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Kolloidchemische Eigenschaften Verteilungs- und Bindungsverhalten von Phenothiazinderivaten 4. Mitt.Beziehungen zwischen Verteilungskoeffizienten und Assoziationseigenschaften

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872
Thoma und Arning
Arch. Pharm.
Die Erniedrigung bei langerkettigen Alkoholen resultiert aus dem Sinken der Ladungsdichte an der Mizelloberflache, verbunden mit einem Anstieg der Entropie,
hervorgerufen durch Pentration des Alkohols in die Palisadenschicht der Mizelle.
Methanol und Athanol sind so gut loslich, dati nur wenige Molekiile in die Mizelle
eindringen und eine leichte Erniedrigung der ck hervorrufen"). Hohere Konzentrationen an Methanol und Xthanol verandern die Losungseigenschaften einer Substanz
im Sinne einer hydrotropen Wirkung').
5. Beschreibung der Versuche
5.1. Bestimmung der kritisch en Miz ellb ildungskonz en fration
Die kritischen Mhellbildungskonzen trationen von Thioridazin in Gegenwart der hydrotropcn
Substanzen wurden spektralphotometrisch und tensiometrisch bestimmt. Die genaue Durchfiuhrung der Untersuchungen wurde in ') beschrieben.
5 . 2 . Best immung der Mizellgewic hte
Die Triibungsmessungen, die Bestimmung des Brechungsinkrementes und die Ermittlung der
Mizellgewichte wurden analog dem in 2, beschriebenen Verfahren durchgefuhrt.
Der Firma Sandoz AG, Nurnberg, danken wir fur die Uberlassung von Thioridazin.
10 K. Shirahama und T. Kashiwabara, J. Colloid Interf. Sci. 36, 65 (1971).
Anschrift: Prof. Dr. K. Thoma, 6 Frankfurt am Main, Georg-Voigt-Str. 16
Ph 6551
Karl Thoma und Manfred Arning
KolloidchemischeEigenschaften,Verteilungs-und Bindungsverhalten von Phenothiazinderivaten, 4. Mitt.')
Beziehungen zwischen Verteilungskoeffizienten und Assoziationseigenschaften
Aus dem Institut fur Galenische Pharmazie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat,
Frankfurt am Main
(Eingegangen am 19. Dezember 1975)
Die Verteilungskoeffizienten von 17 Phenothiazinderivaten wurden in Octanol/Puffer pH 4,3
und ErdnuBoVPuffer pH 4,3 und pH 5,3 bestimmt. Irn System OctanoVAcetatpuffer pH 4,3
lagen die Verteilungskoeffizienten hoher als im entsprechenden ErdnuBoYPufferCemisch. Das
1 K. 'lloma und M. Arning, Arch. Pharm. (Weinheim), 309, 837 (1976).
309176
Eigenschaften von Phenothiazinderivaten
873
Verteilungsverhalten der Phenothiazinderivate wird erheblich durch die Substituenten in 2-Stellung beeinflufit.
Zwischen Oberflachendruck und Verteilungskoeffizicnten wurde f~ die Aminoderivate von
Phenothiazin eine lineare Beziehung ermittelt. Fur die Piperazinderivate besteht ein funktioneller,
aber nicht h e a r e r Zusammenhang. Gleichartige Beziehungen bcstehen auch zwischen Aggregat ionszahlen und Verteilungskoeffizicnten.
Colloidal, Partition and Binding Roperties of Phenothizine Derivates, I V
Relationships Between Partition Coefficients and Molecular Association
Partition coefficients of 17 phenothiazine derivatives were determined in octanol/acetate buffer
(pH 4.3)and arachis oil/acetate buffer (pH 4.3 and 5.3). They were found to be higher in
octanol/acetate buffer of pH 4.3 than in arachis oiyacetate buffer of pH 4.3,and they are
remarkably influenced by the substituents in 2-position. There is a linear relationship between
surface tension and partition coefficients of the amino derivatives and a functional one for the
piperazine derivatives of phenothiazine. Similar relationships exist between partition coefficients
and aggregation numbers.
1. Einleitung
Pharmakokinetische Parameter wie Resorptions- und Eliminationsgeschwindigkeit werden durch
das Verteilungsverhalten eines Arzneistoffes zwischen lipophiler und waf3riger Phase erheblich
beeinflud3). Da die GroSe des Vertcilungskoeffizienten ebenso wie die Oberflachenaktivitat
und das Assoziationsverhalten Ausdruck des hydrophobcn Charakters einer Verbindung ist,
wurdc mit der Bestimmung der Verteilungskoeffizienten der Phenothiazinderivate der Versuch
unternommen, ein weiteres physikalisch-chemisches Charakteristikum f~ die untersuchten
Verbindungen zu erfassen. Aderdem sollte festgestellt werden, ob die Beziehungen, die
zwischen chemischer Struktur, Oberflachenaktivitat und Mizellbildung hexgestellt werden
k ~ n n t e n ' ) ~ )auch
,
in den Verteilungskoeffiiienten nachgewiesen werden konnen.
Um den Einflui3 einer unterschiedlichen Zusammensetzung der Lipidphase auf das
Verteilungsverhalten der Phenothiazinderivate zu prufen, wurden in die vorliegenden
Untersuchungen sowohl das System Octanol/Puffer als auch Erdnui3ol/Puffer einbezogen, da beide Systeme den Verhaltnissen der lipophilen Biophase recht nahe
kommen und daher auch in weitem Mai3eAnwendung gefunden haben5-').
2
3
4
5
6
7
8
9
J. Raaflaub, Experientia 26, 457 (1970).
A. Leo, C. Hansch und D. Elkins, Chem. Rev. 71, 525 (1971).
K. Thoma und M. Arning, Arch. Pharm. (Weinheim), 309, 851 (1976).
E. Collander und H.Barlund, Acta bot. fenn. 11, 1 (1933).
E.Overton, Pfliigers Arch. gesamte Physiol. Menschen, Tiere 92, 115 (1902).
J. Biichi, J.B. Hansen und S.A. Tammilehto, Pharm. Acta Helvetiae 46, 620 (1971).
W.R. Glave und C. Hansch, J. Pharm. Sci. 61, 589 (1972).
C. Hansch und A.R. Steward, J. Med. Chem. 7,691 (1964).
874
Thoma und Arning
Arch. Pharm.
2. Untersuchungen in Octanol/Puffer
Wie aus Tab. 1 hervorgeht, nehmen die Substituenten in 2-Stellung teilweise erheblichen Einflui3 auf den Verteilungskoeffizienten. Die Einfuhrung einer CF3-Gruppe
(Trifluoperazin) erhoht den Verteilungskoeffizienten bei pH 4,3 gegenuber dem
unsubstituierten Perazin von 13,5 auf 191.
Eine SCH3-Gruppe in 2-Stellung (Methiomeprazin) fuhrt zu einer 5fachen Erhohung des Verteilungskoeffizienten von 8,4 (Alimemazin) auf 40,3.
Wird der Piperazinring urn eine CH2-Gruppe zu einem Siebenring erweitert, so
sinkt der Verteilungskoeffizient von 70,6 (Fluphenazin) auf 7,6 (Homofenazin) ab.
Tab. 1: Einj7uB der chemischen Struktur von Phenothiazinderivaten m.f den Verteilungskoeffizienten in OctanolJPuffer bzw. ErdnuBolJPuffer
(Acetatpuffer 0,2 N; lonensthke pH 4,3 = 0,052,Ionenstarke pH 5,3 = 0,156)
Verbindung
Verteilungskoeffizient Vk
Octanol/Puffer
Erdnufiol/Puffer
PH 4,3
PH 4,3
PH 5,3
Methopromazin
Chlorpromazin
38
__
33,O
1s
11,2
Chlorproathazin
56,O
3,s
26,8
Alimemazin
Levomepromazin
Methiomeprazin
8,4
9,6
40,3
1,O
195
7 15
83
6,s
49,O
Thior idazin
80,O
4,o
20,8
13,s
6,I
38,O
191
0,65
0,3
395
Pecazin
Thioproperazin
Thiethylperazin
Trifluoperazin
Fluphenazin
Perphenazin
Thiopropazat
~~
~~
14
4,o
0,92
_ _
1,s
18,O
51,8
10,6
21,6
_ _
__
6,3
121,o
12,o
60,O
~~
Homofenazin
7,6
Oxomemazin
0,20
0,21
__
0,92
__
Der Verteilungskoeffizient von Oxomemazin (0,2 ) verdeutlicht die geringe
Hydrophobie des Molekiils infolge Oxidation des Schwefels im Ringgeriist.
309176
Eigenschaften von Phenothiazinderivaten
875
Wird der Verteilungskoeffizient von Levomepromazin in Abhingigkeit vom Gehalt
an NaCl gemessen, so stellt man eine lineare Abhangigkeit fest (Abb. 1). Zusatz von
0,9 % NaCl(O,l55 Mol/l) erhoht den Verteilungskoeffizienten von 9,6 auf 28.
Murthy und Zogn~fi'~)
fanden fiir Chlorpromazin eine Anderung des Verteilungskoeffizienten von 4,6 auf 32,4 bei einem Zusatz von 0,125 Mol/l KCl. In Dodecan
wurde der Verteilungskoeffzient durch Salzzusatz nicht verandert.
Im Gegensatz zu anderen Lipidphasen (z.3. Kohlenwasserstoffen) lost sich in
Octanol nicht nur die Base; auch das Salz ist als Ionenpaar an der Verteilung beteiligt"), so d& der steigende Verteilungskoeffizient bei Elektrolytzusatz auf die
verstarkte Verteilung des Ionenpaares zuriickzufihren ist.
3. Untersuchungen in ErdnuSoI/Puffer
Der Verteilungskoeffizient der Pheno thazinderivate ist in Erdnul3ol wesentlich
niedriger als in Octanol. So sinkt der Verteilungskoeffizient von Chlorpromazin von
33,O in Octanol auf 1,5 in Erdnul3ol ab. Wahrend in Octanol Werte bis zu 190
(Trifluoperazin) vorliegen, betragt der hochste Verteilungskoeffizient in Erdndol
lediglich 12 (Thiopropazat).
m
42
0.4
0.6
0.8
Konzentraiion c CgllOOrnll
1.0
Abb. 1: Abhhgigkeit des Verteilungskoeffizienten v k (Octanol/
Acetatpuffer 0,2 N; pH 4,3) von
Levomepromazin vom Zusatz an
NaCI
ID K.S. Murthy und G.Zograf, J. Pharm. Sci. 59, 1281 (1970).
876
Thoma und Arning
Arch. Pharm.
Offensichtlich beeinflussen in Erdnufiol andere Faktoren den Verteilungskoeffizienten als in Octanol, denn die Abstufung der Verteilungskoeffizienten ist in beiden
Lipidphasen nicht die gleiche. Betragt 2.B. das Verhaltnis der Verteilungskoeffizienten
von Fluphenazin zu Alimemazin in Octanol etwa 8,4, so sinkt es in Erdnufiol auf
0,9. Xhnliches gilt fur Thioridazin und Methiomeprazin: wahrend sich die Relation
der Verteilungskoeffizienten in Octanol wie 2 : 1 verblt, kehrt sie sich in Erdnufiol
um .
Die starke pH-Abkngigkeit des Verteilungskoeffizienten geht aus Abb. 2 hervor.
Der Verteilungskoeffizient steigt von 13 bei pH 4,3 auf 17,2 bei pH 5,3. Trifluoperazin andert den Verteilungskoeffizienten von 4,O auf 57,8. Wenn auch die veranderte Ionenstarke zu berikksichtigen ist, so ist doch der pH-Einflufi erheblich.
So fanden Murthy und Zagrafilo)
fiir Chlorpromazin eine Xnderung des Verteilungskoeffizienten von 32,8 auf 64,0, wenn der pH-Wert von pH 4,3 auf pH 5,2
erhoht wurde. Bei Zunahme des pH-Wertes von 5,9 auf 6,6 stieg der Verteilungskoeffuient von 135,9 auf613,4.
4. Diskussion
Bez iehungen z w ischen Verteilungskoeffizient u nd 0 6 erfichenaktiv itat
Vergleicht man die Verteilungskoeffuienten der Phenothiazinderivate mit ihrer
Grenzflachenaktivitat, so sind folgende Beziehungen zu erkennen:
Die Verteilungskoeffizienten der Aminoderivate weisen in Octanol eine lineare
Beziehung zum Oberflachendruck auf (Abb. 3), die sich weniger ausgepragt auch
in Erdnufiol nachweisen lafit (Abb.4 und 5).
In Octanol fihrt eine Erhohung des Oberflachendrucks von 0,4 dyn/cm (Dimetotiazin) auf 5,6 dyn/cm (Thioridazin) zu einer Anderung des Verteilungskoeffizienten
von 3,l auf 80,O.
In ErdnuBol (pH 4,3) ist die Zunahme des Verteilungskoeffuienten von 1,O auf
4,O wesentlich schwacher ausgepragt, wenn der Oberflachendruck von 0,2 dynfcm
(Alimemazin) auf 5,6 dyn/cm (Thioridazin) ansteigt. Fur Methiomeprazin ware in
Erdnufiol, bei linearer Abhangigkeit der Parameter, ein Verteilungskoeffizient von
etwa 3 zu erwarten gegeniiber einem ermittelten Wert von 7,5.
Wie aus Abb. 4 hervorgeht, ist in ErdnuBo1 fur die Piperazinderivate ein funktioneller, jedoch nicht linearer Zusammenhang zu erkennen. Erst wenn ein Oberflachendruck von 8 dyn/cm erreicht ist, erfolgt eine starkere Veranderung des Verteilungskoeffizienten.
Eine gleiche Tendenz, die jedoch nur einen Teil der Piperazin-Derivate umfafit,
lafit sich auch bei Verwendung von Octanol erkennen (Abb. 3).
Sowohl in Octanol als auch in ErdnuBol weicht Thiopropazat mit einem Verteilungskoeffizienten von 120 bzw. 12 erheblich von der erlauterten Relation ab.
309176
Eigenschaften von Phenothiazinderivaten
877
1
I
I
I
d
rn pH 5,3
Ionenstirke = 0,156
pH 4,3
lonensthke = 0,052
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
Chlorpromazin
Chlorproathazin
Alimemazin
Levomepromazin
Methiomeprazin
Thioridazin
Perazin
Abb. 2: Beziehung zwischen
chemischer Struktur und Verteilungskoeffizient Vk (Erdnul3ouAcetatpuffer 0,2 N) von
Phenothiazinderivaten
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(1 3)
Thioproperazin
Thiethylperazin
Trifluoperazin
Fluphenazin
Thiopropazat
Homofenazin
Beziehungen zwischen Verteilungskoeffizient und Assozhtionsverhalten
Wie aus Abb. 6 hervorgeht, besteht auch zwischen Verteilungskoeffizient und Aggregationszahl der Aminoderivate eine lineare Beziehung. Erhoht sich die Aggregationszahl von 23 (Levomeprornazin) auf 67 (Thioridazin), so steigt der Verteilungskoeffizient von 9,6 auf 80,O an. Bei den Piperazinderivaten ist ein ahnlicher funktioneller
Zusammenhang zwischen Aggregationszahl und Verteilungskoeffizient zu erkennen,
wie er zwischen Oberflachendruck und Verteilungskoeffizient festgestellt wurde.
Eine Zunahrne der Aggregationszahl von 6 (Thioproperazin) auf 30 (Perazin) ist nur
rnit einer geringfugigen Xnderung des Verteilungskoeffizienten von 6,7 auf 1 3 3
verbunden, wahrend die Erhohung der Aggregationszahl von 30 auf 59 (Thioridazin)
einen steilen Anstieg des Verteilungskoeffizienten von 13,s auf 190 zur Folge hat.
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Thoma und Arning
ww
1
I
I
I
I
Arch. Pharm.
Acetatpuffer 0,2 N;pH 4,3)
von Phenothiazinderivaten
0-
Amino- und
Piperidylderivate
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
/
uPiperazin- und
Homopiperazinderivate
(1)
pl/
(2)
(3)
@
8 ,
2
1858-
D,
4
Alimemazin
Levomepromazin
Chlorpromazin
Methiomeprazin
Chlorproaethazin
Thioridazin
I
I
I
6
8
10
Oberflachendruck n Cdynlcml
I
12
(4)
(5)
(6)
(7)
Thioproperazin
Perazin
Homofenazin
Thiopropazat
Fluphenazin
Thiethylperazin
Trifluoperazin
M Losungen) und Verteilungsn (4 .
koeffizient Vk (Erdnui36l/Acetatpuffer 0,2 N ; pH 4,3) von Phenothiazinderivaten
Abb. 4: Beziehung zwischen Oberflachendurck
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Eigenschaften von Phenothiazinderivaten
309176
Amino- und
-0-
Piperidylderivate
60
t
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Q
50
x
>
E
-N
-
40
(6)
Alimemazin
Levomepromazin
Chlorpromazin
Mwthiomeprazin
Chlorproaethazin
Thioridazin
c
$
-J
.-
30
0
UPiperazin- und
Homopiperazinderivate
@
z
20
>
(1)
(2)
(3)
(4)
10
2
pjjjgg3
4
6
8
10
Oberflachendruck n l d y n i c m l
12
(5)
14
(6)
(7)
Perazin
Thioproperazin
Thiopropazat
Homofenazin
Thiethylperazin
Fluphenazin
Trifluoperazin
M Losungen) und VerteilungsAbb. 5 : Beziehung zwischen Oberflachendruck a ( 4 *
koeffizient Vk (Erdnuf$ol/Acetatpuffer 0,2 N; pH 5,3) von Phenothiazinderivaten
t
Abb. 6: Beziehung zwischen Aggregationszahl und Verteilungskoeffiizient vk (Octanol/Acetatpuffer 0,2 N; pH 4,3) von
Phenothiazinderivaten
160
_I
0-
>
’. 120
(1)
.-0
.-N
(2)
(3)
(4)
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0
x
-fu
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(6)
c
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//””
4c
-0-
Lpn\
40
Aggregationszohl
I
60
L
Levomeprornazin
Alimemazin
Chlorpromazin
Methiomeprazin
Chlorproaethazin
Thioridazin
Piperazin- und Homopiperazinderivate
Thioproperazin
Homofenazin
Perazin
(4)
Perphenazin
(5)
Fluphenazin
(6) Thiopropazat
(7) Trifluoperazin
(1)
(2)
(3)
I
20
Amino- und Piperidylderivate
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Thoma und Arning
Arch. Pharm.
5. Beschreibung der Versuche
Die Verteilungskoeffizientender Phenothiazinderivate wurden fur die Systeme ErdnupoIJPuffer
und Octanollhffer bestimmt.
Substanzen
Octanol-(1) rein, Fa. Merck, Darmstadf; E r d n d o l DAB 7; Acetatpuffer 0,2 N, pH 4,3 f.0,05
und pH 5,3 k 0,05
Durchfuhrung der Messungen
Durch einstiindiges Schiitteln auf einer Schiittelmaschine wurden lipophile Phase und Puffer
gegenseitig gesattigt und ungeloste Anteile durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Phenothiazinderivate wurden jeweils in Puffer gelost.
Um zu priifen, ob der Verteilungskoeffizient im MBbereich konzentrationsunabhangig ist"),
wurden Konzentrationen der Phenothiazinderivate von 0,01 % bis 0,04 % verwandt. Durch
die WaN solcher submizellarer Konzentrationen waren Storungen durch Mizcllisation nicht zu
e~warten'~)'~).
Von jeder Konzentration wurden drei Proben untersucht.
15 ml Losung und das gleiche Vol. Octanol bzw. Erdnudol wurden in ein 50 ml Erlenmeyerkolbchen pipettiert und lichtgeschiitzt 16 Std, bei 20' f. 1' geschiittelt. Anschliefiend wurden
die Kolbchen 2 Std. im Brut- und Kiihlschrank (Kottermann KG, Hanigsen) bei 20' zur Trennung
der Phasen gelagert. Dann wurde die wBrige Losung abpipettiert, zentrifugiert und in der
klaren Losung die Extinktion bestimmt. Als Vergleich diente cine mitgeschiittclte Puffer-Blindlosung. Aus einer Eichgeraden wurde die der Extinktion entsprechende Konzentration ermittelt.
Die Einzelwerte der Eichgeraden wurden aus einer Pufferlosung ermittelt, die mit lipophiler
Phase gesattigt war.
Bewertung der Methode und Bestimmung der Fehlerbreite
Urn festzustellen, in welchem Zeitraum eine Gleichgewichtseinstellung erreicht werden kann,
wurden Chlorpromazin-Losungen nach 4 Std., 8 Std. und 16 Std. Schiitteln gemessen. Die
Gleichgewichtseinstellungwar nach 8 Std. erreicht").
Da nicht sicher war, ob durch die Phenothiazinderivate in der Pufferlosung wahrend des
Schuttelns der Anted an gelostem Octanol verandert wird, wurde bei jedem Phenothiazinderivat
sowohl mit der Eichlosung als auch mit einer geschiittelten Probe ein Spektrum aufgenommcn,
um eine eventuelle Verschiebung des Absorptionsspektrums der Phenothiazinderivate festzustellen (Spektralphotometer Acta 111, Beckman Instruments GmbH Munchen). Es konnte
keine Xnderung des Absorptionsspektrums festgestellt werden.
Um die Fehlerbreite der Methode abzuschatzen, wurde fur Perazin aus 6 Einzclwerten die
relative Standardabweichung ermittelt.
Statistische Auswertung Cer Vk-Bestimmung von Perazin im System Octanol/Puffer pH 4,3:
Durchschnittswert des Vk : x = 13,s
maximale Abweichung: + 12,6 %; - 9,6 %
Durchschnittliche Abweichung: = 8,15 "/o
Standardabweichung: s = f.
/= f.1,31
N-i
U Ullmann, Encyklopadie der Technischen Chemie, Bd. 2/1, Munchen 1961.
12 H.L. Greenwald, Anal. Chem. 33, 465 (1961).
13 P.F. Grieger und C. Kraus, J. Am. Chem. SOC.71, 1455 (1949).
3091 76
88 1
Histaminanaloga
F
Relative Standardabweichung: srei =
*-
. 100 = ? 9,7%
Den Herstellern der Phenothiazinderivate danken wir fur die ijberlassung von Untersuchungssubstnazen.
Anschrift: Prof. Dr. K. Thoma, 6 Frankfurt am Main, Georg-Voigt-Str. 16
[Ph 6561
Hans-Gerd Lennartz* und Walter Schunack
Struktur-Wirkungs-Beziehungenbei Histaminanaloga, 13. Mitt.')
5( 4)-Cyclisch substituierte Histamine und N O -Methyl-histamine')
Aus dem Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz
(Eingegangen am 22. Dezember 1975)
Es wird die Darstellung von 5(4)-cyclisch substituierten Histaminen und fl-Methyl-histaminen
durch Cyclisierung von 1-aryl-substituierten 2-Brom-4-phthalimido-butan-1-onen
mit Formamid
oder Benzamidin und anschliesende Hydrolyse bzw. Reduktion der Zwischenprodukte beschriebcn.
C-5(4) Cyclic Substituted Histamines and NO-Methylhistamines
The preparationof C-5(4) cyclic substituted histamines and Na-methylhistamines by cyclisation
of l-aryl-2-bromo-4-phthalimidobutan-l-ones
with formamide or benzamidine, followed by
hydrolysis or reduction of the intermediates, is described.
Von den verschedenen Methylhistaminen ist das seitenkettenmethylierte NO-Methylhistamin an Organen mit Histamin Hz-Rezeptoren stark agonistisch wirksam. Alphin
und Lin3) sowie Ash und Schild") untersuchten die Stimulierung der Magensaftsekretion dieser Substanz und fanden eine relative Aktivitat von 2,5-3,0 bzw. 031 bezogen auf Histamin = I . Black et al.') bestimmten die relative Aktiviat an den H2Rezeptoren des Meerschweinchenvorhofs mit etwa 0,75.
*
Teilergebnisse der zukiinftigen Dissertation H.-G. Lennartz, Mainz.
1 12. Mitt.: E. Lebenstedt und W. Schunaek, Arch. Pharm. (Weinheim) 308,977(1975).
2 Zur Terminologie: J.W. Black und C.R. Ganellin, Experientia 30, 1 1 1 (1974).
3 R. S . Alphin und T. M. Lin, Fed. Proc. 19, 192 (1960);sowie R. G.Jones in Handb. Exp.
Pharmakol. Vol. XVIII/l, S. 15, Springer-Verlag, Berlin 1966.
4 A.S.F. Ash und H.O. Schifd, Br. J. Pharmacol. Chernother. 27,427 (1966).
5
J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, Ch.R. Ganellin und E.M. Parsons, Nature (London)
236, 385 (1972).
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