3.79 (s;3H,-OCH3), 4.07
(t;J=7Hz,1H,-CH-), 6.47-7.50 (m;lH,arom.H).
1-(3-Hydroxyphenyl)-6-hy&o~te~alin
(15)
Ausb. 77%, Schmp. 156-157'C.- C1&& (240.3) Ber. C 80.0 H 6.71
Gef. C 79.7 H 6.67.- 'H-NMR (4-Aceton): 6 (ppm) = 1.562.23 (m;4H,CHz-CHz-). 2.81 (CJ=~HZ,~H.-C&-P~~).
4.02 (t;J=7Hz,lH.-CH-), 6.437.28 (m;7H.arom.H), 8.03,8.09 (2s;2H,-OH).
Aflnitiit zu Stereoidhormonrezeptoren
Die relativen Bindungsaffinitliten(RBA-Wene) wurden wie beschrieben
bestimm?). Rezeptorquelle: Kalbsuteruscytosol bzw. Cytosol aus R3327
Arch. Pharm. (Weinheim)323,17-21 (1990)
21
OH-substituierte Phenyltetraline
Prostataturnoren.- Radioliganden: %I-Methyltrienolon (AR), 3H-R 5020
(PR),3H-C)stradiol (ER). Die Menge an gebundenem Radioliganden wird
durch die DCC ( d e x m coated charcoal)-Methode bestimmt. Standards:
Testosteron (AR), Progesteron (PR) und C)stradiol (ER).
Gstrogene und antiastrogene Wirkung
Osmgene bzw. antilistrogene Effekte werden im Uteruswachstumstest
an der infantilen Maus Uber die Stimulierung bzw. Hernmung des durch
Osmn stimulierten Uterustrockengewichtsermittelt (sc.-Applikationen fiir
3 Tage, Aufarbeitung:Tag 45.
Antiandrogene Wirkung an der Maus
Antiandrogene Effekte werden durch Hemmung der Samenblasentrockengewichte und des Testosteronspiegels intakter, adulter bzw. kastrierter Testosteronpropionat-substi~erter
M h s e ermittelt (sc-Applikation
fUr 9 Tage, Aufarbeitung: Tag lo9?. Die Testosteronspiegel werden durch
RIA (FaDRG, Marburg) bestimmt.
Androgene undamriandrogeneWirkung an der infantilen Ratte
Androgene und antiandrogene Eigenschaften an der infantilen Ratte
werden durch Stimulierung bzw. Hemmung der Testosteronpropionat-
Arch. Phann. (Weinheim)323, 17-21 (19W)
stimulierten Rostata- und Samenblasengewichteermittelt (sc.- Applikation
fUr 7 Tage. Aufarbeitung: Tag
Literatur
DJ. Tindall, C.H. Chang, T.J. Lob1 und G.R. Cunningham, Pharmac.
Ther. 24,367 (1984).
F. Neumann, J. Steroid Biochem. 19,391 (1983).
H. Tucker, J.W. Crook und G.J. Chesterson, J. Med. Chem. 31, 954
(1988).
H. Morales-Alanis, M.-J. Brienne, J. Jacques, M.-M. Bouton, L.
Nedelec, V. Torelli und C. Toumemine. J. Med.Chem. 28. 1796
(1985).
A.W. Humm und M.R. Schneider, Arch. Pharm. (Weinheim)321,419
(1988).
A.W. Humm und M.R. Schneider, Arch. Pharm. (Weinheim) Ph628.
M.R. Schneider. E. von Angerer, H. Schlinenberger,R.-T. Michel und
H.P. Fortmeyer. J. Med. Chem. 25.1070 (1982).
M.R. Schneider,J. Cancer Res. Clin Oncol. 112.119 (1986).
M.R. Schneider. E. von Angercr, W Hlihn und F. Sinowatz, Eur. J.
Cancer Clin. Oncol. 23.1005 (1987)
[Ph612]