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Neuropsychotrope Aktivitt dopaminanaloger Phenylpropyl- und Phenylcyclopropylpiperidine.

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313/80
Lhpaminanaloge Phenylpropyl- und Phenylqclopropylpiperidine
221
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,221-229 (1980)
Neuropsychotrope Aktivitat dopaminanaloger Phenylpropyl- und
Phenylcyclopropylpiperidine
** Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2+4,1000 Berlin 33 und
*** Department fur Neuropsychopharmakologie der Schering AG, BerlidBergkamen
Eingegangen am 22. Mai 1979
Die Synthese und neuropsychopharmakologische Priifung von sechs dopaminanalogen Derivaten des
4-Phenylpiperidins wird beschrieben. Der EinfluR von Methylgruppen in a- und @-Stellung zum
Dopaminstickstoff sowie der EinfluR der Methylierung im Catecholteil des Molekiils auf das
neuroleptische Wirkungsprofil wird diskutiert. Die sedierende Wirkung der Substanzen beginnt bei
etwa 1.56 mg/kg. Die toxische Dosis ist 100 mgikg. Die sterisch fixierten Cyclopropananaloga werden
aus den entsprechenden trans-Enaminen und Diazomethan durch Katalyse mit Palladium(I1)-acetat
dargestellt. Sie sind iiberraschenderweise wirkungslos.
Neuropsychotropic Activity of Dopamine AnalogousPhenylpropyl- and Phenylcydopropylpiperidines
Six new dopamine analogous derivatives of 4-phenylpiperidine were synthesized and examined for
neuropsychopharmacologicalactivity. The influence on the neuroleptic profile of methyl groups in aor f3-position relative to the dopamine nitrogen and in the catechol moiety is discussed. The central
depressive activity of the substances ranges from 1.56 to 100rng/kg. Some conformationally rigid
cyclopropyl analogs were prepared by reacting the corresponding trans-enarnines with diazomethane
in the presence of palladium(I1)acetate as acatalyst. The lack of activity in this series was unexpected.
Kurzlich haben Rehse et al.'**)uber neuropsychotrope Aktivitaten dopaminanaloger 1,2,3,4-Tetrahydro-f3-carboline berichtet, bei denen antidopaminerge und neuroleptische Effekte beobachtet
wurden. Bei weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, daR diese Effekte erhalten bleiben,
wenn statt der 1,2,3,4-Tetrahydro-@-carbolinderivatestrukturanaloge Piperidin- und Piperazinderivate eingesetzt werden3). In der vorliegenden Arbeit berichten wir iiber den EinfluR von
Alkylverzweigungen irn Dopaminteil dieser Substanzklasse. Die zur Darstellung der Verbindungen 2,
3,7,8,l l a und l l b durchgefiihrten Synthesen sind im FormelschemazusamrnengefaRt.Zur Synthese
von 2,3,7 und 8 wurden bekannte Methoden angewandt. Die Synthese von l l a und l l b basiert auf
Befunden von Muck4),daB sich Enamine mit Diazomethan und Kupfer(1)-chlorid zu Alkylcyclopropylaminen umsetzen lassen. Dieses Verfahren war jedoch zur Darstellung der gewunschten
" " " " ) Teil der Dissertation S. Behncke, Fu Berlin 1978.
*a**
0365-6233/80/030?-0221$02.50/0
0 Verlag Chemie, GmbH,Weinheim 1980
222
Rehre, Behncke, Siemann und Kehr
Arch. Pharm.
Arylcyclopropylamine l l a und l l b nicht geeignet. Erst bei Verwendungvon Palladium(I1)-acetat als
Katalysator konnten diese Substanzen aus 1Oa und 10b erhalten und die umstandlichere Darstellung
und Umsetzung des resultierenden
uber den Curtiusabbau von Cyclopropancarb~nsaurechloriden~*~)
Cyclopropylamins mit N-Phenyllost vermieden werden.
In den Untersuchungen von Muck4)war die Stereochemie der aus Enaminen gebildeten Cyclopropanderivate offen geblieben. Die Frage, obdie Substituenten in l l a und llbcis- oder transstandig sind, ist
jedoch fur die Interpretation der Testergebnisse dieser Substanzen wichtig und konnte durch
Protonenresonanzspektroskopie bei 270 MHz beantwortet werden: Durch Umsetzung von E-N,NDimethyl-2-phenyl-ethenamin mit Diazomethan unter den Bedingungen der Bildung von l l a und
l l b aus 1Oa bzw. lob erhalt man eine geeignete Modellsubstanz, in deren Kernresonanzspektrum”””)
(Abb. 1) die Protonen des Cyclopropanringes nicht durch andere Signale uberlagert sind, so daR eine
einwandfreie Interpretation rniiglich ist.
f l ! > C
H,
1
I0
m
1.2 1.1 1.0 0.9
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
G/PP~
rm2ilI
Abb. 1: 27O-MHz-’H-NMR-Spektrum von trans-N,N-Dimethyl-2-phenylcyclopropanamin.
Gespreizter Teil mit ,,convolution difference“-Technik.
~~
***) Herrn Dr. K. Roth, Institut fur Organische Chemie der FU-Berlin, danken wir fur dieses
Spektrum sehr herzlich.
313/80
Lhparninanaloge Phenylpropyl- und Phenylcyclopropylpiperidine
OH
Me0
1.SOCI~
2.HN3Ph
Me0
OMe
OMe
2
1
OH
3
-
M e 0 *OR
Me0
OMe
2. SOCIZ
3. H N 3 P h
OMe
r.
5
Me0 I t - 3OMe
*:N@
LIAIHL
M e 0N
+@ OMe
6
7
OH
8
Me0
qTo
OMe
"?ih
Me0
OMe
10
9
CHzNZ/PdAcz
Me0
OMe
11
223
224
Rehse, Behncke, Siemann und Kehr
Arch. Pharm.
Das Signal von HA wird bei 2.00 ppm gefunden. Die Kopplungskonstanten sind 9 Hz (JAR), 3 Hz
(JM) und 6 Hz (JM). Die cis-Kopplungin Cyclopropanderivatenist mit etwa 8 Hz stets grol3er als die
trans-Kopplung (ca. 5 Hz)'), wahrend fur die geminale Kopplung ein Betrag von 4.5 Hz angegeben
wird8). Da in HA nur eine grol3e Kopplung auftritt (JAR), ergibt sich schon hieraus eindeutig die
trans-Stellung der Substituenten, da bei cis-Stellung HA zwei cis-Kopplungen aufweisen mul3te.
Sinngemal3 das gleiche gilt fur H,, das bei 1.82ppm gefunden wird und ebenfalls nur eine
cis-Kopplung (JMx = 7.5 Hz) aufweist. Die trans-Kopplung JMRhat rnit 4.5 Hz den envarteten Wert.
Aus Hx (0.95 ppm) oder HR(1.11 ppm) kann dann noch der Wert der geminalen Kopplungskonstanten IJ,I
= 5 Hz abgelesen werden.
Die neuropsychopharmakologische Priifung von 2, 3, 7, 8, l l a und l l b erfolgte in
einem modifizierten Screen nach Irwin und
Die Ergebnisse sind in Tab. 1
zusammengefaljt. Zum Vergleich wurde das unverzweigte Dopaminderivat 12, iiber
dessen neuropsychotrope Aktivitaten wir bereits berichtet haben3) in die Tabelle
aufgenommen.
Der Vergleich von 2 und 7 mit 12 zeigt, daB iiberraschenderweise eine Methylverzweigung in a- oder P-Stellung zum Dopaminstickstoff das zentral depressive Wirkungsbild der
unverzweigten Verbindung nur wenig verandert. D e r Vergleich der Wirkungsbreite von 7
und 12 1aBt dariiber hinaus erkennen, daB auch die Wirkungsquantitat erhalten bleibt. Die
bei 3 und 8 gemachte Beobachtung, daB R sowohl als Methylgruppe wie als Wasserstoffatom zum gleichen Wirkungsbild fuhrt, steht in Einklang rnit den Screenergebnissen der
entsprechenden unverzweigten V e r b i n d ~ n g e n ~D) .e r vollige Wirkungsverlust bei l l a und
l l b zeigt, daB die neuroleptische Aktivitat in dieser Substanzklasse strikt an die freie
Drehbarkeit im X-Teil des Molekuls gebunden ist.
Wir danken dem Fonds der Chemie fur die Oberlassung von Sachmitteln. Den Mitarbeitern der
analytischen Abteilung des Instituts fur Pharmazie danken wir fur die sorgfaltige Anfertigung von
Spektren und Analysen, H e m J. Lindemann dariiber hinaus fur die wertvolle technische Hilfe.
Experimenteller Teil
a) TierexperimentellerTeil
rnit einem Gewicht von 20-258 sowie vier Ratten (Wistar,
Jeweils vier Mause (NMRI, 9,6)
9&110g, 9,d)erhielten 50mg/kg Korpergewicht Prufsubstam i.p. Die Tiere wurden nach den im
aufgefuhrten Parametem beobachtet und
Maus-Screen (modifiziert nach Irwin und Can~pbell~,'~))
untersucht, und m a r unmittelbar nach Substanzgabe bis zu 30 min, dann 2 h und 5 h nach
Verabreichung. Zur Beurteilung wurden insbesondere die Parameter motorische Aktivitat, hypotoner Gang, Tonusverminderung und Hypothermie herangezogen. Zeigten alle Tiere Wirkung, so
wurde diese als stark (+ +) eingestuft. Zeigten nur drei Tiere Wirkung, so wurde sie als schwach (+)
beurteilt. Alle ubrigen Befunde wurden als inaktiv (-) gewertet.
I
ng.
w.
Breite mglkg
1,56-100
Antiwrithing
++
++
n.g.
n. p.
n.p.
-
-
+
-
-
-
-
Sialorrhoe
-
-
-
N
-
-
-
CH
*) Die Substanzen wurden in einer Dosierung von 50 mg/kg gepriift. Zur Darstellung der
Wirkungsbreite wurden 7 und 12 in einer Verdiinnungsreihe 100,50,25 usw. mg/kg gepriift.
(n.g. = nicht gepriift, n.p. = nicht priifbar)
Antiwrithing
Sialorrhoe
Bauchlage
Pupillenreflex aufgehoben
Bemerkung
++
++
Ptosis
Hypothermie
Me
llb
1,2Cy~l0- 1,2propylen Cyclopropylen
Me
lla
+
++
+
++
++
++
+
++
++
++
++
Gang hypoton
++
++
CH
Me
-CH-CHz-
++
CH
-CH-CH2I
Me
++
-CH2-CHI
Me
H
8
CH
Me
Me
7
CH
Tonus vermindert
Mot. akt.
vermindert
Y
I
H
Me
R
X
-CHz-CH-.
3
2
Substanz
Tab., 1: Priifung von 2,3,7, 8, l l a , l l b und 12 in einem modifizierten Ma~s-Screen','~)
1,56-5 0
Antiwrithing
++
++
++
+t
++
CH
-(CH2)2-
Me
12
226
Rehse, Bchncke, Siemann und Kehr
Arch. Pharm.
b) Chemischer Teil
1 -(3,4-DimethoxyphenyIj-2-propanol(l)
Nach Morgan") durch Reduktion von 3,4-Dimethoxyphenylacetonmit LiAIH,
Z-Chlor-l-(3,4-dime thoxypheny1)-propan
Zu einer b s u n g von 10 mmol 1 in 20 &I trockenem Benzol werden 20 mmol Thionylchlorid in 10ml
Benzol zugetropft. Bei Raumtemp. wird ca. 20 h geriihrt. DasLosungsmittel wird i.Vak. entfernt, und
der olige Riickstand destilliert. Gelbes 01, Sdp.,,, 140",Ausb.: 90 % d. Th.-C,,Hl5CIO2(213.7) Gef.
Mol.-Masse 214 (ms).
N-(1 -Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-phenylpiperidinhydr~hlor~d
(2)
10 mmol2-Chlor-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanund 12 mmol4-Phenylpiperidin werden 10 h bei
120" geriihrt. Uberschiissiges Amin wird bei pH 1 mit waBriger HCI entfemt. Der Rest - in CHCI,
gelost - wird getrocknet, und das Liisungsmittel entfernt. Der gelbbraune Riickstand wird aus AcOEt
umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 244" (Zers.), Ausb.: 10 % d. Th. - C,,H2,N02 . HCI
(375.9) Ber. C 70.3 H 8.04 N 3.7 Gef. C 69.9 H 8.02 N 3.6. - IR(KBr): 3600 - 3150, 2935, 2520,
1590, 1580, 1500, 1450, 1440, 1430, 1255, 1150, 1135, 1015, 690 em-'. - 'H-NMR(CD,OD): 6
(ppm) = 7.30(mc, 5H, aromat.), 7.1-6.7 (m, 3H, aromat.), 3.85 (s,3H, OCH3),3.81(s,3H,0CH3),
3.9-1.8(m, 12H), 1.34(d, J = 6Hz,3H. >CH-CH3).-MS(70eV): m/e = 339(0.3%,Mt),188
(loo), 174 (56), 151 ( 5 ) , 131 (7), 103 (8), 91 (11), 84 (7), 70 (11).
Allgemeine Vorschrift fur die Etherspaltung zur Darstellung von 3 und 8
In 100 mi trockenem CH2C12werden 10 mmol 3,4-Dimethoxyphenylderivat gelost und auf - 10"
abgekiihlt. Unter kraftigem Riihren werden 20 mmol BBr,, gelost in 10 mlCH2CI,, sozugetropft, da8
die Temp. nicht iiber -5" ansteigt. Danach laRt man bei Raumtemp. 2 h riihren, zieht das
Ldsungsmittel i.Vak. ab und kristallisiert urn.
4-[2-(4-Phenylpiperidino)-propyl]-benzol-1,2-diol-hydrobromid
(3)
Nach der allgemeinen Vorschrift zur Etherspaltung aus 2. Farblose Kristalle (EtOH/Et20), Schmp.
239" (Zers.), Ausb. 70 % d. Th. - C20H25N02HBr (392.3) Ber. C 61.2 H 6.68 N 3.6 Gef. C 61.1 H
6.69 N 3.6. - IR(KBr): 3600-2200,1595,1500,1440,1275,1110,955,810,785,755,700 em-'. 'H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) = 9.5 (bs, l H , NH, austauschb.), 8.8 (s, 2H, austauschb., OH), 7.3
(me, 5H, aromat.), 6.9-6.4 (m, 3H, aromat.), 3.9-1.7 (m, 12H), 1.16 (d,J = 6Hz,3H, >CH-CH3).
-- MS (70 eV): m/e = 311 (0.1 96, M+.), 310 (0.5), 189 (100).
2-(3,4-DImethoxyphenyl)-propionsaurechlorid
2 mmol 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionsaure und 4.8 mmol Thionylchlorid werden in 20 ml
trockenem Benzol2 h unter Riickflul3 erhitzt. Nach Entfemen des Liisungsmittelswird der Riickstand
destilliert. Farbloses 0 1 . Sdp.,,, 140", Ausb.: 90 %d. Th. -Cl1H1,CIO3(228.7), Gef. MoL-Masse 228
(ms) .
313/80
Dopaminanaloge Phenylpropyl- und Phenylcyclopropylpiperidine
227
[I -(3,4-DimethoxyphenyI)-ethyl]-(4-phenylpiperidino)-keton (6)
In 150 ml trockenem Benzol werden 2.5 mmol4-Phenylpiperidin gelost, 5 g wasserfreies NazC03
hinzugefiigt und kraftig geriihrt. Dazu wird langsam eine Lbung von 2.5 mmol 2-(3,4-Dimethoxypheny1)-propionsaurechlorid in 50 ml Benzol getropft. AnschlieBend gibt man weitere 5 g Na2C03
hinzu und erhitzt 3 h unter RuckfluR. Dann wird vom Niederschlag abfiltriert und das Liisungsmittel
i.Vak. abdestilliert. Der Riickstand wird aus EtzO umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 12Y,
Ausb.:40%d.Th.-CzzHz,NO3(353.5)Ber.C74.8H7.67N4.0Gef.C74.4H7.66N4.1.IR(KBr): 2945, 2930, 1620, 1500, 1450, 1430, 1255, 1240, 1225, 1135, 1010, 760,700 cm-I. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.5-7.0 (m, 5H, aromat.), 6.89 (s, 3H, aromat.), 3.89 (s, 3H, OCH,),
3.87 (s, 3H, OCH,), 5.0-1.3 (m, lOH), 1.5 (d, J = 6.5 Hz, 3H, >CH-CH,). -MS (70 eV): m/e =
353 (17 %, Mt), 188 (14), 165 (100).
N-[2-(3,4-Dime thoxyphenyl)-propyl~-4-phenylpiperidin-hydr~hlor~d
(7)
Zu einer Suspension von 4 mmol LiAIH, in trockenem THF wird 1 mmol 6, gelbt in 10 ml THF,
getropft. AnschlieBend wird bei Raumtemp. 24 h geriihrt und unter Eiskiihlung der UberschuB an
Reduktionsmittel durch tropfenweise Zugabe von HzOzersetzt. Der Niederschlagwird mit 5 ml THF
gewaschen, das Lijsungsmittel getrocknet und danach i.Vak. abdestilliert. Der Ruckstand wird in
wenig EtOH gelbt und das Hydrochlorid durch tropfenweise Zugabe von etherischer HCI gefallt und
umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 218" (EtOH), Ausb.: 75 % d.Th. - C22H29N02
. HCI
(375.9) Ber. C 70.3 H 8.04 N 3.7 Gef. C 70.4 H 8.10 N 3.6. - IR(KBr): 360G3120,2800-2350,
1600,1580,1505,1460,1410,1255,1230,1140,1020,960,760,700cm-'. - 'H-NMR (CDCI3):h
(ppm) = 12.8 - 11.8 (bs, lH, RH, austauschb.), 7.24 (mc, 5H, aromat.), 7.G6.7 (m, 3H, aromat.),
3.91(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.9-1.6(m,12H),1.40(d,J
=7Hz,3H, :CH-CH,).-MS
(70 eV): m/e = 339 (1 %, Mf), 174 (100).
4-[1-(4-Phenylpiperinomethyl)-e thy/]-benzol- 1 ,Z-dioI-hydrobrornid(8)
Darstellung nach der allgemeinen Vorschrift fur die Etherspaltung aus 7. Farblose Kristalle
(Et,O/EtOH), Schmp. 212",Ausb.: 85 % d.Th-C20H25N02. HBr(392.3)Ber.C61,2H6.69N3.6
Gef. C 61.0 H 6.81 N 3.8. - IR(KBr): 36W3100,2930,280G2600,1590,1515,1505,1480,1440,
1275, 1200, 1105, 955, 800, 760, 700 cm-'. - 'H-NMR (CD30D): h (ppm) = 7.29 (mc, 5H,
aromat.),7.G6.6(m,3H,aromat.),4.~1.7(m,12H),1.37(d,J=6Hz,3H, XH-C_H3).-MS(70
eV): m/e = 311 (0.3 %, Mf), 174 (loo), 103 (8), 91 (9), 70 (18).
3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd (9)
10 mmol3,4-Dimethoxyphenyl-acetylchloridwerden in 20 ml Xylol gelost. Unter Zusatz von 200 mg
5 % Palladium-Bariumsulfat-Kontaktund 10 Tr. frisch hergestellter Chinolin-Schwefel-Xylol-Losung wird Wasserstoff eingeleitet. Die Liisung wird unterH2-Zufuhr auf 120-130" 2.5 h erwarmt. Die
heiBe Liisung wird vom Katalysator abfiltriert und das Xylol abdestilliert. Das in CHCI3
aufgenommene 01wird 2 ma1 mit verdiinnter NaHC03-Lijsungausgeschiittelt und einmal mit wenig
Nasser gewaschen. Die getrocknete Liisung wird destilliert. Hellgelbes 01,Sdp.,,, 121",Ausb.: 70 Q/c
d.Th. -C1,,HI2O3(180.1) Mo1.-Masse 180 (ms).
E-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethenyl]-4-phenylpiperidin
(1Oa)
Aus 9 und 4-Phenylpiperidin analog Dulonet al."). Hellgelbe Plattchen (EtOH), Schmp. 130",Ausb.:
228
Rehse, Behncke, Siemann und Kehr
Arch. Pharm.
40 % d.Th. - C21H25N02 (323.4) Ber. C 78.0 H 7.79 N 4.3 Gef. C 77.8 H 7.83 N 4.2. - IR(KBr):
2925, 1625,1500, 1450,1440,1370,1240,1225,1015,925,850,800,750,700 cm-'. -'H-NMR
(CDCI,): 7.23 (mc, SH, aromat.), 6.75 (mc, 3H, aromat.),6.59 (d,J = 14Hz, l H , =CH-NR,), 5.38
(d, J = 14 Hz, l H , =CH-Ar), 3 3 5 (s, 3H, OCH,), 3.81 (s, 3H, OCH,). MS (70 eV): m/e = 324
(30 %), 323 (100, Mi), 308 (76), 280 (5), 172 (20), 149 (25), 105 (19), 91 (30), 77 (25).
~
E-~2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethenyl]-4-phenylpiperaz~n
(lob)
Analog 1Oa aus 9 und 4-Phenylpiperazin. Farblose glanzende Kristalle (EtOH), Schmp. 154", Ausb.:
40 % d. Th.- C22H2,N20, (324.4) Ber. C 74.1 H 7.46 N 8.6 Gef. C 74.5 H 7.64 N 8.40. - IR(KBr):
2950,2830,1630,1590,1500,1480,1450,1430,1370,1305,1260,1240,1230,1210,1140,1130,
1005, 930, 760 cm-I. -- ' H - M (CDCI,): h (ppm) = 7.5-6.8 (m, 5H, aromat.), 6.8-6.6 (m, 3H,
aromat.), 6.60 (d, J = 14 Hz,l H , =CH-NR2), 5.45 (d, J = 14 Hz,l H , =CH-Ar), 3.88 (s, 3H,
OCH,), 3.84 (s, 3H, OCH,), 3.4-3.0 (m, 8H, Piperazin). -MS (70 eV): m/e = 324 (100 %, M?), 309
(31), 177 (31), 173 (lo), 162 (12), 160 (lo), 132 (26), 105 (13), 104 (10).
~2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-cyclopropyl]-4-phenylpiperidin
(lla)
2 mmol10 werden in 300 ml trockenem E t 2 0und in 150 mi trockenem Dioxan gelost. Bei - 15"gibt
man 0.2 mmol Palla;dium(II)-acetat dazu. Dann wird bei derselben Temperatur etherische
Diazomethanlosung (aus 11g Nitrosomethylharnstoff) langsam dazugetropft. Man ruhrt 3 h und IaRt
auf Raumtemp. envarmen. Die Lasung wird filtriert und das Liisungsmittel i.Vak. entfernt. Die
Reinigung erfolgt durch prap. DC (PSC-Fertigplatten/Merck, FlieRmittel: 1lOml Et20,20 mi CHCI,,
20 ml ethanolische Diethylaminlosung). Die freie Base wird als Hydrochlorid mit etherischer HCI
ausgefallt und aus E t 2 0umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 201"(Zers.), Ausb.: 10 %d. Th. CzzH2,N02. HCI (373.9) Ber.C 70.8H7.56N3.8Gef.C69.4H7.43N3.8.-IR(KBr):
3600-3250,
2930,270~2300,1595,1580,1510,1440,1260,1230,1135,1020,805,760,690cm-'.
- 'H-NMR
7.28 (mc, 5H, aromat.), 7.0-6.4 (m, 3H,
(CDCI,): 6 (ppm) = 12.7-11.8 (bs, l H , austauschb.
aromat.)3.87(s,3H,0CH3),3.83(s,3H,0CH,),4.1-1.1
(m, 13H).-MS(70eV):m/e = 337(15 96,
Mf), 186 (loo), 117 ( l l ) , 115 (lo), 104 (lo), 91 (21).
h),
(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-cyclopropy/]-4-phenylpi~r~'n~~hydrochlorid
(11b)
Analog lla und 10b mit Diazomethan. Schwach rosa Kristalle (Et,O), Schmp. 80",Ausb.: 10 70d. Th.
- C21H26N202 . 2 HCI (411.4) Ber. C 61.3 H 6.86 N 6.8 Gef. C 61.4 H 7.02 N 6.3. - IR(KBr):
3600-3200,3100-2800,2700-2100, 1590,1510,1440,1260,1230,1135,1015,760,690 cm-'. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.6-7.1 (m, 5H, aromat.), 6.9-6.4 (m, 3H, aromat.), 3.87 (s, 3H,
OCH,), 3.83 (s, 3H,0CH3),4.94.8(m,12H).-MS(70eV):m/e = 338(40%,Mf), 187(100), 173
(34), 165 (lo), 151 (13), 132 (34), 120 (21). 106 (15), 104 (21), 91 (16), 77 (26).
N,N-Dimethyl-2-phenylcyclopropanamin
294 mg (2 mmol) N,N-Dimethyl-2-phenylethenaminwerden in 125 ml trockenem MeOHgelost. Bei
- 15" werden 112 mg (0.5 mmol) Palladium(I1)-acetat und etherische Diazomethanlosung aus 2.2 g
(20 mmol) Nitrosomethylharnstoff zugegekn. Man halt noch 3 h auf -15" und laRt dann auf
Raumtemp. envarmen. Die Liisung wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und das Lbsungsmittel abgezogen. Zum Riickstand gibt man 15 ml10proz. HCI und riihrt 1h bei 60". Die Liisung wird mit
10 ml E t 2 0 ausgeschuttelt. Die waRrige Phase mit gesattigter Sodalosung alkalisiert und mit E t 2 0
Oxazolidindion-und Antipyrn-Derivate
313/80
229
ausgeschuttelt. Nach Trocknen uber Na2SO4und Entfernung des Et,O erhalt man die gewunschte
Substanz. Gelbliches 01, Ausb.: 10 % d. Th. - 270-MHz-IH-NMR- (CDCI,): 6 (ppm) = 7.5-7.0 (m,
5H, aromat.), 2.41 (s, 6H, N(CH,),), 2.00 (ddd, J = 9/6/3 Hz,l H , HA,siehe Text), 1.82 (ddd, J =
7.514.513 Hz, l H , HM), 1.11 (ddd, J = 9/5/4.5 Hz,l H , HR), 0.95 (ddd, J = 7.5/6/5 Hz, l H , HX).
Literatur
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Arch. Pharm. (Weinheim) 313,229-237 (1980)
Oxazolidindion-Derivate und 4-[Piperidyl-(4')]-antipyrine
als potentiell entziindungshemmende Substanzen
Karl E. Schulte*, Volker von Weissenborn und Bernd Loesevitz**
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Westf. Wilhelms-Universitat, HittorfstraSe 58-62, 4400
MunsterIW.
Eingegangen am 23. Mai 1979
Von 5-disubstituierten 2,4-Oxazolidindionen lassen sich dann N-Acyl-Derivate (1,R3 = Arylsulfonyl bzw. Aroyl-) mit guter Ausbeute und ohne Nebenprodukte (Diarylsulfone bzw. Aroylanhydride)
darstellen, wenn die Umsetzung mit den Acylchloriden in Gegenwart aquivalenter Mengen
Aluminiumchlorid in Pyridin/ Acetonitril(1 : 1) erfolgt. Auch 5-Methyl-2,4-oxazolidindion laBt sich
Bei
unter diesen Reaktionsbedingungen acylieren, nicht dagegen das 5-Phenyl-2,4-oxazolidindion.
**) Teil der Dissertation B. Loesevitz, Miinster 1977.
03654233/80/0303-4229 $02.50/0
8 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1980
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aktivitt, dopaminanaloger, phenylpropyl, phenylcyclopropylpiperidine, neuropsychotrope, und
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