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Neue Verbindungen mit bakterizider fungizider und das Wachstum von Viren hemmender Wirkung I. 2-Thio-tetrahydro-135-thiadiazine Carbothialdine und dithiocarbaminsaure Salze

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ARCHIV DER PHARMAZIE
U N D BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAPT
293./65. BAND
November 1960
Heft 11
1931. A. Rieche, G. Hilgetag, A. Martini, 0. Nejedly u n d J. S c h l e g e l
Neue Verbindungen mit bakterizider, fungizider und das
Wachstum von Viren hemmender Wirkung I *)
Z-Thio-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine(,,Carbothialdine") und dithioearbaminsaure Salm
Aus dem Institut fur organische Chemie der Deutschen Akademic
der Wissenschaften zu Berlin, Berlin-Adlershof,
und dem Institut fur Technische Chemie der Friedrich-Schillcr-Universitat,Jcna
(Eingegangcn a m 2 0 . Juli 1960)
Seit a l t e n Zeiten wird der GenuB von Senf, Meerettich, Zwiebel, Knoblauch und
&esse f u r gesund u n d heilsam gehalten. Einige dieser Pflanzen fanden in der
Medizin auBerlich bei Wundinfektionen und innerlich bei Infektionen der Hamwege und Atmungsorgane Verwendung.
Mit der chemischen Natur der Wirkstoffe der Kressenarten setzte sich als erster 8 . H7.
Hofmannl)auseinander, und 1899 gelang es Cadarn.er2),aus Kapuzinerkresse Benzylsenfol
und aus Brunnen- und Winterkresse b-Phenylathylsenfol zu erhalten. Letzterer nahm 511,
daB die Senfole in den Pflanzen als Glukoside vorliegen, und konnte zeigen, daB die PflallZen neben den Senfolglukosiden auch ?in Ferment (Myrosinase) enthalten, das dieses Glukosid zu spalten imstande ist. 0. E. Schdtz3) und Mitadbeiter konnten 1952 die Senfclglukoside aus der Kapuziner- und Gartenkresse mit Hilfe chromatographischer Methoden
isolieren, und Ettlinger und Lundeen4) stellten 1956 eine Formel fur die Senfolglukoside
auf, die sie auch durch Totalsynthese beweisen konnten.
-
i
I
0
OHH O H (
' / ' I
S-CH-C-C-C-C-CH,OH
/
R C
\\
'
I
l
l
H OHH H
n'-o-so,-o-
Die Bildung der Senfole aus einem Glukosid obiger Konstitution wird als eine enzymatische Spaltung diskutiert, die von einer der Lossen-Umlagerung der Hydroxamshuren
Lhnlichen Umlagerung begleitet wird.
*) Herrn Professor Dr. Mothes zum 60. Geburtstag gewidmet.
A . W. Hofmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 7, 618 und 1293 (1874).
J . Cadumer, Ber. dtsch. chem. Ges. 32, 2335 (1899).
3) 0. E . Schultz und R. Qrnelin, Arzneimittelforsch. 2,568 (1952); 0. E . Schultz und N~.
WagIzer, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288160, 525 (1955).
4) M. G. Ettlinger und A . I. h n d e e n , J. Amer. chem. SOC.78,4172 (1956); 79, 1764 (1957).
1)
2)
Archiv 293.165. Heft11
61
958
Archiv der
Pharmzie
R i e e h e , H d g e t a g , M a r t i n i , N e j e d t y u n d SckEegel
I n den letzten Jahren ist nun das Kressensamenol besonders von Winter und
Mitarbeiterns) auf seine bakteriostatischen und fuagiziden Eigenschaften untersucht worden. Es erwies sich als sehr wirksam gegen Mikroorganismen aller Art.
Auch das Viruswachstum wird gehemmt, wie Versuche von Xprossig und Schabinski6) im in vitro-Test zeigten. Ein auf Basis Kressensamenol im Handel befindliches Praparat ist vielfach klinisch gepruft, und u. a. auch zur Bekampfung grippaler Infekte erfolgreich angewendet worden.
Die freien Senfole, die, wie Winter') neuerdings zeigen konnte, ebenfalls das
Viruswachstum hemmen und die dabei die Zellatmung nicht erheblich beeinflussen, sind wegen ihrer atzenden Wirkung pharmazeutisch nicht zu verwenden.
Wir haben uns nun die Aufgabe gestellt, synthetische, untoxische Stoffe aufzufinden, die den Senfolen nahestehen und die erwarten lassen, daD sie bei ihrem
Zerfall im Organismus Senfole bilden. Man konnte so Verbindungen erhalten, die
Lhnlich wie die genannten Senfolglukoside eine bakt'eriostatische, fungizide und
vielleicht auch eine das Viruswachstum hemmende Wirkung haben. Bei der Suche
nach derartigen geeigneten Verbindungen erschienen uns drei Verbindungsklassen
als besonders interessant :
1. Dithiocarbaminsaure Salze (I).
2 . 2-Thio-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine
(,,Carbothialdine") (11).
3. Thiourethane (die in einer spateren Veroffentlichung abgehandelt werden
sollen) (111).
S
S
It-NH-C-S
B
. NH3--R(Me)
s=c
R-N I
/ \
CH,
I
N-R
'
S
Ji
R l-O-C-hr-R
I
H
/
CH,
I
I1
I11
Dithiocarbaminsaure Salze (I) werden bereits als Pungizicle und Nematizide iin
Pflanzenschutz verwendet8). Nicht bekannt und untersucht sind die fur uns besonders interessanten Benzylamin- und Phenylathylamin-Derivate. Wir haben
diese hergestellt und als hochwirksame Fungizide erkannt.
Die ,,Carbothialdine" (11)sind erst in den letzten Jahren Gegenstand genauerer
Untersuchungen geworden, obwohl einige Verbindungen schon vor iiber 100 Jahren
hergestellt wurden.
Der Name ,,Carbothialdin" stammt von Redtenbacher und Liebig3) aus dem Jahre 1848,
die fiilschlicherweise annahmen, aus Acetaldehyd, Ammoniak und Schwefelkohlenstoffei 11
A . G. Wt'inter, Hippokratra 28, 6% (1957); Naturwiss. Rundschau 12, 131 ( 1 9 5 ~ ) .
54. Spriissig und X . Schabinski-Xtepan, Z. Hyg. 143, 21:) (1956).
') A . G. Winter und L. Rings-Willeke, Arch. Mikrobiologie 31, 311 (1958).
M, H . FCrst, Chemie und Pflanzcnschutz. VEB Verlag Technik Berlin (1969); A . Zentmyer,
I'hytopathology 45, 398 (1955).
9, Redtenbaeher und Liebiq, Liebigs Ann. Chemje 66, 43 (1848).
j)
6,
293.165.Bd.
1960, Nr. 11
Xeue Verbindungen rnit bakterizider, fungizidez Wirkung I
959
Thialdin, also ein 1,3,5-Dithiazin erhalten zu haben. Erst 1944 konnte eine englische
ForschergruppelO)mit Hilfe von Adsorptionsspektren klaren, da13 bei dieser Reaktion 1,3,5Thiadiazine entstehen. Die einfachsten und zuerst aufgefundenen Vertreter dieser Verbindungsklasse sind unbestandig und zersetzen sich bereits in heiBem Wasser und Slkohol.
Das hat wohl mit dazu beigetragen, daS so lange Unsicherheit iiber die Konstitution der
,,Carbothialdine“ bestand.
Wir haben eine grol3e Zahl bekannter und neuer 1,3,5-Thiadiazine hergestellt
und auf ihre Wirkung gegen verschiedene Mikroorganismen gepruft. Die Darstellung von Verbindungen mit gleichen Resten R an den beiden Ringstickstoffatomen ist ziemlich einfach: Man braucht nur Schwefelkohlenstoff, ein Amin und
Formaldehy d in Gegenwart eines geeigneten Losungsmittels aufeinander einwirken
zu lassen. Mit einiger Muhe gelingt es auch, andere Aldehyde fur diese Reaktion
einzusetzen. Die Reaktion verlauft uber das Aminsalz der Dithiocarbaminsaure.
S
S
CS, r 2NH,R
+ R--N-C-S
1)
2R1CHO
H,NR __
H
-*
S=C
/ \
CH-R,
~
R-IS
N-R
\
/
CH
R,
Nan kann auch 2-Thio-1,3,5-thiadiazinernit zwei verschiedenen Resten R an den
beiden Stickstoffatomen des Heterocyclus gewinnen, wenn man zunachst ein
dithiocarbaminsaures Alkalisalz herstellt und dieses anschliel3end mit Aldehyd und
einem weiteren Amin behandeltlO).
S
CS,
+ R,NH,
NaOH
-+
S
11
R,NH--C-SNa
+ 2 CH,O + R,NH,
*
HCl+
S=C
R1--N
/ \
CH,
I
N-R,
\
/
CH,
Die insektiziden Eigenschaften einer Anzahl solcher gemischt substituierter
Thiadiazine sind von Davies und Xextonll) gepruft worden, die eine ausgesprochen
selektive Wirkung gegenuber verschiedenen Insektenarten fanden.
W ir k u n g g e g e n Mi kr o o r g a n i s me n *)
Die von uns untersuchten Thiadiazine und dithiocarbaminsauren Salze wurden
im Plattenverdunnungstest gegen sieben verschiedene Bakterien, 4 Hefen und
2 pathogene Hautpilze gepruft (Tab. 1).
* ) Die mikrobiologischen Untersuchungeii wurden irn Hygiene-Institut der Friedrich-SchillerVniversitat, Jena, (Direktor Professor Dr. H . Urbach) von Fraulein Yanzer durchgefuhrt. Wir
niochten aueh an dieser Stelle Herrn Prof. Urbach fur seine Unterstutzung und sein Interesse an
dieser Arbeit danken.
1 0 ) A . D.Ainly, W . H . Davies, H . Hudgeo?!,J . C . Harlond una W . A . Sexton, J . cheni. Soc.
(London) 1944, 147.
1 1 ) $1’. H . Daaies u n d W . A . Sezton, Biochem. J . 23, 461 (1948).
6 1*
960
I l i e c h e , Hilgetag, M a r t i n i , NejedZy and Schlegel
Archiv der
marmazie
Tabelle 1
Fur die Testungen verwendete Mikroorganismen:
Staphylococcus +ureus SG 511
Bacillus mesentericus
Bacillus subtilis
Escherichia coli
Bacterium pyocyaneum
Bacterium pneumoniae (FriedliindPr)
Bacterium lactis akrogenes
Endomyces lactis
Rhodutorula
Candida pseudotropicalis
Candida albicans
Epidemophyton interdigitale (Kauf,riunn, Wolf)
Mikrosporum gypseum
Rakterien
Hefen
Pilze
Die in den folgenden Tabellen angegebenenHernmwerte geben diejenige Verdunnung an,
bei der erstmalig Wachstum auftritt. Wahrend die Hemmwerte fur die 4 Hefen und fur dir
2 Hautpilze untereinender jeweils fast immer gleichgroB waren, schwankten die Hemmwerte fur die 7 Bakterien im Bereich einer Zehnerpotenz oder mehr. Die in den Tabellen
2-6 verzeichneten kleineren Hernmwerte in der Spalte ,,Bakterien" beeiehen sich auf die
Wirkung gegeniiber Bact. coli, die hiihere Zahl bezieht sich auf SO 511 und Bacillus subtilis. Die anderen 4 Bakterien zeigen Mittelwerte, die zwischen den beiden Konzentrationsangaben liegen.
Aus der Liste der von uns synthetisierten Thiadiazine und dithiocarbarninsauren
Salze ist zu ersehen, daB die Wirkung gegen Mikroorganismen sehr stark von der
Konstitution abhangig ist. Es fallt zunachst auf, daD die drei in Tabelle 2 aufgefiihrten 2-0x0-tetrahydro-1.3.5-thiadiazine
kaum wirksam sind, was darauf hinweist, daD die starke antimikrobielle Wirksamkeit der Thiadiazine an die Gruppiegebunden ist, die auch im Senfol vorliegt.
rung S=C-NTabelle 2
s
O=C
R-N
/ \
~
CH,
X-R
\
/
CH,
K
Bakterieii
Hefen
Pilze
1 : 5000
1: 1000
0 47
CHZ-CSH
0 46
0 41
a
'
1 : 5000
1 : 5000
1: 5000
C,H, (i)
1: 500
1: 500
1: 500
5
1: 500-5000
Einen wesentlichen EinfluB auf die Wirksamkeit der 2-Thio-1,3,5-thiadiazine
haben die Substituenten an den Ringstickstoffatomen (Tab. 3).
293.165. Bd.
1960,
11
xr.
Neue Verbindungen mit bakterizider, fungizider Wirlcung I
961
Tabelle 3
s
Y=C/I
K
1)3512)
D 36
D 41
D 37
D 11
D 63
D 46
D 39
D 40
D 56
D 55
D 47
D 147
CH3
C2H6
C3H,
C*H,
CIlH23
CH,-CH=CH,
/--H \
\.-/
C6H5
C,H,CI
C,H,OCH,
C,H,OC2H5
CH,C,H,
CH,CH,C,H5
'CH,I
Bakterien
Hefen
I'ilsr
1 : <50000
1: 50000-100000
1 : iaoo--jaoo
1 : 1000-5000
1: 500
1 : 50000
1: 50000
1 : 50000
1 : 5000
1: 5000
1: 500
1 : 100000
1: 50000
1 : 50000
1: 10000
1: 10000
1 : 5000
1: 500000
1 : 500--3000
1 : 500-5000
1: 5ooo--,5oooa
1 : 5000
1 : 5000
1 : 1000-10000
1 : 5000
1: 5000
1 : 10000
1: 10000
1 : 5000
1 : 5000
1 : 50000
1: 50000
1 : 10000
1: 10000
1 : 10000
I: 5000
1 : 5000
1 : 100000
1 : 50000
Wiihrend D 35 mit '2 Methylgruppen am Stickstoff eine recht gute Wirkung hat,
tritt ein Abfall der Wirksamkeit bei Substituenten mit langeren Alkylresten auf.
Eine Sonderstellung nimmt der Allylrest ein: D 63 ist sehr gut wirksam. Das
phenylsubstituierte D 39 ist weniger wirksam als das Benzylderivat (D 47) und
das Phenylathylderivat (D 147).
Bei den Thiadiazinen mit zwei verschiedenen Substituenten an den Ring-Stickstoffatomen (Tab. 4)zeigt sich deutlich, daB derjenige Substituent fiir die Wirkung
der Substanz maljgeblich ist, der sich an dem der S=C-Gruppe benachbarten
Stickstoff befindet (RJ. Der Substituent R, beeinfluat die Wirksamkeit der Substanz nur wenig. So haben alle von uns synthetisierten Thiadiazine mit zwei verschiedenen Substituenten am Stickstoff eine sehr gute Wirksamkeit, wenn Rl
Methyl, Benzyl, Phenylathyl oder Ally1 ist. Substanzen mit diesen Substituenten
hatten bei den in Tab. 3 aufgefiihrten Thiadiazinen mit 2 gleichen Resten an den
Stickstoffatomen die hochste Wirksamkeit gezeigt. Werden diese ,,wirksamen
Substituenten" aber als R, in das Molekiil eingefiihrt und ist gleichzeitig R, ein
,,unwirksamer Substituent", wie z. B. Phenyl oder Propyl, dann ergeben sich
gemischt substituierte Thiadiazine von geringerer Wirksamlreit.
12)
D.A.S. 1003739 vom 7. 3. 1937, Feldniuhle AG.
962
Rieche, H i l g e t a g , M a r t i n i , N e j e d l y und S c h l e g e l
Archiv der
Pharmazie
Tabelle 4
S
S=C
/ \
CH,
I
ri
D 4736
D 4736
D 4741
D 4741,
D 4737
D 4738
D 4763
D 4733
D 14735
D 14733
D 3547
D 3947
D 4147
D 6335
Bakterien
CH,
CZH,
C3H,
Hefen
1 : 5000- 50000
1 : 5000- 50000
0)
1 : 5000- 50000
',Hi
1 : 5000- 50000
CH2C6H 5
CH,C,H,
C*H,
1 : 5000- 50000
C a n
1 : 1000- 50000
CH2C6H,
CHzCH=CH2 1 : 5000- 50000
CH2C,H,
CHZCHZOH 1 : 5000- 50000
CH2C6H5
CH,CH,C,H,
CH,
1 : 60000-500000
CH,CH,C,H, CH2CH20H 1 : 50000-500000
CH2C6H5
1 : 10000- 50000
CH,
CH2C6H5
1 : 5000- 10000
C6H5
CH,C6Hs
1 : 5006000
C3Hi
CH,CH= CH, CH,
1 : 50000
CH2C6H5
CH ,C 6H
CH ,C ,H
1 : 500000
1 : 50000
1 : 50000
1 : 100000
1 : 50000
1 : 50000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 50000
1: 50000
1 : 5000
1 : 100000
Pilze
1 : 500000
1 : 500000
1 : 100000
1 : 500000
1 : 100000
1 : 50000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 500000
1 : 500000
1: 10000
1 : 5000
1 : 500000
Von den dithiocarbaminsauren Salzen sind die Benzyl- und die Phenyliithylderivate ebenfalls die wirksamsten (Tab. 5 ) und die Natrium- bzw. Kaliumsalze
(Tab. 6) haben speziell gegeniiber Hefen und Pilzen die grol3te Wirlrsamkeit aller
von uns gepruften Substanzen.
Tabelle 5
X
R-NH-C-S
Y,
d 35
d 36
tl 39
d 47
d 147
CH,
VZHS
C6H5
CH,C,H,
CH,CH,C,H,
//
. H,<?;--I:
Bakterirn
Hef e 11
1 : 5000-50000
1 : 1000-- 5000
1 : 500- 5000
1 : 5000-50000
1 : c5000-50000
1 : 50000
1 : 50000
1 : 10000
1 : 500000
1 : 500000
Pilze
1 : 50000
1 : 50000
1 : 10000
1 : 500000
1 : 500000
293./65.Bd.
1960, Nr. 11
Neue Verbindungen ?nit bakterizider, fungizider Wirkung I
963
Tabelle 6
Bakterien
d 47(Na)
d 47(K)
S
//
- Na
C,H,CH,NHC-S
C,H,CH,NH-C-S
S
//
Hefen
Pilze
1 : 5000-500000
1 : 500000
1 : 1 Mill.
.K
1 : 10000-500000
1 : 1Mill.
1 : 1 Mill.
Zn
1 : 10000-500000
1 : 100000
1: 100000
S
d 47(Zn)
//
(C,H,CH,NH-C-S),
S
d 147 (Na)
C,H,C,H,NH-C-S
/
Na
500-
50000
1 : 500000
1: 500000
1: 1000-
50000
1: 500000
1 : 1M111.
1:
S
d147(K)
B
C6H,C2H4NH--CS
-K
Die Wirkung der Thiadiazine auf Influenza-Viren wurde im exembryonierten
Huhnerei gepruft. Es zeigte sich sehr eindeutig, da8 durch diese Substanzen die
Viren selbst nicht inaktiviert werden. Einzelne Vertreter vermogen jedoch eine
Hemmung der Virussynthese in der Wirtszelle zu bewirken. Bei den Substanzen
D 4733 und D 4735 geniigt hierfur bereits eine Konzentration von 10 y/ml. Paralleluntersuchungen mit Chorioallantoiszellen im Warburg-Apparat zeigen eine eindeutige Verminderung ihres Sauerstoffverbrauches. Es mu8 deshalb durch weitere
Untersuchungen noch die Frage geklart werden, ob ein therapeutischer Einsatz
ohne SchSidigung des Makroorganismus moglich ist.
Auswahl e i n i g e r T h i a d i a z i n e f u r d i e k l i n . P r u f u n g
gegenuber Hautpilzen
Da die Thiadiazine in den mikrobiologischen Testungen besonders gute antiniykotische Wirkungen gezeigt hatten, lag es nahe, einige dieser Substanzen fur die
klinische Behandlung von Hautmykosen, Mikrosporien und Trichophytien auszusuchen. I n die engere Wahl kamen dafur solche Substanzen, die hautvertraglich,
geruchsfrei und gut haltbar waren und die relativ leicht und billig herzustellen
sind. Es wurde deshalb aus der Reihe der Thiadiazine eine Substanz mit zwei
gleichen Substituenten an den Stickstoffatomen, namlich das 2-Thio-3,5-dibenzyltetrahydro-1,3,5-thiadiazin(D 47) ausgewahlt, das nicht wasserloslich ist und sich
zur Bereitung von oligen Tinkturen und Pudern gut verwenden lafit. Als zweite
Substanz wurde das 2-Thio-3-benzyl-5-~-oxyathyl-tetrahydro-l,3,5-thiadiazin
(D 4733), also ein Thiadiazin mit zwei verschiedenen Substituenten an den Stickstoffatomen, in die klinischen Prufungen mit einbezogen, weil es eine gewisse
Wasserlijslichkeit besitzt.
Archiv der
Pharmzie
R i e c h e , H i l g e t ng , M a r t i n i , *Vejed 1y urm? Sc h 1ege 1
964
Piir eine klinische Anwendung der Thiadiazine war noch wichtig, zu priifen, ob
die Substanzen in Gegenwart von EiweiB ihre Wirksamkeit behalten. Im Plattentest in Gegenwart von 10% Serum oder 10% Blut im Nahrboden zeigten die
Thiadiazine keinen EiweiBfaktor. Perner war zu priifen, ob die antimykotische
Wirkung der Thiadiazine in Gegenwart von oberflachenaktiven Stoffen, also Seifen
uiid Netzmitteln, erhalten bleibt. Es zeigte sich, daB die Wirkung nicht verringert,
sondern manchmal sogar noch erhoht wird. Mit einer Seife, die 3% D 47 enthielt,
wurden im Pilzwaschtest gegeniiber Mikrosporum gypseum ganz ausgezeichnete
Firkungen erzielt. Die in Tabelle 7 aufgefiihrten Versuche zeigen, daB die D 47Qeife eine starke antimykotische Wirkung bereits in 1- und 2yoiger Losung hat,
was, da bei normalem Handewaschen Seifenkonzentrationen von 5-'7y0 erreicht
werden, einen groBen Sicherheitsfaktor einschlieat.
Tabelle 7
I3 47-Seife
Konzentration der
Seifenlosung _ _ -+
Einwirkungszeit
Lecr-Seifc
Il T v o . I
2);
1OO
1. wo.
2. wo.
2
0
0
5
2
0
-1
2 . wo.
1. wo.
2. wo.
0
0
0
25
50
~~
2 Min.
.5 Min.
10 Min.
0
0
0
Bei dem Pilzwaschtest wurde zunachst der auf den Niihrboden geimpfte Pilx (Mikrosporum gypseum) 3 Tage bebriitet. Dann wurde er mit der Seifenlosung iibergossen und
diese nach 2, 5 oder 10 E n . langer Einwirkungszeit wieder gut abgespult. AnschlieBend
wurden die Platten weiter bebriitet und nach einer Woche bzw. zwei Wochen die GroBe
der gewachsenen Pilzkolonien (Durchmesser in mm) gemessen.
tfber die klinischen Erfahrungen mit D 47 und D 4733 bei der Bekampfung von
Hautmykosen, Trichophytien und Mikrosporien, die an der Hautklinik der Medizinischen Akademie Erfurt durchgefuhrt wurden, sol1 demnachst gesondert berichtet werden *).
Beschreibung der Versuche
A) D a r s t e l l u n g v o n 2 - T h i o - 1 , 3 , 5 - t h i a d i a z i n e n m i t gleichenSubstituenten(R)
a n den Stickstoffatomen
1. Zu einer methanolischen bzw. waBrig-methanolischen Losung des Amins
Mol)
wird Schwefelkohlenstoff
Mol) gegeben. Nach Abklingen der Reaktionswiirme wird
Std. auf dem
eine ca. 30q6ige Formalinlosung (2/lo Mol Formaldehyd) zugegeben und
\Vasserbad erwarmt. Beim Abkuhlen kristallisiert das Produkt aus. Fallt die Substanz
znnachst olig an, mu13 sie durch Animpfen zur Krist>allisationgebracht werden. Die Aush u t e n liegen zwischen 60 und 80% d. Th.
* ) Ersclieint in Arch. f. klin. und rxpw. I)rnnat,ol
293.165. Ed.
1m, NS. 11
965
Neue Verbindungen ?nit bukterizider, fungizider IVirkunq 1
S
/ \
S=C
K-K
CH,
I
S-R
\
/
CH,
Schmp.
"C
R
D 36
C2H5
D 41
C3H7
D 63
CH,CH=CH
D 46
66
125/26
,
umkrist.
aub
Alkohol
AUkohol
64
Xethanol
/ H\
151
Alkohol
D 39
CGH5
178
Benzol
D 40
C,H,Cl
212
D 56
C,H,OCH,
163
Dimethylformamid
AUkohol
D 55
C,H,OC,H,
159/60
D 47
CHZC,H,
101/2
D 147
CH ,CH ,C ,H
107
\ - /
Sthylenchlorid
Aceton/
Nethano1
Aceton/
;Methanol
0
44,28
44,13
49,5
49,9
3.445
49,95
60,35
60,7
62,9
62,71
50,7
53,4
58,93
58,90
60,93
61,l
64,9
64,75
66,7
66,6
Ber. gef.
H
h'
7,41
7,5
8,3
8,26
6,58
6,9
8,78
8,41
4,93
5,l
3,41
3,62
5,23
5,3
5,92
6,O
5,7
5,58
6,44
6.34
14,73
14,41
12,8
13,8
13,OT
13,2
9,4
9,;
7,88
8,3
8,02
8,02
7,48
7,6
8,9
9,0
8,2
8,03
R
33,69
33,36
29,4
29,3
29,92
30,0
21,4
20,39
18,50
18,44
20,4
20,4
18,7
19,22
2. 2-Thio-3,5-dibutyltetrahydro-1,3,5-thiadiazin
(U 37) wird wie bei 1. beschrieben hergestellt. Da das Produkt nicht kristallisiert, wurde es durch Vakuumdestillation gereinigt.
Sdp. 81-84'/20 Torr.
3. 2-Thio-3,5-diundecyltetrahydro-1,3,5-thiadiazin
(D 11) wurde wie bei 1. beschrieben
hergestellt. Das anfallende olige Produkt lieB sich nicht ohne Zersetzung destillieren. Es
wurde zur Reinigung mehrfach aus Alkohol/hher umgefiillt.
Bnalysen :
Ber.: C 67,89
Gef.: C 67,75
H 11,3
H 11,12
N G33
N 6,48
B) D a r s t e l l u n g v o n 2 - T h i o - 1 , 3 , 5 - t h i a d i a z i n e n m i t v e r s c h i e d e n e n S u b s t i t u e n t e n ( R , u n d R,) a n d e n S t i c k s t o f f a t o m e n
Zu einer waBrigen Sodalosung ('/,,
Mol) wird zuerst das Amin R,-NH, und unter
intensivem Ruhren Schwefelkohlenstoff
Mol) so langsam zugegeben, daB die TemMol Formalin (als lO%ige Losung) zuperatur nicht uber 40" ansteigt. Dann w-erden
gesetzt und 30 Minuten naohgeriihrt, von einer kleinen Menge oligem Ruckstand abgegossen, die Losung auf ca. 500 ml mit Wasser verdunnt und eine mit Schwefelsaure neulangsam zugegeben und gegebenenfalls
tralisierte wiiBrige Losung des Amins R,-NH,
angeimpft. Das sich kristallin ausscheidende Produkt wird abgesaugt und umkristallisiert.
?Ilo
966
R i e c h e , B i l g e t a g , M a r t i n i , N e j e d l y und Schlegel
Archiv der
Pharmazie
S
S=C
RL-N
/ \
'CH
R,
CH,
I
/
X-R,
2'
umkrist. aus
D 4736
Methanol
D 4736
Schmp.
"C
Ber./gef.
N
8
92
ll,(i
11,24
Alkoliol
110
11,l
11,12
D 4741
Alkohol
134
10,s
10,45
D 47411
Alkohol
96
10,s
D 4737
Alkohol
100
10,o
10,16
D 4738
Alkohol
93
D 4763
Alkohol
85
9,51
98
10,5
10,51
D 4733
Methanol
101
10,o
10,01
D 14735
Aceton/
Methanol/ H,O
112
11,l 25,2
11,04 26,s
D 14733
Methanol
D 3545
Alkohol
D 3947
Alkohol
D 4147
Alkohol
105
10,s
10,17
u
.4lliohol
59
14,8
14,W
10,2
Cy)
6335
74
lll/
13
9,9 22,G
9,95 22,46
11,G
11,38
9,3
9,06
D a r s t ellu n g v o n 2 - 0 xo - 1 , 3 , 5- t h i a d i s z i n e n
I n eine atherische Losung des Amins wird unter Ruhren solange Kohlenoxysulfid eingeleitet, bis der Amingeruch verschwunden ist. Das dabei anfallende Salz RNH-C(0)S
NH,R wird abgesaugt, aus AlkohoI/Ather umgefiillt und uber Schwefelsiiure getrocknet.
Das Salz wird nun in Ather suspendiert und solange mit Formaldehyd begast, bis es in
Losung gegangen ist. Beim Einengen der atherischen Losunp kristallisiert das Produkt am.
Die so hergestellten Substaneen sind tvenig haltbar.
293.165. Bd.
1960, Nr. 11
0 45
Neue Verbindungen init bakterizider, fungizider Wirkung I
R
Schmp.
"C
CH,C,H,
86/88
0 46
0 41
C,H, (4
umkrist. ails
-
967
Ber. /gef.
N
9,37
9,39
99/103
Benzol
999
10,04
96/98
-
13,8
13.17
D) D a r s t e l l u n g d e r d i t h i o c a r b a m i n s a n r e n S a l z e
1. Benzylammonium-benzyl-dithiocarbamat (d 47) :
Eine Btherische Losung von frisoh destilliertem Benzylamin (2/10 Mol) wird unter Riihren
langsam mit
Mol Schwefelkohlenstoff versetzt und die Temperatur dabei auf 30"
gehalten. Das ausgefallene Salz wird vorsichtig aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute:
90%. Das Salz beginnt sich bei 99' zu zersetzen.
2 . Katrium- bzw. Kaliumsalz des Benzyl-dithiocarbamats:
liz0 Mol Benzylammonium-benzyl-dithiocarbamat
wird in einer waBrigen Losung von
6 g NaOH (bzw. 7,5 g KOH) gelost. Durch Ausathern wird das Benzylamin aus der Losung
entfernt und diese zur Trockne eingedampft. Der Riickstand wird i n Aceton gelost; aus
der Losung werden die letzten Feuchtigkeitsreste durch Zugabe von festem NaOH (bzw.
KOH) entfernt und das Salz schlielJlich rnit Ather ausgefiillt. Die Umfallung aus Aceton/
Ather wird mehrmals wiederholt. Das Natrium-benzyl-dithiocarbamat beginnt sich bei 80"
zu zersetzen. Das Kaliumsalz hat einen Schmp. von 193-194'.
3. Zink-benzyl-dithiocarbamat :
1 g Na-benzyl-dithiocarbamat wird in Wasser gelost und mit iiberschiissigem Zinksulfat
versetzt. Das sofort ausfallende Zinksalz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und uber
Calciumchlorid getrocknet. Schmp . 147- 148O.
A4nscIirift:Prof. 1)r. A. Rieche, Insi. i'. organ. Chemie der Dtsch. Akademie il. Wissenachaften, Berlinddlershof.
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