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Intramolekulare Aromatenalkylierungen 22. Mitt. Synthese von cis-1610-Trimethyl-12345678910-decahydroindolo43-fgchinolin ein neuer Zugang zum Ergolin-GerUst

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Intramolekulare Aromatenalkylierungen
823
Intramolekulare Aromatenalkylierungen, 22. Mitt.
Synthese von cis- 1,6,1O-Trimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10decahydroindolo(4,3-fg)chinolin, ein newer Zugang zum Ergolin-Gerust
Eberhard Reimam',**'und Eugen Hargasser*'
lnstitut fur Pharmazie und Lebensmittelchemre der Universitat Munchen,
Sophienstr. 10, D-8000 Munchen 2
Eingegangen am 4. April 1988
Die aus den Indolaldehyden 5 und Brompicolin 6 bequern zuganglichen
Carbinole 7 sind direkt oder als Ether 8 zu den Lutidinylindolen 9 hydrogenolysierbar. Das N-stellungsisomere Keton 17 ist nach Grignard aus 16
und dem gemischten Anhydrid 15, jedoch nicht aus dem Nitril 14, nur in
geringer Ausbeute darstellbar. Die Basen 9 werden uber ihre Methoiodide
10 rnit NaBH, zu den Tetrahydrolutidinen 11 reduziert; deren Ringschlul3
zu 12 gelingt nicht. Nach Reduktion von 11 zurn Diastereomerengemisch
der Indoline 13 kann 13a erstmals zu dem im Titel genannten Ergolin-Derivat 2 cyclisiert werden.
Intramolecular Alkylations of Aromatic Compounds, XXII1): Synthesis
of cis-1,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydroindolo(4,3-fg)quinoline, a New Approach to the Ergolen Framework
The carbinols 7, readily available from indole carboxaldehydes 5 and bromopicoline 6,are hydrogenolized directly or via the ethers 8 to give the lutidinylindoles 9. The isomeric ketone 17 can be prepared only from the
mixed anhydride 15, but not from nitrile 14, by Grignard reaction with 16.
The bases 9 are converted to the quaternary salts 10 and reduced by
NaBH, to yield the tetrahydrolutidinyl derivatives 11, which fail to undergo cyclisation to 12. After reduction of 11 to the diastereomeric mixture of
indolines 13, 13a can be cyclised for the first time to give the ergolen derivative 2.
Von den bisher benutzten Strategien zur Synthese der Lysergsaure (3)
und verwandter Verbindungen wie Agroclavin (4) ist die intramolekulare
C yclisierung
I
6
5
3: Lysergsaure
4: Agroclavin
I
CH3
8
NsBH4
unter Bildung von Ring C erst zweimal - in Form der Arin- und der
Pschorr-Reaktion - zur Anwendung gek0mmen3,~).In Analogie d a m
sind intramolekulare Alkylierungen vermutlich versucht, aber bis jetzt offenbar noch nicht gel~ngen5,~).
Anhand der Modellsynthese des Octahydroindanochinolins 1 konnten
wir unlangst zeigen, da13 gerade dieser Weg bei geringer Stufenzahl bemerkenswerte Gesamtausbeuten liefert und sich deshalb auch zur Darstellung
der azalogen Titelverbindung 2 und damit des Ergolin-Geriists besonders
empfahl'). Die vorliegende Arbeit enthalt nunmehr die Synthese von 2
nach dem fur 1 erarbeiteten Konzept.
So wurden - wie in folgendem Formelbild wiedergegeben
- die Indolaldehyde
>
I
CH3
9
10
I
CH3
-+-+
%iH
od. H,PO,
I
11
Na
1
CH,
BH3CN
HBr
-+I-+
2
R=H
d
F,CSO,H
I
CH3
13: Diastereomerengemisch
'*I
vorgetragen anlafilich der Gemeinsamen wissenschaftlichen Tagung
der 6 P h G und der DPhG in Innsbruck 1986 sowie des 1. Symposiums der Fachgruppe Pharmazeutische Chemie der DPhG in Marburg 1987.
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,823-826 (1988)
5a,b und Brompicolin 6 uber dessen Lithium-Verbindungzu
den entspr. Carbinolen 7a,b verknupft, die sich sowohl direkt
als auch in Form der Methylether 8a,b hydrogenolytisch zu
0 VCH Verlagsgesellschqft mbH, 0-6940 Weinheim, 1988 0365-623318811 111-0823 $02.5010
824
den Lutidinylindolen 9a,b spalten lie13en. Andere Verfahren
zur Entfernung der OH-Funktion, beispielsweise uber das
Chlorid7),Acetat*)oder uber das 0-Alkylharnstoff-Derivat'),
fuhrten nicht zum Ziel.
In diesem Zusammenhang war auch die N-stellungsisomere Lutidinyl-Verbindung 17 von Interesse. In geringer
Ausbeute war sie aus dem
Y 3
Reimann und Hargasser
Die Struktur von 2 lie13 sich zweifelsfrei aus den NMR-Spektren ableiten: Au13er dem stimmenden Verhaltnis von aliphatischen zu aromatischen Protonen erscheint gegenuber der Vorstufe 13a beispielsweise ein
zusatzliches Singulett im Aromatenbereich und parallel dazu ein Singulett
fur ein quartares aliphatisches C-Atom, was fur den eingetretenen RingschluB spricht.
Schliefllich ist die sterische Verknupfung der Ringe C und
D dem 6-Wert der angularen Methylgruppe zu entnehmen.
Mit 6 = 33.7 ppm liegt aufgrund vorangegangener Untersuchungen 12) cis-Konfiguration vor.
14
ExperimentellerTeil
15
Allgemeine Angaben: s. Lit.13).- FlieDmittel (FI.): 1. CHCI,/CH,OH 19/
1; 2. CHCI,/CH,OH/6 N-NH, 18/2/0.2; 3. wie 2, jedoch 19/1/0.1. NMR-Spektren: CDCI, wenn nicht anders angegeben.
N-Methylindol-3-aldehyde5
Indol-Grignard-Reagenz 16 und dem gemischten Anhydrid
der 4-Methylnikotinsavre 15, dagegen nicht aus dem entspr.
Nitril 14 erhaltnlich; dieses Ergebnis steht rnit Literaturangaben in Einklang, wonach Nitrile rnit 16 in der Regel nicht umzusetzen sind lo).
Nach Umwandlung von 9a,b in die Methoiodide 10a, b
wurden diese rnit NaBH, zu den Tetrahydrolutidinyl-Verbindungen 1 la,b reduziert; ihre Struktur ist NMR-spektroskopisch gesichert (s. Exp. Teil).
Versuche, lla,b rnit sauren Agenzien wie HBr, BF3/
H3P04, F3CS03H0.a. zu 12 zu cyclisieren, scheiterten an
der Saureinstabilitat des Indolrestes lo!
Demgegenuber sind bekanntermaoen entspr. 2,3 -Dihydroindole (= Indoline) kaum mehr empfindlich. Wir reduzierten deshalb 1 la,b mit NaBH3CN selektiv zu den IndolinDerivaten 13a,b, wobei wegen des zweiten hinzukommenden
Chiralitatszentrums (C-3) ein Diastereomerengemisch anfallt. Beweisend dafur ist u. a. das Doppelsignal der 1'-NCH3-Gruppe irn 'H-NMR-Spektrum, das gleichzeitig die
auch nach der Reduktion intakt gelbiebene olefinische Struktur im Piperidinring ausweist.
Die anschlieflenden Cyclisierungsversuche von 13a,b mit
Bromwasserstoffsaure und anderen Reagenzien (H3P04,
BF3/H3P04) in Analogie zur Modellsynthese verliefen zunachst negativ. Erst der Einsatz von Trifluormethansulfonsaure fuhrte zum gewunschten Ergebnis: So lieferte 13a ein
Produktgemisch aus zwei dc-trennbaren Komponenten, von
denen sich die eine hoherlaufende (Rf = 0.7 1, s. Exp. Teil) als
2 die andere als sehr labiles, nicht identifizierbares Produkt
erwies. Damit nimmt die Cyclisierung einen ganz ahnlichen
Verlauf wie bei den Naphthochinolinen"), wonach offenbar
nur eines der beiden moglichen Diastereomerenpaare der
Vorstufe 13a den beabsichtigten Ringschlull zu 2 eingeht; die
Ausbeute mu13 deshalb bei Einsatz des Diastereomerengemisches von vornherein halbiert werden. Unter dieser Voraussetzung resultiert fur 2 eine Gesamtausbeute von knapp
20 % d. Th. bezogen auf 7a.
Aus 13b entstand kein Cyclisierungsprodukt; statt dessen
trat weitgehend Zersetzung ein.
Allgemeine Vorschrift: 173 mmol des jeweiligen Indol-3-aldehyds werden
zur Lasung von 47.7 g NaOH in 750 ml Wasser gegeben und dazu im Verlauf von 1 h bei Raumtemp. 125 g (1 mol) Dimethylsulfat unter Ruhren
getropft. Man laljt 12 h weiterruhren und arbeitet in ublicher Weise auf.
I -Methylindol-3-aldehyd(5a)
Ausb. 22.6 g (82 %) rnit Schmp. 67-69 "C (Lit.I4): 69-70') und Rf (FI. 1):
0.61.
5-Methoxy-I-1nethylindol-3-aldehyd(Sb)
Ausb. 30.7 g (94 %) rnit Schmp. 131-133 "C (Ethanol) und Rf (FI. 1):
0.61. - IR: 1645 (CHO) cm-I. - MS: m/z = 189 (M+.). - 'H-NMR:
6(ppm)=9.97(s,-CHO),7.82(d,J=2Hz,H-4),7.69(s,H-2),7.26(d,J
= 9 Hz, H-7), 6.95 (dd, J = 9/2 Hz, H-6), 3.90 (s,-OCH,), 3.80 (s, NCH,); in d,-DMSO: 6 (ppm) = 9.97 (s, CHO), 8.23 (s, H-2), 7.70 (d, J = 2
Hz, H-4), 7.52 (d, J = 9 Hz, H-7), 7.00 (dd, J = 9 Hz, H-6), 4.13 und 4.10
(2 s, -OCH, und N-CH,). - C,,H,,NO, (189.2) Ber. C 69.8 H 5.86 N 7.4
Gef. C 69.8 H 5.89 N 7.5.
3-Hydroxy-(3-methy@yridin-2-yl,-methylindoie
I
Allgemeine Vorschrift: Zu 56 ml einer 1.6 M Butyllithiumlosung (0.09
mol Butyl-Li) tropft man unter N, und Ruhren bei -70 "C langsam die Losung von 13.8 g (0.08 mol) 2-Brom-3-methylpyridin in 120 ml trockenem
Ether. Die intensiv rote Mischung wird im Verlauf von 30 min bei gleicher
Temp. tropfenweise mit 0.08 mol des jeweiligen Indolaldehyds 5 in 200 ml
trockenem T H F (12.7 g 5a) bzw. in 600 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan (15.1 g 5b) versetzt und nach Entfernen der Kiihlung 2 h weitergeruhrt. Die auf Raumtemp. gekommene Mischung hydrolysiert man
schliefjlich rnit 200 ml gesattigter NH,CI-Losung und arbeitet im einzelnen wie folgt auk
I -Methyl-3-lhydroxy-(3-methylpyridin-2-y~methyll-indol(7a)
Der gelbe Niederschlag wird 15 h im Kuhlschrank aufbewahrt, abfiltriert,
dreimal rnit je 100 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausb. 15.4 g (77 %) farblose Kristalle rnit Schmp. 162 "C (Ethanol) und
Rf (FI. 1) = 0.63. - IR: 3360 (OH) cm-I. - MS: m/z = 252 (M+.). - 'HNMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 8.57 (dd, J = 5/2 Hz, Py-a-H), 7.78-6.80
(m, Py-p- und y-H sowie 4 aromat. H), 6.17 (d, J = 5 Hz, CH_-OH,s nach
D,O-Austausch), 5.70 (d, J = 5 Hz, -OH, rnit D,O austauschbar), 3.70
und 2.17 (2s, N-CH, bzw. C-CH,). - C,,H,,N,O (252.3) Ber. C 76.2
H 6.39 N 11.1; Gef. C 76.2 H 6.43 N 11.0.
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,823-826 (1988)
825
Intramolekulare Aromatenalkylierungen
1-Methyl-S-methoxy-3lhydroxy-(3-methylpyridin-2-yl)-methyll-indol
(7b)
Aus der Mischung dampft man das Dimethoxyethan i. Vak. so weit wie
moglich ab und extrahiert den Ruckstand dreimal rnit je 200 ml CHCI,.
Der CHC1,-Extrakt wird zweimal mit gesattigter NaCl-Losung gewaschen, mit K,CO, getrocknet und das Losungsmittel i. Vak. entfernt.
Ausb. 19 g (84 %) gelbes 61, das zur Analyse sc (FI. 1, Saule 40 x 1.8 cm)
gereinigt wird: 500 mg aufgetragenes Rohprodukt geben 350 mg dc-einheitliches gelbes 61mit Rf (FI. 1) = 0.65. - IR: 3360 (OH) cm-I. - MS: m/
z = 282 (M+.). - 'H-NMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 8.53 (dd, J = 5/2 Hz,
Py a-H), 8.90-6.65 (m.Py-P- und y-H sowie 4 aromat. H), 6.14 (d, J = 5
Hz, CH_-OH,s nach D,O-Austausch), 5.70 (d, J = 5 Hz, OH, durch D,O
austauschbar), 3.70 (s, OCH, und N-CH,), 2.18 (s, C-CH,). - Methoiodid: Gelb, Schmp. 194-196 OC (EthanoVEther). - C,,H,,N,O,I (424.3)
Ber. C 50.9 H 4.99 N 6.6 Gef. C 50.8 H 5.01 N 6.5.
3-Indolyl-3-(4-methyIpyridyl)-keton
(17)
a. Indolylmagnesiumbromid (16): Zu 2.0 g (82.3 mmol) Mg-Spanen in 20
ml trocknem Ether gibt man ohne Ruhren auf einmal ca. % O der Losung
von 9.0 g (82.5 mmol) Ethylbromid in 20 ml Ether. Beim Anspringen der
Reaktion trubt sich die Mischung und beginnt zu sieden. Dann gibt man
die restliche C,H,Br-Losung so langsam (ca. 15 min) zu, daR die Mischung schwach weitersiedet. Zu dieser Losung wird bei -10 "C ( E d
Kochsalz) im Verlauf von 10 min die Losung von 9.65 g (82.5 mmol) Indo1 in 50 ml trocknem Ether getropft und noch 30 min bei Raumtemperatur weitergeruhrt.
b. Gemischtes Anhydrid 15 und Umsetzung zu 17: Zur Suspension von
5.0 g (36.8 mmol) 4-Methylnikotinsaure in 80 ml trockenem Dichlormethan gibt man 3.72 g (36.8 mmol = 5.12 ml) Triethylamin und fugt bei
0 O C (Eisbad) im Verlauf von 10 min 4.0 g (36.8 mmol = 3.52 ml) Chlorameisensaureethylester zu. Die gelbe Suspension wird noch 30 min bei
0 O C weitergeruhrt und bei -70 OC (Aceton/Trockeneis) schnell zu dem
unter a. hergestellten Indolylmagnesiumbromid gegeben. Die gelbbraune
Suspension wird 2 h bei Raumtemp. geruhrt, mit gesattigter NH,CI-Losung hydrolysiert und mehrmals mit CHCI, extrahiert. Die CHCI,-Extrakte schuttelt man dreimal mitje 150 ml2 N-HCI aus, alkalisiert die sauren Auszuge rnit 2 N-NaOH und extrahiert sie dreimal rnit je 100 ml
CHCI,. Nach Trocknen der Extrakte rnit K,CO, wird das Losungsmittel
i. Vak. verdampft und der gelbe, feinkristallineRuckstand aus Aceton umkristallisiert. Ausb. 1.45 g farblose, feine Kristalle (8 % d. Th. bez. auf Indol) rnit Schmp. 198 OC und Rf = 0.41 (FI. 2). - IR: 1615 cm-' (C=O). MS: m/z = 236 (M+.). - 'H-NMR (d,-DMSO) 6 (ppm) = 8.93-8.50 (m,
2H, Py-a-H), 8.50-7.13 (m, 6H, Py-P-H und 5 arom. H), 3.90-3.00 (breites s, NH, durch D,O austauschb.), 2.37 (s, CH,). - C,,H,,N,O (236.3)
B e r . C 7 6 . 3 H 5 . 1 2 N 11.9Gef.C76.2H5.40N 11.7.
6 (ppm) = 8.62 (dd, J = 5/2 Hz, Py-a-H),
7.90-7.60 (m, 1 aromat. H), 7.57-7.07 (m,3 aromat. H), 7.00 (s, 1ndol-H2), 5.93 (s, CH-OCH,), 3.67 und 3.47 (2 s, -OCH, bzw. N-CH,). C,,H,,N,O (266.4) Ber. C 76.7 H 6.81 N 10.5 Gef. C 76.7 H 6.76
N 10.6. - Methoiodid: Gelbe Kristalle mit Schmp. 193 "C (Ethanol);
C,,H,,N,O . I(408.3) Ber. C53.0 H5.18 N6.9 Gef. C53.0 H5.11
N 6.9.
= 266.3 (M+.). - 'H-NMR:
I -Methyl-S-methoxy-3-lmethoxy(3-methylpyridin-2-yl)-methyl]-indol
(8b)
Rohausb. 32.3 (97 %) gelbes 61, das zur Analyse durch prap. DC (FI.
CHCI,/CH,OH 18/2) gereinigt wird; 500 mg aufgetragenes Rohprodukt
geben 3 I0 mg dc-einheitliches8b rnit Rf (FI. 3) = 0.68. - IR: 11 10 (OCH,)
cm-I. - MS: m/z = 296.4 (M+.).- 'H-NMR: 6 (ppm) = 8.63 (dd, J = 5/2
Hz, Py-a-H), 7.60-6.77 (m, Py-P-H und y-H sowie 4 aromat. H), 5.90 (s,
CH-OCH,), 3.84 und 3.70 (2s, 2 OCH,), 3.50 (s, N-CH,). - Methoiodid:
Gelbe Kristalle mit Schmp. 152- 154 OC (Ethanol/Ether); C ,,H,,N,O, . I
(438.3) Ber. C 52.1 H 5.29 N 6.4 Gef. C 52.2 H 5.35 N 6.2.
3-(Methylpyridin-2-ylmethyl)-indoEe9 durch Hydrogenolyse der Carbinole 7 bzw. der Methylether 8
Allgemeine Vorschrift: Zur Suspension von 5.0 g vorhydrierter 5proz.
Palladiumkohle in 25 ml Ethanol gibt man die Losung von 5.0 g des jeweiligen Carbinols 7 (19.8 mmol7a bzw. 17.7 mmol7b) bzw. Methylethers 8
(18.8 mmol8a bzw. 16.9 mmol8b) in 35 ml desselben Losungsmittels und
hydriert in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangsdruck von 4 bar und
Raumtemp. bis zum Stillstand der H,-Aufnahme (Dauer ca. 20 h). Nach
Abfiltrieren und mehrmaligem Auswaschen des Katalysators mit Ethanol
alkalisiert man das Filtrat mit 2 N-NaOH, dampft das Ethanol so weit wie
moglich i. Vak. ab und versetzt den Ruckstand mit 40 ml Wasser. Das Gemisch wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, der Extrakt mit Wasser
neutral gewaschen, mit Na,SO, getrocknet und das Losungsmittel i.Vak.
verdampft.
I -Methyl-3-(3-methylpyridin-2-ylmethyl)-indol(9a)
Ausb. aus 7a 4.1 g (88 %), aus 8a 3.8 g (8.5 %); grobe, farblose Kristalle
mit Schmp. 101 'C (Aceton) und Rf (FI. 1) = 0.73. - MS: m/z = 236
(M+-).- 'H-NMR: 6 (ppm) = 8.50 (dd, J = 5/2 Hz, Py-a-H), 7.85-7.57
(m, 1 aromat. H), 7.50-6.83 (m,Py-P-H und y-H s0wi.e 3 aromat. H), 6.65
(s, Indol-H-2), 4.30 (s, Ar-CH,-Ar'), 3.53 und 2.27 (2s, N-CH, und CCH,). - C,,H,,N, (236.3) Ber. C 8 1.3 H 6.82 N 11.9 Gef. C 81.4 H 6.91
N 11.8. - Methoiodid: Schwach gelbe Kristalle mit Schmp. 238 "C (Ethanol); C,,H,,N, . I(378.3) Ber. C 54.0 H 5.06 N 7.4 Gef. C 53.9 H 5.00
N 7.4.
3-Methoxy-(3-methylpyridin-2-yl)-methylindole
8
l-Methyl-5-methoxy-3-(3-methylpyridin-2-ylmethyl)-indol(9b)
Allgemeine Vorschrift: Zur Losung von 113 mmol des jeweiligen Carbinols 7 und 24.2 g (1 7 1 mmol) Methyliodid in 250 ml trockenem THF gibt
man unter N, und Ruhren bei -50 OC schnell 4.6 g 80 proz. Natriumhydrid. Man versieht das ReaktionsgefaR mit einem wirksamen RuckfluRkuhler und laRt die Mischung langsam aufwarmen, wobei zwischen -10'
und 0 OC starke Wasserstoffentwicklung einsetzt. Nach beendeter Reaktion hydrotysiert man das Gemisch bei Raumtemp. vorsichtig rnit 20 mi
Wasser, dampft das THF weitgehend i.Vak. ab und verdunnt den Ruck
stand rnit 200 ml Methylenchlorid. Die org. Phase wird abgetrennt, die
wal3rige noch zweimal mit der gleichen Losungsmittelmenge extrahiert.
Die vereinigten CH,CI,-Extrakte trocknet man rnit Na,SO, und verdampft das Losungsmittel i.Vak.
Rohausb. aus 7b 4.5 g, aus 8b 4.3 g (ie 95 %); zur Analyse wird sc gereinigt (FI. 1): Jeweils 500 mg aufgetragenes Rohprodukt aus 7b bzw. 8b geben 420 bzw. 360 mg gelbbraunes, dc-einheitliches, zahes bl 9b rnit Rf
(FI. 3) = 0.75 und n g = 1.6103. - MS: m/z = 266 (M+.). - 'H-NMR:
6 (ppm) = 8.40 (dd, J = 5/2 Hz, Py-a-H), 7.37-6.67 (m, Py-P-H und y-H
sowie 3 aromat. H), 6.58 (s, Indol-H-2), 4.20 (s, Ar-CI-I,-Ar'), 3.77, 3.43
und 2.20 (3s, OCH,, N-CH, und C-CH,). - Methoiodid: Gelbe Kristalle
mit Schmp. 224 "C (Ethanol). - C,,H,,N,O . I (408.3) Ber. C 53.0
H5.18N6.9Gef.C53.0H5.17N6.9.
1-Meth~l-3-lmerhoxy-(3-meihylp~ridin-2-?,1)
meihJll-indol @a)
Ausb. 22.3 g (75 %) rautenformige, farblose Kristalle rnit Schmp. 62 "C
(wenig Aceton) und Rf(FI. 1) =0.67. - IR: 1075 (OCH,) cm-I. - MS: m/z
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,823-826 (1988)
I ,3-Dimethyl-2-(1-methylindol-3-ylmethyl)pyridiniumiodid(10a)
Man lost 5.9 g (25 mmol) 9a in wenig Aceton, fugt 7.1 g (50 mmol) Methyliodid hinzu und laRt die Mischung 24 h unter LichtausschluR stehen. Der
Niederschlag wird abfiltriert und mit wenigen ml Ether gewaschen. Ausb.
9.1 g (96 Yo). Reinigung, Schmp. und Analyse s. bei 9a - Methoiodid.
826
I ,3-Dimethyl-2-(1-methyl-5-methoxyindol-3-ylmethyl)pridiniumiodid
(lob)
Die Mischung aus 6.7 g (25 mmol) 9b und iiberschiissigem Methyliodid
erwarmt man ohne Losungsmittel 1 hunter Riickflulj und laljt sie zur Vervollstandigung der Reaktion noch mindestens 24 h unter Lichtausschlulj
bei Raumtemp. stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und rnit Ether gewaschen. Ausb. 8.4 g (82 %). Analytische Daten s. bei 9b - Methoiodid.
Tetrahydropyridin-2;lmethylindole 1 1
Allgemeine Vorschrift: Die Losung von 8 mmol des jeweiligen Methoiodids 10 in je 50 ml Ethanol und 2 N-NaOH tropft man unter Riihren und
Eiskiihlung langsam zur Mischung aus 0.76 g (20 mmol) NaBH, und 10
ml N-NaOH. Man laljt noch 2 h bei 0 OC und 12 h bei Raumtemp. weiterriihren und zersetzt das iiberschiissige Borhydrid durch Ansauern der Mischung mit 2 N-HC1. Das Ethanol wird weitgehend i.Vak. abdestilliert, die
zuriickbleibende saure Losung rnit 6 N-NaOH alkalisiert und dreimal mit
j e 100 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen der Etherextrakte rnit K,CO,
verdampft man das Losungsmittel i.Vak.
1-Methyl-J-(l,3-dimethyl-I,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl-methyl)indol
(1 la)
Ausb. 1.7 g (84 %) farblose Kristalle mit Schmp. 66 OC (Aceton) und
Rf (FI. 3) = 0.66. - MS: m/z = 254 (M+*).- 'H-NMR: S(ppm) =
7.73-7.46 und 7.33-6.90 (2 m, 1 bzw. 4 aromat. H), 5.67-5.40 (m, 1 olefin. H), 3.70 (s, Indol-N-CH,), 3.28-1.50 (m,insgesamt 13 H, darin bei
3.03 und 2.43 2 s, Ind-CH,-Py bzw. N-CH,; bei 1.66 verbr. s, C-CH,). W N M R : 6 gef./ber. (ppm) = 136.6A37.0, 135.2/134.6 und 128.41
127.7 (3s, C-7a, C-3' und C-3a), 127.0/125.2, 121.0/121.3, 120.5/126.4,
118.7/118.3und 118.3/118.9(5d,C-2,C-5,C-4',C-4,C-6), 112.4/117.1
(s, C-3), 108.8/108.9 und 65.3/- (2d, C-7, C-2'), 47.7/- (t), 42.7/- und
32.3/- (2q, 2 N-CH,), 26.3/- und 23.1/- (2t), 21.6/- (q, C-CH,). C,,HzzN,(254.4)Ber.C80.3H8.72N 11.0Gef.C 80.2H8.72N 11.0.
- Methoiodid: Farblose Kristalle rnit Schmp. 178 OC (Ethanol); C,,H,,N,
.1(396.3)Ber.C54.6H6.36N7.l;Gef.C54.6H6.36N7.1.
Reimann und Hargasser
2.44 und 2.38 2s, N-CH,; bei 1.60 verbr. s, C-CH,). - Bismethoiodid:
Gelbbraune, amorphe Substanz mit Schmp. 181-184 "C (Zers., Ethanol/
Ether); CI9H3,N2 I, (540.3) Ber. C 42.2 H 5.60 N 5.2 Gef. C 42.3
H 5.83 N 4.9.
I -Methyl-5-methoxy-3-(1,3-dimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-2-ylmethyl)-indolin (13b)
DC (FI. 3) = 0.74. - MS: m/z = 286 (M+.). - 'H-NMR: 6(ppm) =
7.03-6.35 und 5.76-5.40 (2m, 3 aromat. H bzw. 1 olefin. H), 3.78 (s,
OCH,), 3.70-1.50 (m, insgesamt 19 H, darin bei 2.70 s, Ind-N-CH,; bei
2.48 und 2.42 2s, N-CH,; bei 1.67 verbr. s, C-CH,). - Bismethoiodid:
Gelbbraune, amorphe Substanz mit Schmp. 208-21 1 "C (Zers., Ethanol/
Ether); C,,H,,N,O . I, (570.3) Ber. C 42.1 H 5.66 N 4.9 Gef. C 42.4
H 6.01 N 4.6.
cis-I,6,10-Trimethyl-I,2,3,4,5,6,7,8,9,1O-decahydroindolo(4.3~g)chinolin (2)
Die Mischung aus 500 mg 13a und 5 ml Trifluormethansulfonsaure wird
20 h unter N, auf 160 OC erhitzt, nach Abkiihlen tropfenweise mit 10 ml
Wasser verdiinnt und rnit 2 N-NaOH alkalisiert. Man extrahiert die Mischung mehrmals mit CHCI,, trocknet die Extrakte mit K,CO, und verdampft das Losungsmittel i.Vak. Das zuriickbleibende zahe braune dl
(478 mg) wird durch prap. DC (FI. 1CHC1,/CH,0H/6NNH3 18/2/0.2;
Rf =0.43-0.57) gereinigt. 320 mg aufgetragenesRohproduktgeben 120mg
(36 96 d. Th. bez. auf gesamtes Rohprod.) zahes, braunes dl rnit Rf(FI. 3)
= 0.71. - MS: m/z = 256 (M+'). - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.35-6.23 (m, 3
aromat. H), 3.87-1.24 (m, insgesamt 21 H, darin bei 2.72 und 2.30 2s, 1bzw. 6-N-CH3), 1.10 (s, C-10-CH,). - "C-NMR: S gef./ber. (ppm) =
152.9/150.8, 140.0/150.0 und 131.3/125.1 (3s, C-11, C-15 und C-16),
127.6h26.1, 113?9/113.2, 104.3/109.6 und 69.2/- (4d, C-13, C-12, C-14
und C-5), 64.7/- und 57.6,'- (2t,-, C-7), 43.7 (q, N-6-CH3),38.4/-(s, C-lo),
36.9 (q, N-1-CH,), 36.5/- (t), 33.7/- (q, C-10-CH,), 33.1/-(d, C-3), 25.9
und 23.2 (2t). - Bismethoiodid: Farblose Kristalle rnit Schmp. 252 OC
(Methanol); C,,H,,N, . I, (540.3) Ber. C 42.2 H 5.60 N 5.2; Gef. C 42.2
H 5.57 N 5.2.
I -Methyl-S-methoxy-3-(1,J-dimethyl-I ,2,5,6-tetrahydropyridin-2-ylmethyl)-indol(llb)
Ausb. 1.7 g (75 %) farblose Kristalle mit Schmp. 93 OC (Aceton) und Rf
(FI. 3) = 0.66. - MS: m/z = 284 (M+.). - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.35-6.70
und 5.72-5.43 (2 m, 4 aromat. H bzw. 1 olefin. H), 3.86 und 3.65 (2 s,
OCH, und Ind-N-CH,), 3.25-1.60 (m, insgesamt 13 H, darin bei 3.00 und
2.40 2s, Ind-CH,-Py und N-CH,; bei 1.67 verbr. s, C-CH,). C1,H,,N,O(284.4)Ber.C 76.0H 8.51N9.9Gef.C 76.2H 8.36N9.9.
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H.
Plieninger, M. S. Wittenau und B. Kiefer, Chem. Ber. 91,2095
Allgemeine Vorschrift: 32 mmol des jeweiligen Indolderivats 11 lost man
(1958).
unter N, und Eiskiihlung in 100 ml Trifluoressigsaure und tropft unter
5 E. Roder, Arch. Pharm. (Weinheim) 301, 476 (1968).
Riihren eine Losung von 10 g (160 mmol) Natriumcyanborhydrid in 25
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A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 55,2934 (1972).
ml Methanol zu, wobei sich intensiv Gas entwickelt. Nach 2stdg. Riihren
7 E. Reimann und I. Langwieler, Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 907
bei Raumtemp. wird die Mischung rnit 400 ml Wasser verdiinnt, weitere
(1978).
20 min geriihrt, rnit 2 N-NaOH alkalisiert und dreimal mitje 100 ml Ether
8
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extrahiert. Nach Trocknen mit Na,SO, wird das Losungsmittel i.Vak.
Bd. IV/lc, S.380, Georg Thieme Verlag, New York/Stuttgart, 1980.
verdampft, wonach gelbe, dc- und 'H-NMR- reine Ole in Ausbeuten von
9 E. Vohwinkel und J . Buthe, Chem. Ber. 107, 1353 (1974).
90-95 % d.Th. zuriickbleiben. Wegen ihrer Oxidationsempfindlichkeit
10
Heterocyclic Compounds, Indole and its Derivatives Vol. 25/2, S.
werden die Produkte unmittelbar weiterverarbeitet, ggf. unter N, im Kiihl148, John Wiley and Sons, 1972.
schrank aufbewahrt.
11 E. Reimann und G. Bauer, Arch. Pharm. (Weinheim)31 7,5 17 (1984).
12 E. Reimann, Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 609 (1982).
1 -MethyI-S-(I,3-dimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-2-ylmethyl)-indolin
13 E. Reimann undF.Bracher,Arch.Pharm.(Weinheim)32/,185( 1988).
(13a)
14 V. M. Rodinov und T. K. Veselovskava. J . Gen. Chem. 20. 2202
DC (FI. 3) = 0.74 und 0.78 (Diastereomere). - MS: m/z = 256 (M+*).(1950); C. A. 45,7106e (195 1).
'H-NMR: 6 (pprn) = 7.26-6.34 und 5.72-5.40 (2m, 4 aromat. bzw. 1 olefin. H), 3.73-1.50 (m, insgesamt 19 H, darin bei 2.73 s, Ind-N-CH,; bei
[Ph 4781
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,823-826 (1988)
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