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Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der herzaktiven Krtengifte.

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382
S e 11 horn
lassen sich mafrlanalytisch rnit der Hypojodit- wie
der bromometrischeii Methode erfdssen ; auch die gravimetrische Bestimmung
des nach Oxydation mit HNO, oder NaOIl und 11202entstandenen SO, ist mbglich. Derivate niit tertiarer N-Gruppe (Natriuni-diattiyldithiocarl,aminat, Tetraathylthiuranidisulfid) lasscn sich schwer oxydieren ; ihre quantitative Restimmung
ist nur moglich, wenn sic in Gegenwart von Alkali rnit Wrasserstoffperoxyd Lei
Wasserbacltemperatur umgesetzt werden. Es wird eine Vorschrift angegeben, mit
der Tetraathylthiuramdisulfid ill pharmazeutischen Praparaten (ilntaDus-TaLletteii)
gravimetrisch als BaSO, bestimmt werden kann.
Bei Thioamiden wie ~~ithiocar~~aminsaure-U)erivaten
mi+ tertiarem N verlauft
die Oxydation rnit Jod in alkalischer Losung uber die Disulfidstufe ; Natriumpropyldithiocsrbaminat wird durch Hypojodit vorwiegend uber Senfol zum Iso~ y a n a toxydiert.
t riuni-propylditliiocar1,aminat)
~~~
UBERSICHTSREFERAT
K u r t Sellhorn
Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der
herzaktiven Mrotengifte
.lus dcr bioclwmibthen Abtciluiig des Chemibchen Staatslnstituts der cniversitat Hainbu~g
(Eingegangcn am 12. April 1952)
In den letzten zehn Jaliren ist mehrfach zusammenfassend uber das Gebiet der
Krotengifte herichtet worded). Mail hatte bisher die lierzwirlisamen Krotengifte
den Stcroiden zugeordnet ; es war ledoch noch nicht moglich gowesen, den siclieren
Beweis fur die Zugehoriglreit zu dieser Naturstoffgruppe zu fuhren. Es wird eine
wesentliclie Aufgabe dieser Ulrersicht sein, dieseri Beweis eiriem IJreiteren Leserkreis
zuganglich zu machen.
Schon scit dem Altertum ist hekannt, daW eine ganze l b d i e nackter bmphibien
(Krbteri, Salamander, Rlolche) giftige Substanzen 1)roduzieren. Diese Kenntnis
fuhrte schon fruhzeitig zu einer medizinischen Anwendung geeigneter Zulubereitwigcn. Wahrend dic Medizin im al)endlandisc~heriKulturkreis im Laufe des 19. Jahrhunderts von einer Ucnutzung der Krotendrogen abliam, wird in China und Japan
bis auf den heutigen Tag eine Krotendroge, das Ch'an Xu, gehandelt.
Die Franzosen VuIpmL2)und Pontaru3) wiesen als erste auf die spezifische Herzwirksamkeit der Krotendrogen liin und stcllteri eine ~~\hnlichl~eit
in der Wirliungsfest.
weise mit den Drogeu der Digitalis- uiid Stropliantusgru~~pc
Die ersteii chemisc.lic~nUntrrsuchungen wurderi I ~ ( J c im
- ~ Anfang des 19. Jahrhunderts nusgefuhrt. Lllwr erst etwn 100 Jalire s p t c r konnte Puust4) das erste
~~
') C. II . S h o o y c , Ami. R e x . of 13iochcin. I'd. Sf/135 (1:)42). - 11. H e h z w ~ e &\iig.
~ , C'lirm.
56, 83 u n c l 105 (1943). - 12. Il'stheschP, Portu~lir.d. Clicm. oig. Natnmt. 1\/12 Wien 1945. I,. 11'.b'iesar unil M . J'icaci, Natinal l'ioducts ielated to l'hcnanth~cnc. 3. Aufl. 5b-571,
Xcwyo1h I !)49.
E . P'. d. Vulpzrrn, Mi 111. hoc Bid. (IXhb), S. 122.
1). ~ ~ ' ~ J J ~ I J.
u ~clc
u , Tlicrapcwt. 4, bX2 (1x77).
4 ) f3 AS/ If'flZIb/, A l c l l cxp. I'atl1olg
11. l ' l ~ < L l l l l . 17, 27X, 19,1 (1902).
J,
Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der hsrzaktiven Kriitengifte
383
eiiiheitliche Krotengift, das Bufotalin, gewinnen. Es handelte sich noch um ein
amorphes I'rodukt, das keine weiteren SchluWfolgerurigen zuliell. Das erste kristallisierte Krotengift war das von ilbel und MachP) isolierte Marinobufagin. Neben
diesen herzwirlrsamen Priiizipien konnten zuerst Handomky6) und spater Widand
und Mitarbeiter7) basische Substanzen aus dem Giftsekret der Kroten isolieren.
Ihre Chemie wurde in den dreiljiger Jahren ersphopfend bearbeiteta), so dall sich
hier ein naheres Eingehen auf diese Hubstanzen eruljrigt.
Die Bildung der Krotengifte erfolgt in spezielleri Drdsen, die meist zu warzenformigen I-Iaufen vereinigt sind und die ihren Sitz vorwiegend in der Ohrgegend
haben; daher der Name Ohrdrusen oder Parotiden. Die Rolle, welche die Krotengifte in der Urnwelt der Tiere spielen, ist ungeklart.
Aus den europaischen Spezien lassen sich je Krote etwa 2-3 mg herzwirksame
Bub&anzen gewinnen. Man hat dabei zu unterscheiden zwischen den reinen Bufogeninen und den Bufotoxinen. Letztere sind Paarlirige aus einem Bufogenin und
dem Suberylarginin. Das Suberylarginin besteht aus Korksaure und Arginin, die
amidartig uber die a-Aminogruppe der Aminosaure verbunden sind. Das Vorkommen der einzelnen Bufogenine ist meist artspezifisch, nur einige wenige Bufogenine, wie z. B. Bufotalin, konnten bisher in mehreren Spezien nachgewiesen
werden. Wahrend eine Kroteriart sehr wohl mehrere Bufogenine produzieren kann,
liefert sie in der Regel nur ein Bufotoxin. I n dem Sekret mu8 ein Enzyin vorhanden sein, das Bufotoxine in Genine und Suberylarginin zu spalten vermag.
Dieser Schlu13 folgt aus Arbeiten von Widand4), der zeigte, da13 aus rasch getrockneten Hauten sich kein Bufotalin gewinnen lieW, sondern nur Bufotoxin. Es
liegen hier also Bhnliche Verhaltnisse vor wie bei vieleri Pflanzen, die Herzgiftglykoside fuhren und gleichzeitig ein Ferment besitzen, das in der Lage ist, die
Glukose aus den genuinen Glykosiden a b z u ~ p a l t e n ~Mit
) . chemischen Mitteln lassen
sich die Bufotoxine nur unter Anhydrisieruug im Geninteil spalten.
Erst mit der schnellen Entwicklung der chromatographischen Absorptionstechnik
in den letzten Jahrzehnten wurde die rationelle Gewinnung der Krotengifte ermoglicht. Eine Zusammenstellung der wichtigsten herzaktiven Krotengifte gibt
die folgende Tahelle 1.
Tabelle 1
Genin
Wahrscheinliche
Bruttof orrnrl
Genin
Wahrscheinliche
Bruttoformel
~~
~
1. Arenobufogenin
2 . Arenohifagin
3. Bufalin
4 Bufotalin
5 . Bufotalidiri
6. Bufotaliriin
~
~~~
C,, H3,0G12)
7.
C Z ~ H ~ Z ~ , ~ ' ) 8.
('24%4OLl
9.
'2GH36OG
10.
',4H3z0G'2)
11.
C,,~I,,~6'2)
12.
C'inobuhgin
Cinobufotaliii
Ciiiobufotalidin
Gamabufotaliii
Marinobufagiii
Telorinobutagin
C26H3,0639)
0
~
~
~
('24H3,Q34")
C,,H,,O,
P*4H3#b5)
( '24H3406
~
~
0
~
3
9
)
384
Sellhorn
Im folgenden sollen jene Bufogenine niiher besprochen werden, deren Konstitutionsaufklarung als abgeschlossen gelten darf.
Bufotalin
Unter den herzaktiven Krotengiften wurde das Bufotalin a m griindlichsten
untersucht. Trotz der intensiven Bemuhungen der Wielandschen Schule gelang'
es erst in neuerer Zeit Kuno Meyer, den SchluBstein in der Konstitutionsaufklarung zu legen.
I m Jahre 1902 konnte Faust*) als erster aus einer europaischen Krote eine
amorphe, aber offensichtlich einheitliche, herzwirksame Substanz, das Bufotalin,
isolieren. Widand und Weill") gewannen 1913 das Bufotalin aus der Krote Bufo
viridis L. in kristallisiecter Form; Wieland und Weylandl') bestimmten die Summenformel zu C,,H,,06, sie brauchte nicht mehr korrigiert zu werden. I n zahlreichen weiteren Arbeiten bemuhten sich Wieland und Mitarbeiter12), Licht in
die Konstitution dieses Bufogenins zu bringen. Es wurde zuniichst versucht, eine
Verbindung zu den Gallensauren aufzuzeigen. Zu diesem Zweck wurde das Azetylbufotalin (111) unter Abspaltung von Essigsauro und Wasser in das Azetylkrufotalirn (IV) iibergefuhrt. Bei der anschlieBenden katalytischen Hydrierung fielen
ein Neutralstoff, das Azetylbufotalan, und eine Azetoxysiiure an. Letztere lieferte
nach der Verseifung eine Oxysaure, die nach Wasserabspaltung uiid katalytischer
I-Iydrierung eine Steroidsaure ergab, die aber nicht mit der Cholansaure oder
irgendeiner bekannten Gallensaure identisch war; sic erhielt den Namen Isobufocholansaure.
Anfang der dreil3iger Jahre veroffentlichte Stollf3) seine ersten Arbeiten iiber die
Konstitution der Scillaglyltoside. Hier gelang es, nach einer erschopfenden Hydrierung der Anhydroprodukte, ans der Saurefraktion eine kristallisierende Substanz,
die a-Scillansaure (l), zu gewinnen, die sich mit Allocholansaure als identiscli
erwies.
Aus den Neutralteilen der Hydrierungsprodukte lieW sich ein Lakton, das Decahydro-Anhydro-Scillaridin kristallisieren. Diesem diirfte in Analogie zu (I) die
Struktur (11) zukommen.
Da ein AnschluGl des Bufotalins a n die Gallensauren gescheitert war, wurde versucht, eine Verbindung zum Lakton (11) zu finden. Es lie13 sich bei der Hydrierung
des Azetylhufotalins aus dem Neutralteil ein diastereoisomeres Gemisch, a- und
P-Oxybufotalan mit dem Asymetriezentrum a n C,,, gewinnen, das sich leicht, in
die hydroxylfreien Grundlaktone a- und P-Bufotalan, iiberfuhren lieB. Beide Laktone waren isomer, aber riicht identisch mit Stolls Lakton (11).
Lediglich die Ergebnisse der Selendehydrierung lieferten einen sicheren Hinweis
fur die Rteroiduatur des Eufotalins.
If. W'z~lcoirE untl F. -1. IVriE, Bcr. 46, 3313 (1913).
11. 1Vzela?id und 1'. H'eyZa?~d,Sitziingsber. d. 13ayr. Akad. d. Wiss. S.329 (1920).
l a ) 11. Wieland und Q. H e s ~ e Ann.
,
517,22 (lCJ35).- H . Wieland und H . Behringer, Ann. 549,
209 (1941). - H . 1PieZand iind f2. illles, Uer. 55, 1789 (1922). - If. W i e l a d , C. Hesse und
H. Meyrr Ann. 493, 272 (19332). H . Weland, B. Hesse und R. Hiiltel, Ann. 52& 603 (1!130).
13) il. &ll
und Mitarb., Hclv. 16, 703 (l'd33); 17, ti41 nnti 1334 ( 1 9 " 1s. 401; 644 und
1247 ( l!l:%).
1")
11)
Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der herzaktiven Krotengifte
385
Widands Arbeiten uber die Stellung der funktionellen Gruppen im Bufotalin
fuhrten 1941 zu dem Formelvorschlag (111).
H,
conz.
t-
Pcl
i
/\I,
o-b((
c V (R=Ac)
Id
Ro-\/l\/
1)
I
o/-
’\/I
i u/OH
OAC I11 (R=Ac)
Bufotalin (R=H) nach Wielund
O = \ N
OBC
Es lag ein doppelt ungesattigter &Lalitonring vor, wie er von Xtoll fur die Scillaglykoside formuliert wurde. Diese Annahme wurde gestutzt durch die Ergebnisse
der Hydrierung, durch das Absorptionsmaximum bei 300 m,u im UV-Spektrum
und durch die Ergebnisse der Ozonisierung von Bufotalinazetat (111), die Ameisensaure und Glyoxylsanre lieferte.
Das Vorliegen einer freien sekundarcn Hydroxylgruppe wurde durch die Bildung
eines Monoketons bei’der Chromsaurebehandlung bewiesen. Ihre Lokalisierung lie6
sich auf folgendem Wege durchfuhren : Bufotalin wurde durch konzentrierte Salzsaure in Bufotalien (IV) ubergefiihrt ; die anschlieoende Hydrierung ergab die
beiden an C,, isomeren Oxybufotalane. Durch Pyrolyse mit Borsaure wurde Wasser
abgespalten und das entstandene Bufotalen mit Osmiumtetroxyd hydroxyliert.
Die folgende Glykolspaltung mit Bleitetraazetat ergab die entsprechende Dikarbonsaure. Ihre Pyrolyse lieferte ein Keton, wodurch bewiesen wurde, da13 der ursprungliche Ring sechsgliedrig und endstandig war. Diese Voraussetzung erfullte nur der
Ring A. Es blieben fur die seliundare Hydroxylgruppe die Positionen 1, 2, 3 oder 4
zur Wahl. Wieland entschied sich auf Grund der in der Sterinchemie vorliegenden
Erfahrungen fur die 3-Stellung.
Arch. 285.157. Heft 8
27
Durch Vergleich der Analysenwcrte von (111)und (IV) zeigte sich deutlich, daB
eine Azetoxyl- und Hydroxylgruppe al)gespalteu wurden. Da Bufotalin nur eine
azctylierbare Jlydroxylgruppe besal3, karri der zweiton Hydroxylgruppe tertiarer
('harakter zu. Wieland verlegte sie nach CI4; denii nur so war die Bildung einer
Isoverlhidung verst&ndlich.
Der scheinbar tertiare C'harakter der hzetoxylgruppe lieB sich aus folgenderi
experimentellen Befunden herleiten. (111) lie13 sich katalytisch zum Tetrahydrobufotalin (V) hydrieren, das als Isornerengemisch anfiel. Mit methylalkoholiecher
Kalilauge l i d sich der Laktonring offtien unter gleichzeitiger Verseif ung der Azetoxylgruppen. Es entstand eiii Gcmisch isomerer 3, 5, 14, 21-Tetroxy-bufocholansauren. Durch Erhitzen im Hochvakuum auf 150"-160" trat Relaktonisierung ein.
Die entstandenen Trioxy-bufotalane gaben bei der Chromsaurebehandlu~~geiii
Monoketon. Damit schieu envieson, dali die urspriiriglich azetylierte Oxygruyipe
elienfalls tertiareri Charakter hatte. Da (IV) das gleiclie UV-Spektrum h e s d wie
Rufotalin, lag es nahc, lionjugation der Doppelbindungen auszuschlieWerl. Ferner
muliten beide Doppelbindungen leicht hydrierbar seiti. Da das ungesattigte Keton,
Bufotalienon (V I ), riicht das fur die a , ,8-ungesattigten Ketone charakteristische
LTV-Spektruin zeigte, I)lielr fur die Lage der Doppelbindungen nur die 5, 6 urid
14, 15-Stellung iibrig.
Vor drei Jahreri gelang es I h z o Meyer14), die Verl)induig zwischen Bufotalin
und den bekannten Herzgiften sicherzustellen und die JVielandschc Strulcturforniel
zu berichtigen.
Meyer oxydierte Bufotalinazetat (IX) nach der Methode von Steiger urid Meichstein9 mit I<aliumperrnanganat in Azcton. Er konnte eine kristallisierte Saure und
eiii Neutralprodukt isolieren. Dic Siiure wurde mit Diazomethan verestert und
der Ester envies sich nach c1iruniatogral)hischer Reiriigung als identisch mit 33,
16-Diazetoxy-14oxy-14iso-atiocli~~lansHure-methylester~
( VII). Dipser Ester war
erstmalig clurch d l h a u von Gitoxigeiiin-Diazetat erhalteti wordeti16).
RO-
Neuere Arbeiten zur chsmischen Konstitution der herzakliven Krotengifte
s
387
XI1
XI11
Das Neutralprodukt lieW sich durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd und
&%liumkJikarhoIicttin wanrigen, tertiaren 13utanol in ein Sauregemisch uberfiihren,
aus dem sich nach Methylieren urid Azetylieren der Ester (VII) gewinnen IieW.
Dem Neutralprodukt war demnach die Konstitution eines 3 p , 16-Diazetoxy-14oxy14-iso-20ketopregnan-2lsaure-lalrtons
(21 14) (VIII) zuzuschreiben. Aus diesen
Abbauresultaten ergal, sich eindeutig, daa dcm Bufotalinazetat (IX) die gleiche
Struktnr zukommt wie dem Gitoxigenin-Diazetat, wenn man von der andersartigen Strditur des Laktonringes absieht. h u s diesen Abioauergebnisscn ergab sich
weiter die Polgerung, daD im Bufotalienon die DoppelLindungen nur in 14/15
und 16/17 liegen konnten. D a schon Wieland sichergestellt hatte, daB das tertiare
Hydroxyl an C,, frei ist, konnte die Azetoxylgruppe nur an C,, ihren Sitz gehabt
haben. Es fdgte dainit fur das Bufotalin, abgesehen vom Laktonring, die Struktur
des Oleandrigeninsl7).
Das Bufotoxin, der Paarling des Bufotalins mit Suherylarginin, wurde von
W w h n d zum Keton dehydriert’z). Daraus ergah sich, daO die Verkniipfung nur
uber das tertiare Hydroxyl an C,, erfolgt sein konnte.
Srhon Wzdand hatte beim Ubergang vom Bufotalin (IX) zum Uufotalien (X)
eine sehi starke Verschiebung der spezifischen Drehung nach der positiven Seite
beobachtet. Auf Grund der Meyerschen Forme1 wurde dieser Befund sehr gut verstandlich ; denn das hohe positive Drehungsvermogen ist f iir einen doppelt ungesattigten Ring D charakteristisc.hl*).
Interessant war auch der Hefund, daW das UV-Spektrum von (X), ahgesehen
von einer etwas hoheren Extinlition, mit dem von (IX) iibereinstimmte.
14, 16-doppelt
Ruf Grund der Erfahrungenls), die mit der Hydrieruiig von
ungesattigten Steroiden gemacht wurden, lronnte man nurimehr auch der Oxyisobufocholsnsaure (XI) eine definitive Strulrtur zuordnen, namlich die einer
a
17) TI’. Nevwcmn, Ucr. 70, 1347 (1337).
Brr. 70, 2264 (1937).
-
R. Tschesche, Bw. 70, 1554 (1!137).
- 0. Hesse,
If. l<ih?l!,13er. 53, 240 (1!)20).
lX)
1s)
1”)
ill. C‘lortlu, A ~ c hcxp.
.
Pathlg. u. l’harni. 112, 261 (1926).
Sichc l o ) . f’l. A . Pluttner und L. Ruzickci, Helv. 29, 942 (lR4G); 30, 385 und 395 (1!)47).
27
*
388
Sellhorn
3~Oxy-14iso-17iso-cliolnnsaure.
Dem u- wid p- Oxyhfotalari muI3te dcmnach die
Konstitution ( X I ) zukoinmen.
Unverstiiiidlich bleibt allerdings der Befund, dall dns u-'rrioxybufotalnn ( S I I I )
bei der Behandluiig mit Chronisaure iiur ein Monoketon liefert. Dieses Ergebnis
war f (ir IVieZand mallgehend, der dritten Elydroxylgruppc tertiaren C'harakter zuzusc1ireil)en.
Bufalin
Bufalin wurde erstmalig von Kotuke und KuwuduzO)aus Ch'an Su isoliert. Es
hesitzt die Suminenformel C,,H,,O,
und ist damit das am einfachsten gebaute
Bufogenin. Kotuke uod Kuwadu gaben ihin auf Grurid von Analogieschliissen die
Strukturformel (XIV).
P
COOC'H,
\\
i"7
/\I/\/
XIV (E=Ac) Bufalin (R=I-I)
/\/\/I--"O-\/\/
I
I
i")
lo
~
XV (R=Ac)
C=O
c
=o
XVI (R=Ac)
Einige Jahre spkter konnten die glcichen Autorenzl) durch oxydativen Abbau eine
30xy-atiocholansaure aus Bufalin gewinnen.
Vor einigen Jahren konnte Kuno Meyerzz) durch Oxydation nach Steiger und
Reichstein15) und anschliel3ender Methylierung aus Bufalinazetat (SIV) den 3Phzetoxy-14oxy-14iso-~tiocholansauremethy1ester
(XV) gewinnen, der mehrfach in
der Literatur beschrieben worden warz3).
AuWerdem wurde ein Neutralprodukt, das 3~Azetoxy-14oxy-14iso-20ltetopregnan-2lsaure-lakton (21 4 14) (XVI) isoliert, das ebenfalls bekannt warrd) 24).
Aus diesen Befunden ergab sich eindeutig, dalJ dem Bufalin, abgesehen vom Bau
des Laktonringes, die gleiche Struktur zukommt wie dem Digitoxigenin.
Gamabufotalin
I m Jahre 1928 isolierte KotakeZ6)aus Hauten der japanischen Erdkrote, Bufo
vulgaris formosus, ein neues Bufogenin, das er als Gamabufotalin (gama ist das
japanische Wort fiir Krote) bezeichnete. I m Laufe der niichsten Jahre wurde das
11.1. Iiolake und K. Kuwada, Scient. Pap. Inst. phys. chcm. Res. (Tokyo) 36, 1OG (1939).
ill. Kotnke und I(. Kuwnda, Scicnt. Pap. Inst. phys. chem. lies. (Tokyo) 39, 3131 (1942).
ar) K . Heyer, Helv. 32, 1238 (1949).
za) F.IIuuaker und 1'. Reichstein, Hdv. 28, 1472 (1945). - L. Rmrcka und PZ. A . PZattner.
Helv., 30, 1342 (1947). - H . Neusser und Ktl. Meier.
2 1 ) K . N e p r , Hclv. 30, 197G (1947).
ill. Kotake, Ann. 465, 11 (1928).
20)
21)
Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der herzaktiven Krotengifte
389
gleiche Bufogenin von anderen Autoren beschrieben26). Wieland bestimmte die
Summenformel zu C,,H,,O, und schrieb auf Grund der leichten Bildung einer Anhydroverbindung der einen Hydroxylgruppe tertiaren Charakter zu. Kotake und
K u b ~ t a ordneten
~~)
den beiden azetylierbaren Hydroxylgruppen sekundaren Charakter zu, da bei der Behandlung mit Chromsaure ein Diketon entstand. Die
Autoren stellten die hypothetische Pormel (XVII) a d .
bH
XVIII
XVII
XIX
XXI
COOCH,
RO,
I
I
OH
xx
XXIII (R-Ac)
XXII (R=Ac)
i X I V (R =Ac) Gamabufotalin ( R = H )
Wenig spater wurde von Kondo und
die Formel (XVIII) fiir das Gamabufotalin vorgeschlagen. Sie stiitzten sich dabei auf folgenden Befund : Mit halbnormaler Salzsaure bildete sich eine Anhydroverbindung (XIX), die nur noch eine
azetylierbare Hydroxylgruppe besal3. Durch lronzentrierte Salzsaure lieB sie sich
2a) H . Wieland und F. Vocke, Ann. 4SI,215 (1930). - K . K . Chen, H . Jensen und A . L. Chen,
J . Pharniacolg. a. Exp. Thtrap. 49, 26 (l!l:33).
27) ill. Iiofnke und T.K d ~ o l a ,Scient. Pap. Inst. phys. chem. Res. (Tokyo) 34, 824 (1938).
Ox) H . Kondo und S. Ohno, J. Pharm. SOC.Japan 59, 186 (1939).
S e 111~or n
3 90
in eine isoindre Vcrlinduiig ( X S ) ulJerf uhren , die mieder zwei azetylierbare EIydroxylgruppeli aufwies.
Ein weitercr P'ormelvorschlag (SSI) wurdc von C1ienZg)unterbreitet. Er stutzte
~ ) ) ,lmbaclitctc, dall starke nlineralsaure
sich dal)ei auf den 13efund von J e n s e r ~ ~der
oder starlies Alkali nus dcm Gamabufotaliri Pormaldehyd abspnltete. Diese Bedingungen diirften jedoch zu drastisch sein, urn als Utlweis fiir das Vorliegeri einer
primareii Iiydroxylgruppe dienen zii kDnncn, zumnl es bishcr nicht gelang, die
entsprechende I<arl)onsaure zu isolicreii.
Den entscheidenderi Schritt zur Klarung der Struliturfrage des Gamalmfotalins
tat wieder Krcno M c y s F ) , indeni er das Diazetat ( S S I V ) nsch Steiger und Rezchs t e i d 5 ) oxydiertc. Er crhielt dal)ei eine Diazetoxy-oxy-atiocholansaure, die fruher
~~)
wordeii war.
auch sclion von O h ~ a o erlialten
Sie wurde als Methylester weiter gereinigt und erwies sicli alp ideritisch mit deni
3p, 11aZ)iazetoxy-14oxy-14iso-htiocholsns~ure-methylestcr
(XXII). IXeser war
erstrnalig von K o t P ) aus Sarmentogenin-Diazetat erhalten worden. Als zwcites
Oxydatioiisprodul~ttrat aurh hier wieder ein Neutralkorper auf, dem die Konstitu(21h 14)
tion cines 3[?, 11rrDiazetoxy-14~~xy-l$iso-20keto-preg1ian-21saure-lal~tons
(XXIII) zukam. huf Grund dieser hhbauergebnisse wurde dam Gamalmfotalin die
Strukturformel (XXIV) zugesrhriehen. Diese ist, ahgesehen vom Laktonring, mit
der Sarmentogeniiiformel identisch.
T e l o c i no b u f a g i n
Dicses Uufagenin wurde vor cinigen ,Jahren von Kuno Meyera) aus dem Ch'an Su
isoliert. 11:s Lcsitzt die Summenformel (:24H3405.
Me7~el.3~)
konnte auch dieses Bufogenin mit EIilfe der Methode von Steiger und Keichsteid5) in seiner Konstitution
eine Atiocholansaure, die vorher von Speiser
aufltlaren. I<rerhielt als A4i~bauprodukt
und I t e i c h ~ t e i n ~aus
~ ) Periplogenin erhalten worderi war. Es folgte fur Telocinobufagin ( S S V ) daher die gleiche Konstitution wie fur Periplogenin, abgesehen von
der Laktonringstruktur.
XXV Telocinobufagin
XXVI
~~
z9)
K. K.Cherr, Ann. Itcv. Phyaiol. 7, (i77 (1945).
11. J ~ n s r i r ,Am. Soc. 59, 767 (1937).
sl) I<. Afeyer, Helv. 32, 1599 (1049).
32) A'. Ohiio, J. Pharm. SOC. Japan. 60, 236 (1940).
8 . Katz, Helv. 31, 9!)3 (1948).
li. Jleyer, Pharm. Acta Helv. 24, 222 (1919).
s ' ) Ii. Meyer, Helv. 32, l5!)3 (1949).
36) 1'. Speiser uiid T.Rcichsteiii, Hclv. 30, 2143 (1947); 31, ($22 (1948).
as)
34)
Neuere Arbeiten zur chemischen Konstitution der herzaktizwn Krotengifte
391
Durch llehydrierung mit Chromsaure erltstand ein Monoketon, das Telocinobufagon (XSVI), das heim Erwarmen mit Eisessig ein a, P-ungesattigtes Keton
lieferte, das dnliydro-telocinol~ufagon(XXVII). Es war nun interessant, daB
(XXVII) rnit dem kiirzlich von XtoZZ und Mitarbeiter3') aus dem Scillarenin, dem
Genin des Scillaren A, dargestellten Seillarenon in allen Eigenschaften iibereinstimmte. Damit war das SchluWglied in der Beweisfiihrung geliefert, deli der
Laktonsechsring in den Scillaglykosiden mit dem der Bufogenine iden tisch ist.
Wie ein Blick auf die Tabelle 1 zeigt, bleiben rloch zahlrciche Bufogenine in
ihrer Struktur aufzuklaren. I n der Mehrzahl besitzen sie eine Doppelbindung im
Steringeriist, wodurch ihre Strukturaufkliirurig erschwert wird. Wie aus einer
Notiz3*) zu entnehmen ist, untersucht Kuno Meyer zur Zeit das Marinobufagin;
es ist daher zu hoffen, daB dieses alteste Bufogenin in absehbarer Zeit in seiner
Struktur aufgeklart, sein wird.
Die von mancher Seite geauBerte Vermutung, daW in den Bufogeninen andersartige sterische Verhaltnisse vorliegen konnten als in den Herzgiftgeninen, konnte
durch die Meyerschen Arbeiten iiberzeugend widerlegt werden.
Die Uufogenine bilden neben dem Kardiotoxirl der Schlangengifte, iiber deren
Struktur zur Zeit noch nichts ausgesagt werden kann, das einzige gesicherte Vorkommen von herzwirksamen Substanzen im Tierreich. Ihre nunmehr erfolgte Verknupfung rnit den pflanzlichen Herzgiftglylcosiden ist auch interessant im Hinblick
auf die Befunde von Rein41), der zeigeri lionnte, daW die Milz der Saugetiere unter
Sauerstoffmangel eine Substanz abgibt, die, wie das Strophantin, eine hypoxische
Herzmuskelinsuffizienz prompt beseitigt. Die eingehende Untersuchung des Milzverienblutes von Tieren im hypoxischen Zustand wird zeigen mussen, ob auch hier
Substanzen vom Typ der Herzgiftgenine, eventuell solcher mit einem Laktonsechsring, wirksam sind.
3i)
3a)
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40)
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