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Neue lokalanaesthetisch wirksame Ester der Nortropan-Reihe.

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294.'66. Bd.
1961, ~ r 5.
Neue lokalanasthetiseh wirksame Ester der Nortropan- Reihe
273
Den Kaffee-Rosttechniker interessiert wohl die Frage, wie weit die mitgeteilten
Verhaltnisse mit 5-43Chlorogensaureverbindungen im Kaffee in gleicher Weise auf
die verschiedensten Kaffeesorten zutreffen und wieweit sich deren Abbau und Veriinderung durch verschiedene Techniken des Rostens beeinflussen ladt.
Fur den Mediziner und Pharmakologen schliedlich ware es wichtig zu wissen, ob
sich die versehiedenen Chlorogensaureverbindungen in ihrer pharmakologischen
Miirkung unterscheiden.
Diese Arbeit wurde im Forschungslaboratorium der Firma Heimbs & Sohn, Braunschweig,
durchgefiihrt. Den Herren Carl Heimbs und Ernst Heimbs sei auch an dieser Stelle mein
aufrichtiger Dank fur die grol3zugige Unterstiitzung ausgesprochen.
Herrn Prof. W . Kangro bin ich ganz besonders dankbar fur wertvolle Anregungen und
kritische Diskussion der Ergebnisse. Die Messungen am ZEISS PMQ I1 und am BeckmanSpektrophotometer D K I wurden im Institut fur Angewandte Pharmazie der TH Braunschweig bzw. im Institut fur Biocheniie der Forschungsanstalt fur Landwirtschaft, Brannschweig-Viilkenrode, durchgefiihrt.
Den Direktoren dieserbstitute, Herrn Prof. W . Awe und Herrn Prof. 1.V. Flaig, danke
ich sehr fiir ihre Hilfe.
Fraulein Gisela Zitterbart habe ich fur ihre Mitarbeit herzlich zu danken.
Anschrift : Dr. Ruth Erasemann, Hannover, Stern-Apotheke.
1984. A. H e u s n e r , W. Schulz und K. Zeile
Neue lokalanaesthetisch wirksame Ester der
Yortropan-Reihe*)
Aus der R7issenschaftlichenAbteilung der Firma C. H. Boehringer Sohn,
Ingelheim am Rhein
(Eingegangen am 2. Dezember 1960)
Bei fast allen synthetisch bereiteten Tropanderivaten hat man sich dle natiirlichen Alkaloide eum Vorbild genommen: Die funktionelle Gruppe haftet wie z. B.
bei Atropin an C-3. Demgegeniiber sind bisher relativ wenige Verbindungen bekannt, bei denen etwa eine Estergruppierung uber eine Alkylenkette mit dem
Briickenstickstoff verbunden ist.
Hier ist eine Reihe durch 1'. Braun und Mitarbeiterl) synthetisierter Substanzen zu
nennen (z. B. IX), die z. T. gute lokalanasthetische Wirkung besitzen sollen, und von denen
das ,,Ekkain" eine Zeitlang starker beachtet wurde. Ferner hat Zenitt2)einige Phenthiazinderivate synthetisiert, bei denen sich zwischen Phenthiazinylrest und Tropanstickstoff
gleichfalls eine Alkylenkette befindet.
K . Mothes zum GO. Geburtstag gewidmet.
J . u. Braun und E. Miiiller, Ber. dtsch. chem. Ges. 51,235 (1918); J. v. Braun und K . Rath,
ebenda 53, 601 (1920).
2) Sterling Drug, Inc., Amer. Pat. 2838505 v. 12. 12. 1955/10. 6. 1958, Erf. B. L. Zenitz
(Chem. Abstr. 52, 18502); J. P. Long, A . N . Lands und B. L. Zenitz, J. Pharmacol. exper.
Therapeut. 119,479 (1957).
*) Herrn Professor Dr.
l)
274
Airchiv der
Pharmazie
H e u s n e r , Schulz und Z e i l e
Wir haben in den letzten Jahren weitere Ester dieses Typs dargestellt, iiber deren
Synthese und pharmakologische Wirkung im folgenden berichtet sei.
I
I1
I11
a: R
a: R
b: R
= -CH,CH,OH
b: R = -CH2CH2CH20H
C : R = -CH,CH(OH)CH,
d: R = --CH(C,H,)CH,OH
= -CH,CH,Cl
= -CH2CHzCH&l
R = -CHZCHC1CH3
d: R = -CH(C2H6)CH2C1
C:
Ausgangsmaterialien waren zunachst einige nach der Methode von RobinsonSchopf gewonnene N-(Hydroxyalky1)-nortropinone(Ia-d), die zu den entsprechenden N-(Hydroxyalky1)-nortropinen(I1 a-d) reduzie;t wurden. Diese Verbindungen
wurden weiter zu den N-(Chloralkyl)-3-chlor-nortropanen
(I11a-d) chloriert, wobei gleichzeitig an C-3 Waldensche Umkehrung eintrat3). Da das 3 f?-Halogenatom
gegenuber solvolytischen Austauschreaktionen kaum zuganglich ist4), reagierte bei
der anschliel3enden Estersynthese nach Horenstein und Pahlicke ausschlieDlich
das Halogenatom in der Seitenkette. Auf diese Weise wurden die folgenden Ester
erhalten:
IV
a: R
b: R
C:
d: R = -(CH,),00CC6H,N0,(4)
f : R = -(CH,),OOCCH(C,H,),
h: R = -(CH,),OOCC(OH) (CeH,),
j : R = -CH(C,H&H,OOCC(OH)(C~H~),
= -(CH,)200CC,H40C4H,(4)
R = -(CH,),00CC,H,(OCH3)3(3,4,5)
e : R = -(CH,),00CC,H4NH,(4)
g: R = -(CH2)200CC(OH) (CeH,),
i: R = -CH,CH(CH,)OOCC(OH)
(c,H,),
= -(CH2),OOCC,H,(OCH3),(3,5)
Der p-Aminobenzoesiiureester (IV e) wurde durch Reduktion des p-Nitrobenzoesaureesters (IVd) gewonnen.
V
VI
a: R
~.
-
= -CH,CH,OH
b: R = -CH,CH2C1
C : R = -CH,CH,OOCC(OH)
(CSH,),
S. Archer, il’. II. Lewis und B.Zenitz, J. Amer. chem. SOC.80, 958 (1958).
Vgl. N . W . Chromo~.-Borissovund N . A. Sacharowa, J . allg. Chem. 25, (87), 2132 (1955);
1959, 6452.
4,
294.X6. Ed.
1961,N ~5 .
Neue lokalnnasthetisch wirksame Ester der Nortropan- Reihe
275
I n den ubrigen Pallen wurden die Ausgangsmaterialien durch Addition von
Athylenoxyd an verschiedene Nortropanderivate gewonnen. Bei der Chlorierung
des so dargestellten N-(b-Hydroxyathy1)-norpseudotropins
(Va) und N-(6-Hydroxyathy1)-norscopolins (VIa) traten die kernstandigen Hydroxygruppen nicht in Reaktion (Vb, VIb). Die Synthese der entsprechenden Benzilsaureester (Vc, VIc) erfolgte wiederum nach der Methode von Horenstein und Pahlicke.
R
VIII
VII
= -(CH,)200CC6H,
IX
Lokalanssthesie
0berflache
Infiltration
IVa
IVb
IV c
IV e
f
IV g
IVh
IV i
IV j
VG
117
VI G
VII
VIIl
IX
0
0
0
0
50
60
0
0
0
0
0
6
0
i. V. Toxizitat
mg/kg Maus
Spasmolyse
gegen ACh
(Atropin = 1)
113
74
110
44
17,5
25
77
37
-
77,5
29,5
38,5
<
<
l/looo
l/looo
-
llloo
1/40-1/5u
1/500-1/1000
llzo
1/8uD
'/5
'15
'I10
<
'/loo0
Aus dieser Tabelle geht hervor, da13 die meisten der neu dargestellten Verbindungen in ihrer lokalanasthetischen Wirkung den von v. Braun5)synthetisierten Benzoesaureester des N-(P-Hydroxyathy1)-nortropidins(IX) ubertreffen, wobei teilweise
die dreifache infiltrationsanasthetische Wirkung des Procains erreicht wird. Fur
5)
c.
Braun und Riith, 1. c.l).
276
H e u s n e r , Sehulz und Z e i l e
Archiv der
Phannazie
eine praktische Anwendung lrommen diese Verbindungen indessen nicht in Frage,
da sie z. T. die H a u t reizen, z. T. aber auch, was besonders fur die chlorhaltigen
Vertreter zutrifft, nicht stabil genug sind.
Frau E. Fett und Herrn H . W r d /danken wir fur Mithilfe bei den Versuchen.
Beschreibung der Versuche 6)
N-(b-Hydroxyathy1)-nortropinon( l a )
Eine Mischung aus 106 g (0,8 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 800 ml n HCI
wurde bei Raumtemperatur mit dem Vibro-Mischer bis zur klaren Losung kraftig durchgewirbelt. Ferner wurden 196 g (1,28 Mol) Acetondicarbonsaure rnit eiskalter 2 n NaOH
gegen Phenolphthalein neutralisiert (Verbrauch etwa 1,3 1). Die beiden Losungen wurden
vereinigt, mit 125 g (l,28 Mol) Athanolamin-hydrochlorid und 2 Litern kalt gesattigtem
wail3rigem Dinatriumphosphatpuffer versetzt ; das p~ betrug 4,5. Das ReaktionsgefLB, in
dem sofort eine kraftige Kohlensiiureentwicklung einsetzte, wurde rnit einem Garrohr verschlossen und drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nunmehr wurde die Reaktionsmiscliung, deren pH auf 7,O angestiegen war, unter Eiskuhlung rnit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht, mit Kochsalz gesattigt und dreimal mit je 5 Litern Ather extrahiert.
Der Atherextrakt hinterliel3 nach dem Trocknen und Eindampfen ein dunkelbraunes 61,
das i. Vak. destilliert wurde. I a ging bei 0,025 Torr und 102-105" als gelbes, papierchromatographisch einheitliches 61 iiber 7) ;Ausbeute 130 g = 95,8% 6. Th.
N-(b-Hydroxyathyl)-nortropin( I I a )
130 g I a wurden in 500 ml absol. Methanol gelost und mit 10 g Raney-Ni unter 120 atu
und bei 120" hydriert. Die sofort einsetzende Wasserstoffaufnahme war nach 8 Stunden
beendet. Die vom Katalysator befreite Losung wurde i. Vak. eingedampft, der zunaiehst
olige Ruckstand kristallisierte rasch und vollstiindig durch. I1a wurde aus Acetonitril in
farblosen Kristallen vom Schmp. 104-106" erhalten, Ausbeute 90 g = 68,4y0 d. Th.
C,H,,NO, (171,2)
Ber.: C 63,12
H 10,Ol
N 8,18
Gef.: C 63,04
H 9,85
N 8,05
N-(y-Hydroxypropy1)-nortropinon( I b )
Aus Propanolamin analog I a ; 81% d. Th. eines roten, papierchromatographisch einheitlichen 01s vom Sdp.o,08143-147".
N-(y-Hydroxypropy1)-nortropin( I I b )
Durch Hydrierung von I b analog I I a ; Sdp.o,o, 137-141", a m Diisopropyliither lange
farblose Nadeln vom Schmp. 84-86", Ausbeute 91,4y0 d. Th.
Ber.: C 64,83
H 10,33 N 7,56
Cl,H19N0, (185,3)
Gef.: C 64,43
H 10,35
N 7,56
N - (8-Hydroxypropy1)-nortropinon( I c )
Aus Isopropanolamin analog I a ; 98% d. Th. eines gelben, papierehromatographiseh
einheitlichen 01s vom Sdp.,, 165-168", Sdp.,, 172-174".
__
g, Alle Schmelz- und Siedepunkteunkorrigiert. Mikroanalysen von A . Bernhrdt, Max-Plan&Institut fur Kohlenforschung, Miilheim/Ruhr.
7, Ia war bereits von L. R. C. Keagle und W.H . Hartung (J.Amer. chem. SOC.
68,1608 119461)
synthetisiert worden, jedoch wurde es seinerzeit lediglioh als Dipiperonylidenderivat charakterisiert.
291.,66.Bd.
1961, ~ r5 .
277
Neue lokalanasthetisch wirksame Ester der Nortropan- Reihe
N -( p - H y d r o x y p r o p y l )- n o r t r o p i n ( I I c )
Durch Hydrierung von I c analog I I a ; 97% d. Th. eines farblosen 01s vom Sdp.,,
169-171", Sdp.,, 178-180°, das bei Raumtemperatur teilweise durchkristallisierte.
C,,H,,NO, (185,3)
Ber.: C 64,83
H 10,33
N 7,56
Gef.: C 64,54
H 10,37
N 735
N-(a-Athyl-j?-hydroxyiithy1)-nortropinon
(Id)
analog I a ; 41% d. Th. eines zahfliissigen, gelben, papierAus 2-Aminobutanol-(
chromatographisch einheitlichen 61s vom Sdp.,,,,, 125-130".
N - ( C( - A t h y l -j ? - h y d r o x y a t h y l ) - n o r t r o p i n ( I I d )
Durch Hydrierung von I d analog IIa; 47'7' d. Th. eines zahflussigen, farblosen 01s vom
Sdp.,,,,, 145--150", das bei Raumtemperatur teilweise durchkristallisierte.
C,,H,,N02 (199,3)
Ber.: C 66,29
H 10,62
N 7,03
Gef.: C 65,99
H 10,46
N 7,11
N - ( 8-Hydroxyiithy1)-nor-pseudotropin( V a )
Eine Losung von 31,6 g (0,l Mol) Nor-pseudotropin-carhamat in 200 m l h h a n o l wurde
1 Stunde am Ruckflu5 gekocht, nach dem Erkalten mit 13,2 g (0,3Mol) Athylenoxyd versetzt und 36 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Alkohol wurde abgedampft
und der Ruckstand i. Vak. destilliert, wobei 29 g (85% d. Th.) V a als sehr zahflussiges,
gelbliches, papierchromatographisch einheitliches 61 vom Sdp.,,, 148-161" ubergingen.
Das schwach hygroskopische Hydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus
AthanollDiisopropylather bei 168-170".
N - ( j?-Hydroxyiithy1)-norscopolin ( V l a )
11,3 g (80 ml Mol) Norscopoling) und 7,05 g Athylenoxyd (160 mMol) wurden in 100 ml
+
Athano1 gelost, 24 Stdn. bei
5" und dann noch $8 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dem Abdampfen des Losungsmittels hinterblieb VI a als bladgelbes papierchromatographisch einheitliches 01; Ausbeute quantitativ.
Pikrat
Aus Btherischer Losung gefallt, aus verd. Bthanol gelbe Rhomben vom Schmp. 152-153"
(Gasentwicklung).
C,H,,NO, . C,H,N,O, (414,3)
Ber.: C 43,48
H 4,38
N 1332
Gef.: C 43,50
H 4,20
N 13,29
N - ( ~-Chloriithyl)-3-chlornortropan
(IIIa)
16 g (94 mMol) IIa wurden unter Umschwenken in 100 ml eiskaltes Thionylchlorid
eingetragen. Die Losung wurde 7 Std. zum gelinden Sieden erhitzt, wobei nach kurzer
Zeit eine heftige Reaktion eintrat und nach 2 Std. Kristallabscheidung begann. Die
schliedlich vollig erstarrte Miachung wurde uber Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt,
die Hauptmenge an Thionylchlorid wurde i. Vak. abdestilliert und der Rest durch mehrmaliges Abdampfen mit Benzol entfernt. Es blieben 21,2 g (93% d. Th.) Hydrochlorid
von IIIa vom Schmp. 224" (Zers.) ubrig; aus Athano1 farblose kleine Platten vom Schmp.
243" (Zers.).
C,H,,CI,N * HCl (244,6)
Ber.: C 44,19 H 6,59 N 5,73 C1 43,49
Gef.: C 43,84 H 6,89 N 5,52 C1 43,18
*)
Hersteller Commercial Solvents Carp., NCWYork.
A . Heusner, Chem. Ber. 87, 1063 (1954).
Arch. 294./66. Band, Heft 5
18
278
Heuaner, S c h u l z und Z e i l e
A T ~deh
V
Pharrnazie
N - ( 0-Chlorathy1)-norscopolin ( V I b )
Zu einer Losung von 14.8 g (80 mMol) VIa in 25 ml Chloroform wurde unter Kiihlung
mit Eiswasser eine Losung von 19 g (160 mMol) Thionylchlorid in 15 ml Chloroform getropft, wobei sich ein gallertartjger Niederschlag abschied. Die Reaktionsmischung wurde
anschlieBend 4 Std. auf 60" envarmt, wobei die Ausfiillung wieder in Losung ging und
nach dem Erkalten mit dem gleichen Volumen Benzol versetzt. Der klebrige Niederschlag
wurde nach dem Digerieren mit Benzol fest: 16,O g (83% d. Th.) vom Schmp. 189" (Aufschiiumen). Das Hydrochlorid von VI b kristallisierte aus MethanollDiisopropylather in
breiten gefiederten Nadeln vom Schmp. 197-199" (Aufschaumen).
C,H,,ClNO, . HCl (240,l)
Ber.: C 45,Ol H 6,30 N 5,83 C1 29,53
Gef,: C 45,19 H 6,47 N 5,70
C129,80
N - ( ;J - C hlor p r o p y 1) - 3 - c hl o r nor t r o p a n ( 111b )
h u s I I b analog IIIa, Rohausbeute an Hydrochlorid von I I I b 60% d. Th. vom Schmp.
236" (Zers.); aus Athanol/DiisopropylLther farblose Platten vom Schmp. 250" (Zers.).
Ber.: C 46,44 H 7,02 C1 41,13 N 5,42
CloH,,Cl,N . HC1 (258,6)
Gef.: C 46,82 H 7,20 C140,63 N 4,99
N - (B-Chlorpropyl)- 3 - c h l o r n o r t r o p a n ( I I I c )
Aus I I c analog VIb, Rohausbeute an Hydrochlorid von I I I c 54% d. Th. vom Schmp.
165-168" ;aus IsopropanollDiisopropylather (Tierkohle) feine farblose Nadelsterne vom
Schmp. 173-174" (Dunkelfarbung).
CIoH,,Cl2N * HC1 (258,6)
Ber.: C 46,44 H 7,02 C141,13 N 5,42
Gef.: C 46,28 H 7,18 C140,90
N 5,24
N-(a-~thyl-~-chlorithyl)-3-chlornortropan
(IIId)
Aus I I d analog VIb, Rohausbeute an Hydrochlorid von IIId 31% d. Th.
131-137" ; aus Isopropanol/Diisopropylather Biischel farbloser gefiederter
Schmp. 138-140" (schwache Gasentwicklung, Sintern ab 133").
C,,HlgCl,N * HCl (272,6)
Ber.: C 48,45 H 7,39 C1 39,Ol
Gef.: C 48,88 H 7,27 C1 39,OO
N-(b-Chloriithy1)-norpseudotropin(Vb)
d u s Va analog VIb, Rohausbeute an Hydrochlorid von Vb 43% d. Th.
251' (Zers.); aus MethanollDiisopropyliither (Tierkohle) farblose Blocke
252' (Zers.).
C,H,,CINO . HC1 (226,l)
Ber.: C 47,80 H 7,58
C1 31,36
Gef.: C 47,37 H 7,38 C1 31,15
vom Schmp.
Nadeln vom
N 5,14
N 4,44
vom Schmp.
vom Schmp.
N 6,19
N 5,98
S - (~-Benziloyloxyathyl)-3-chlornortropan
(IVg)
Eine Suspension von 86 g (0,35 Mol) Hydrochlorid von I I I a in 1Liter Chloroform wurde
durch Einleiten von Ammoniakgasin die freie Base verwandelt. Der nach dem Eindampfen
der vom ausgefallenenAmmoniumchloridbefreiten Losung verbleibende Ruckstand wurde
in 900 ml Isopropanol gelost und nach Zugabe von 80 g (0,35 Mol) Benzilsiiure 4 Std.
am RiickfluB gekocht. Das Reaktionsprodukt, dessen Abscheidung bereits nach 1 Std.
begann, wurde nach dem Erkalten abgesaugt: 125 g (82% d. Th.) Hydrochlorid von IVg
vom Schmp. 213" (Zers.);aus Athano1 (Tierkohle) farblose Drusen voni Schmp. 213-214"
(Zers.).
C,,H,,ClNO, . HC1 (436,4)
Ber.: C 63,30 H 6,24 C1 16,25 N 3,21
Gef.: C 63,57 H 6,70 C1 16,88 N 3,36
294.166. Bd.
1961, Nr. 5
Neue lokalanasthetisch wirksame Ester der Nortrogun-Reihe
279
Met h a n s u l f o n a t
Aus AthanoljDiisopropyliither farblose Druseu vom Schmp. 169-171".
C,,H,,CINO, * CH,O,S (496,O)
Ber.: C 58,ll H 6,lO C17,15 N 2,82 S 6,46
Gef.: C 58,43 H 6,19 C1 7,50 N 2,77 S 7,14
Brommethylat
Aus Methanoljlliisopropylather verfilzte gefiederte farblose Nadeln vom Schmp. 218"
(Zers.).
[C,,H,,CINO,]Br (495,9)
Ber.: C 58,20 H 5,91 Br
16,15 N2,83
Gef. : C 58,06 H 6,07 Br (ionogen) 16,04 N 2,76
N-[/3- ( p - Ba t y l o x y b e n z o y l o x y )-athyl]-3-chlornortropan( I V a )
Aus I I I a und p-Butyloxybenzoesaure analog IVg, Reaktionsdauer 24 Std., Rohausbeute an Hydrochlorid von IVa 270/6 d. Th. vom Schmp. 225-227"; aus Athanol
gefiederte farblose Blattchen vom Schmp. 227-228" (Zers.).
C,,H,,CINO, . HC1 (402,6)
Ber.: C 59,67 H 7,26 C1 17,62 N 3,48
Gef.: C 59,68 H 7,30 C1 17,86 N 3,28
?i - [ B - ( 3 , 5 - D i m e t h o x y b e n z o y 1ox y ) - a t h y 11- 3 - c h l o r n o r t r o p a n ( I V b )
-4us I I I a und 3,5-Dimethoxybenzoesaure analog IVg, Reaktionsdauer 5 Std., Stickstoffatmosphare, Rohausbeute an Hydrochlorid von IVb 20y0 d. Th. vom Schmp. 198"
(Zers.) ; aus BthanollDiisopropylather (Tierkohle) schwach briiunliche, sternformig angeordnete Nadelchen vom Schmp. 199-200" (Zers.).
C,,H,,ClNO,
HC1 (390,3) Ber.: C 55,39 H 6,46 C1 18,17 N 3,59 OCH, 15,90
Gef.: C 56,21 H 6,62 C1 17,72 N 3,34 OCH, 15,34
-
PI'-[~-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-athyl~-3-chlornortrop
( IaVn c )
Aus I I I a und 3,4,5-Trimethoxybenzoes&ureanalog IVg, Reaktionsdauer 6 Std., Stickstoffatmosphare, Rohausbeute an Hydrochlorid von IVc 46% d. Th. vom Schmp. 222"
(Zers.) ; aus MethanoljDiisopropylSither derbe farblose Nadeln vom Schmp. 222-223"
(Zers., abhiingig von der Schnelligkeit des Erhitzens).
C,,H,,ClNO, . HC1 (420,3) Ber. : C 54,29 H 6,46 C1 16,87 N 3,33 OCH, 22,151
Gef. : C 54,43 H 6,58 C1 16,93 N 3,34 OCH, 21,88
Met h a n s u l f o n a t
Bus Methanol/Diisopropyliither farblose Rhomben vom Schmp. 198,5-200".
C,,H,,CLNO, . CH,O,S (480,O) Ber.: C 50,04 H 6,30 C1 7,39 N 2,92 S 6,68
Gef.: C 50,15 H 6,09 C1 7,36 N 2,71 S 6,33
N - [ ,b-' ( p - N i t r o b e n z o y l o x y )-&thy11- 3 - c h l o r n o r t r o p a n ( I V d )
Aus IIIa und p-Nitrobenzoesaure analog IVg, Reaktionsdauer 10 Std., Rohausbeute
an Hydrochlorid von I V d 58,5% d. Th. vom Schmp. 234" (Zers.); aus Methanolhopropanol (1: 2) gelbe Drusen vom Schmp. 237" (Zers).
C,,H,,ClN,O, . HCI (375>3)
Ber.: C 51,21 H 5,37 C1 18,90 N 7,47
Gef.: C 51,12 H 5,69 C1 18,62 N 7,26
Die freie Base schmolz nach dem Cmkristallisieren aus Petrolather (60-75') bei 64-66'.
C,,H,,ClW,O,
(338,8)
Ber.: C 56,72
H 5,65
N 8,27
Gef.: C 56,67
H 6,02
N 8,29
~-[~-(p-Aminobenzoyloxy)-athyl]-3-chlornortropan
(IVe)
1,s g (4,4 mMol) freie Base von I V d wurden mit 0,15 g vorhydriertem Platindioxyd in
100 ml dthanol bei AtmosphLrendruck hydriert. Die Hydrierung wurde nach Aufnahme
18 *
280
H e u s n e r , Schulz und Z e i l e ,
Archiv der
Pharmazie
der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen, da sie mit unveriinderter Geschwindigkeit weiterging. Die vom Katalysator befreite Losung wurde mit athanol. Salzsaure kongoaauer gestellt und nach Behandlung mit Tierkohle i. Vak. eingedampft. Aus dem oligen
Ruckstand w-urden durch Digerieren rnit Aceton und Isopropanol 0,53g (31,5y0ti. Th.)
Dihydrochlorid voil IVe vom Schmp. 189"erhalten; aus Athanol/DiisopropylBther schwach
gelb gefarbte Drusen vom Schmp. 161" (Gasentwicklung).
C1,H,,CIN,O, . 2 HC1.
(C,H,),O f407,3) Ber.: C 51,61 H 6,56 N 6,88
Gef.: C 51.57 H 6,26 N 6,93
N b - ( D i p h e n y 1a c e t o x y a t h y 1) - 3 - c h l o r n o r t r o p a 11 ( I V f )
Aus I I I a und Diphenylessigsaure analog IVg, Reaktioiisdauer 6.5 Std., Stickstoffatmosphare, Rohausbeute a n Hydrochlorid von IVf 60,5y0 d. Th. vom Schmp. 210-212" ;
aus MethanollDiisopropyliither schwach braunlich gefarbte verfilzte Nadeln vom Schmp.
2 12-2 13".
C,,H,,ClNO, . HC1
H,O (424,9) Ber. : C 65,Ol H 6,52 C1 16,69 N 3,30
Gef.: C 64,72 H 6,42 C1 17,06 N 3,56
~
-
N - ( I / - Benziloyloxypropyl)-3-chlornortropan ( I V h )
Aus I I I b und Benzilsiiure analog IVg, Reaktionsdauer 10 Std., Rohausbeute a n Hydrochlorid von I V h 43% d. Th. vom Schmp. 205-207" (Zers.) ;aus Methanol/Diisopropylather
(Tierkohle) farblose Platten vom Schmp. 210-211" (Zers.).
C,,H,,ClXO, . HC1 (450,4)
Ber.: C 64,OO H 6,49 C1 15,74 JS 3,11
Gef.: C 63,98 H 6,53 C1 15,72 N 3,22
Met hansulf o n a t
Aus Acetoi~/Diisopropyl&ther
Biischel winziger farbloser Nadeln vom Schmp. 158-160"
C,,H,,CINO, * CH,O,S (510,O) Ber.: C 58,87 H 6,32 C16,95 N 2,75 S 6,29
Gef. : C 58,34 H 6,49 C1 6,95 N 2,73 S 6,44
Brommethylat
Aus Acetonitril/Diisopropylather Biischel farbloser Kadeln vom Schmp. 116-1 18"
( Gasentwicklung).
[C,,H,,CIXO,]Br *
H 2 0 Ber. : C 58,49 H 6,18 Br
15.57 N 2,73
Gef. : C 58,36 H 6,36 Br (ionogen) 15,44 N 2,73
N-(~-Benziloyloxypropyl)-3-chlornortropan
(IVi)
Bus I I I c und Benzilsaure analog IVg, Reaktionsdauer 6 Std., Stickstoffatmospharc,
Rohausbeute a n Hydrochlorid von IVi 60,5% d. Th. vom Schmp. 197-199" ; aus Athanoll
Diisopropylather (Tierkohle) feine farblose, voluminos ausfallende Nndeln vom Schmp.
207" (Zers.).
C,,H,,ClNO,~ HC1 (450,4)
Ber.: C 64,OO H 6,49 C1 15,74 N 3,11
Gef.: C 63,80 H 6,44 C1 15,57 N 3,11
N - ( CI - A t h y 1- B - b e n z i l o y 1o x y t h y 1) - 3 c h l o r n or t r o p a n ( I V j )
~
Aus I I I d und Benzilsaure analog IVg, Reaktionsdauer 5,5 Std., Rohausbeute a n
Hydrochlorid von I V j 68% d. Th. vorn Schmp. 173-175" ; aus Methanol/Diisopropylather
(Tierkohle) Biischel farbloser Nadeln vom Schmp. 183-184 (Zers.).
C,,H,,CINO, * HCl (464,4)
Ber.: C 64,65 H 6,73 C1 15,27 N 3,02
Gef.: C 64,46 H 6,76 C1 15,29 K 2,84
2!34./66. Bd.
1961, Nr. 5
,\Teue lokalanasthetisch wirksanie Ester der Nortropan- Reihe
281
S-(u-Benziloyloxyathy1)-norpseudotropin( V c )
0,45 g Hydrochlorid von V b (2 mMol) und 0,51 g Kaliumbenzilat (2 mMol) wurden im
Morser verrieben und dann in 20 ml Isopropanol 7 Std. am RuckfluB erhitzt. Bus der
filtrierten Losung kristallisierten nach dem Erkalten 0,61 g Hydrochlorid von Vc (73%
d. Th.) vom Schmp. 197-200" aus; aus Athanol/Diisopropylather farblose Nadeln vom
Schmp. 198-199" (Gasentwicklung).
C,,H,,NO, * HCl (417,9)
Ber.: C 66,lO H 6,75 C1 8,48 N 3,35
Gef.: C 66,24 H 6,70 C1 8,39 N 3,46
N -( 8 - B e n z i l o y l o x y i i t h y l ) - n o r s c o p o l i n ( V I c )
Aus V I b und Benzilslure analog IVg, Rohausbeute 67% d. Th. vom Schmp. 182-186";
aus Isopropanol farblose gefiederte Nadeln vom Schmp. 118" (Aufschaumen).
Cp,H,,NO, HCl * C,H,OH (492,O) Ber. : C 63,47 H 6,97 C1 7,21 N 2,85
Gef.: C 63,25 H 7,08 C1 7,32 PI' 2,96
-
N - ( /I-Benziloyloxy&thyl)-nortropidin ( V I I )
4 g (26 mMol) N-(,9-Hydroxyathyl)-nortropidin5)
und 13,3 g (52 mMol) Benzilsaureathylester wurden mit einigen Spiinen Natrium i. Vak. der Wasserstrahlpumpe zuniichst auf 90"
erhitzt und,dann nach Beendigung des starken Schiiumens noch 24 Std. auf 120-130".
Der Riickstand wurde nach dern Erkalten mit 2 n HCl undlither aufgenommen, die wiiBrige
Phase wurde mehrfach rnit Ather durchgeschiittelt, und die vereinigten atherischen Phasen wurden einmal rnit Wasser extrahiert. Die atherischen Phasen wurden verworfen,
die wiil3rigen Phasen vereinigt und mehrfach rnit Chloroform ausgeschuttelt. Nach
dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlosung hinterblieben 9,8 g Hydrochlorid
von VII (95% d. Th.) vom Schmp. 177"; aus IsopropanollDiisopropylather farblose
feine, voluminos ausfallende NadeIn vom Sehmp. 187-188,5" (Gasentwicklung).
C,,H,,NO, * HCl (399,9)
Ber.: C 69,07 H 6,55 C1 8,87 N 3,50
Gef.: C 69,23 H 6,57 C1 8,54 N 3,69
X - (8-Benziloyloxyathy1)-nortropan( V I I I )
Eine .Losung von 4 g Hydrochlorid von VII (10 mMol) in 100 ml Methanol wurde mit
0,4 g i n 30 ml Methanol vorhydriertem Platindioxyd bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (20 Minuten). Die filtrierte Losung lieferte nach dem Eindampfen 3,9 g
(97% d. Th.) eines zunachst oligen Ruckstandes, der bei der Behandlung mit Aceton und
Diisopropylilther vollig durchkristallisierte. Das Hydrochlorid von V I I I bildete nach dem
Umkristallisieren aus AcetonlDiisopropylather farblose gliinzende BlPttchen vom Schmp.
178-179" (Gasentwicklung), Misch-Schmp. rnit dern Ausgangsmaterial 168".
C,,H,,NO, * HCl (401,9)
Ber.: C 68,73 H 7,02 C1 8,82 N 3,49
Gef.: C 68,34 H 7,16 Cl 9,13 N 3,60
M e t h a n su l f o n a t
d u s BthanollDiisopropylather farblose Nadeln vom Schmp. 149-152" (Gasentwicklung)
C,,H,,NO, . CH,O,S (461,6)
Ber.: C 62,45 H 6,77 N 3,03 S 6,95
Gef.: C 62,78 H 6,83 N 3,25 S 7,48
Ansehrift ; Dr. A. Heusner, Firma C. H . Boehringer Sohn, Wiss. Abt., Ingelheim/Rhein.
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