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Olefine der Cholanreihe aus Desoxycholsure und Cholsure.

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118
Brieskorn und Mosandl
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 118-127 (1981)
Olefine der Cholanreihe aus Desoxycholsaure und Cholsaure
Carl Heinz Brieskorn* und Hanni Mosandl')
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wiirzburg, Am Hubland, D-8700
Wiirzburg
Eingegangen am 25. Marz 1980
Durch partielle Dehydratisierung werden aus Desoxycholsaure zwei, aus Cholsaure funf neue Olefine
dargestellt.
Oleflns of the Cholane Series from Deoxycholic and Cholic Acids
On partial dehydration deoxycholic acid yielded two new olefins. By the same procedure five new
olefins were obtained from cholic acid.
Beim Yamasaki-Hammarsten-Test wird Cholsaure mit konz. Salzsaure erhitzt und das
Reaktionsprodukt 1-2 h stehengelassen. Von den beiden im Titel genannten Gallensauren
liefert nur Cholsaure ein violettes Farbprodukt. Der Reaktionspartner Salzsaure durfte
beim Erhitzen wasserabspaltend auf die sekundaren alkoholischen Gruppen wirken, die
bei Desoxycholsaure und Cholsaure an C-3 a-aquatorial und an C-12 a-axial angordnet
sind. Cholsaure hat noch eine weitere a-axiale Hydroxylgruppe an C-7. Die Aufgabe der
vorliegenden Arbeit sollte es sein, Desoxycholsaure und Cholsaure zu dehydratisieren und
die entstehenden Olefine aufzuklaren.
Wir gingen von Desoxycholsaure aus, die wir der besseren Lijslichkeit wegen als
Methylester (1)einsetzten. Zur Eliminierung der 3-OH-Gruppe wird ihr 3-Toluolsulfonsaureester l a - nur die 3-OH-Gruppe laRt sich tosylieren - mit basischem Aluminiumoxid
in Benzol erhitzt. Aus dem Reaktionsprodukt lassen sich sc drei Verbindungen abtrennen,
(2), 12a-Hydroxy-SP-chol-3-ensaudie als 3P,12a-Dihydroxy-SP-cholansaure-methylester
re-methylester (4) und 12a-Hydroxy-5P-chol-2-ensaure-methylester
(5) identifiziert
werden. Wahrend bei 2 nur Konfigurationsumkehr an der 3a-OH-Gruppe eingetreten ist,
entstehen 4 und 5 unter Wasserabspaltung. Die Dehydratisierung ist im Vergleich zur
Isomerisierung deutlich begunstigt ,wobei mengenmaaig das A3-Olefin dominiert. 4 und 5
lassen sich nur uber Silbernitrat (20 %)/saures Aluminiumoxid trennen. 4 wird dabei vor 5
eluiert.
Im 'H-NMR-Spektrum eeigen 4 und 5 im Bereich von b = 6-5 ppm die Multipletts von jeweils zwei
olefinischen Protonen mit der gut sichtbaren cis-olefinischen Kopplungskonstanten von ca. 9 Hz.Die
Fragmente im Massenspektrum, welche durch Eliminieren von Wasser (M -18) bzw. Wasser und
Seitenkette (M -(I8 +115)) entstehen, sind bei beiden Substanzen gleich. 5 zeigt auBerdem die
Bruchstucke m/e = 316, 201 und 159, die nur nach RDA-Fragmentierung des Ringes A unter
Abspaltung von Butadien auftrelen konnen. Eine derartige Fragmentierung ist bei Ring-A-Olefinen
mit einer Doppelbindung zwischen C-2 und -3 zu beobachten. Im NMR-Spektrum von 5 fallen die
0365-6233/81/M02-0118
I 02.50/0
0 Verlag Chemie. GmbH. Weinhcim 1981
119
Olefine der Cholanreihe
314181
~~
~~
~~
inneren Linien der Signale fur die olefinischen Protonen zusammen. was auf eine relativ
symrnetrische Substitution des Olefins schlieBen la&. Diese Symmetrie ist bei einer Doppelbindung
zwischen C-2 und C-3 in Ring A gegeben. Im NMR-Spektrum von 4 sind bei 5.64 und 5.34 pprn
diskrete Multipletts fur die olefinischen Protonen an C-3 und C-4 zu erkennen. 4 und 5 werden mit
Acetanhydrid/4-(Dimethylamino)pyridin quantitativ acetyliert
Desoxycholsaure- 1
m e thyle s t e r
la
R'
R" Rm
a-OH
H OH
aaso2+H,-
H
l b a-OC0&,H5
OH
H OH
IC CZ-OCOZC~H~H -OSOz-CH,
2
Cholsaure- 3
methylester
3a
a-OH
OH
OH
a . o s oecH,
OH
OH
OH
-OSO,-CH3
OH
-0SOz-CH3
3 b a-OC0,C2HS
3c a-OC0,C2H5
4
5
8
9
12
H OH
0-OH
13
'k
6
10
14
11
15
16
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Brieskorn und Mosandl
Arch. Pharm.
Urn aus 1 nur die 12-OH-Gruppe zu eliminieren, schutzten wir die 3-OH-Gruppe durch
Verestern mit Chlorameisensaureethylester (lb). Phosphoroxytrichlorid in Pyridin spaltet
bei erhohter Temperatur die 12-OH-Gruppe ab. Aus dem Reaktionsgemisch 1aBt sich
3a-Ethoxycarbonyloxy-5fi-chol-1
l-ensaure-methylester2) (6) isolieren. Eine vollstandigere Umsetzung erfolgt, wenn vor der Dehydratisierung die 12-OH-Gruppe in den
l c ubergefiihrt wird. Aus l c entsteht rnit Hexamereaktiveren Methans~lfonsaureester~)
thylphosphorsauretriamidund Natriumacetat 6 in iiber doppelt so hoher Ausbeute. 6 1aBt
11)-ensausich mit Bortrifluorid-etherat in Benzol zu 3a-Ethoxy-carbonyloxy-5fi-chol-9(
re-methylester (7) isomerisieren. lcergibt rnit Natriumacetat, in Eisessigerhitzt, ein oliges
Reaktionsgemisch, das sich auf Silbernitrat (20 %)/sawem Aluminiumoxid in 3a-Ethoxycarbonyloxy-12~-methyl-18-nor-5~-chol-l3-ensaure-methylester
(8) und 3a-Ethoxy-carbonyloxy-l2~-methyl-l8-nor-S~-chol-13(17)-ensaure-methylester
(9) trennt. 8
und 9 zeigen fast identische Massenspektren und stimmen in der Molmasse mit 6 und 7
uberein. Bei 8 und 9 ist die 18-Methylgruppe von C-13 nach C-12 gewandert. Sie tritt im
NMR-Spektrum als Dublett bei 1.04 bzw. 0.99 ppm auf. Laut D C entstehen 8 und 9 auch
bei erhohter Temperatur rnit Phosphoroxytrichlorid/Pyridinaus lb. Aus dem dabei
erhaltenen Reaktionsgemisch gelang jedoch nicht ihre Isolierung. Zu 6, 8 und 9 gelangt
man auch, wenn lc rnit basischem Aluminiumoxid in Benzol erhitzt wird. 6 und die freie
Hydroxysaure von 7 sind bereits bekannt, 8 und 9 werden erstmals beschrieben.
Ihre ‘H-NMR-Spektren zeigen zwischen 6 = 6 und 5 ppm keine Signale fur olefinische Protonen. Bei
0.92 (8) und 0.87 ppm (9) treten die C-19 Methylprotonen jeweils als 3 H-Singuletts in Resonanz. 8
zeigt auSerdem zwei 3 H-Dubletts bei 0.94 und 1.04 ppm, 9 ein 6 H-Dublett bei 0.99 ppm. Neben der
21-Methylgruppe ist demnach bei 8 und 9 eine weitere, ebenfalls an ein sekundares Kohlenstoffatom
gebundene Methylgruppe vorhanden. Eine derartige Struktur kann nur auftreten, wenn bei der
Solvolyse von l c am intermediar entstehenden Carbeniumion Wagner-Meerwein-Umlagerung
ablauft, wobei die zuvor rnit C-13 verbundene 18-Methylgruppe an C-12 fixiert wird.
Von Cholsaure existieren mehrere Angaben iiber Dehydratisierungsprodukte. So
eliminieren Salzsaure und Lewis-Sauren die 7a-OH-Gruppe4’), wobei ein Chol-8( 14)en.
auf 3a-Acetyl-cholsaure-methylester
und ein Chol-14-en-Derivat entstehen ~ 0 1 1 ~ ) Wirkt
Phosphoroxytrichlorid in Pyridin ein, so wird das Chol-7-en-Derivat erhalten9). Zu
Cholatrienen fiihrt die thermische Dehydratisierung von Cholsaure’&-’*).
Auch bei Cholsaure gingen wir von ihrem Methylester (3) aus. Die an 1 durchgefuhrten
Dehydratisierungen ubertrugen wir analog auf 3. Um die 3-OH-Gruppe zu eliminieren,
uberfiihrten wir sie in ihren 7a,l2a-Dihydroxy-3a-(p-tolylsulfonyloxy)-S~-cholansaure-methylester (3a). Aus 3a werden rnit basischem Aluminiumoxid in Benzol drei
olefinische Dehydratisierungsprodukte erhalten, und zwar 7a,l2a-Dihydroxychol-4-ensaure-methylester (lo), 7a,l2a-Dihydroxy-S~-chol-2-ensaure-methylester
(11) und
7a,12a-Dihydroxy-5P-choI-3-ensaure-methylester
(12). Der Anteil an 12 ist im Dehydratisierungsprodukt am hochsten, der an 10 am geringsten. Neben 10, 11 und 12
entstehen bei der Solvolysereaktion auch noch 3a, 7a-Epoxy-l2a-hydroxy-5~-cholansaure-methylester und 3P,7a,12a-Trihydroxy-5fi-cholansaure-methylester, auf die in
einer weiteren Veroffentlichung eingegangen werden soll.
Um die 7a- und 12a-Hydroxylgruppen zu eliminieren, wurde in 3 die 3a-OH-Gruppe
durch Verestern rnit Chlorameisensaureethylester geschutzt (3b).
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Olefine der Cholanreihe
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Die 7a- und 12a-Hydroxylgruppen wurden zwecks Aktivierung mit Methansulfonylchlorid verestert. Neben hauptsachlich 3a-Ethoxycarbonyloxy-7a,12a-bis(methylsulfonyloxy)-5fl-cholansaure-methylester
(3c)wurde in geringer Menge noch 3a-Ethoxy-carbonyloxy-l2a-methylsulfonyloxy-5~-chol-7-ensaure-methylester
(0)isoliert und aufgeklart. Das Entstehen von 13 ist wegen der leichten Abspaltbarkeit der 7a-OH-Gruppe
begunstigt.
Wird k in Benzol rnit basischem Aluminiumoxid erhitzt und das gelbe Reaktionsprodukt zunachst uber Kieselgel, dann uber Silbernitrat (30 %)/Ahminiurnoxid sauer
chromatographiert , so wird 3a-Ethoxycarbonyloxy-5~-chola-7,ll-diensauremethylester
(14) erhalten. Im 'H-NMR-Spektrum von 14 sind zwischen 6.2 und 5.0 ppm Multipletts fiir
olefinische Protonen rnit der Gesamtintensitat von 3 H zu erkennen. Die charakteristisch
strukturierten Multipletts bei 6.17 und 5.41 ppm zeigen in ihrem Aufspaltungsmuster
deutliche ubereinstimmung rnit Signalen im Spektrum von 6. Sie sind damit den
olefinischen Protonen der Doppelbindung an C-11, C-12 zuzuordnen. Ein schmales
Multiplett bei 5.17 ppm ist identisch rnit dem im Spektrum von 13. Die zweite
Doppelbindung in 14 sollte daher zwischen C-7 und C-8 liegen. Bei der Solvolyse von 3c in
Essigsaure rnit Natriumacetat und anschlieSender Chromatographie werden neben 10 %
14 noch 4 % 3a-Ethoxy-carbonyloxy-5~-chola-7,9(
11)-diensaure-methylester (15) erhalten. 15 zeigt im Massenspektrum den gleichen Molekulpeak wie 14. Das 'H-NMR-Spektrum weist im olefinischen Bereich nur Signale fur zwei Protonen auf. Das Multiplett bei
5.23 pprn ist eindeutig dem Proton an C-7, Vergleich mit 13, zuzuordnen. Die zweite
Doppelbindung steht dazu konjugiert und verbindet die C-Atome 9 und 11. Durch diese
Anordnung werden die 19-Methylprotonen entschirmt und treten mit 1.O pprn bei relativ
tiefem Feld in Resonanz. Das Multiplett des Protons an C-11 erscheint bei 5.53 pprn und ist
durch den Konjugationseinflua ebenfalls paramagnetisch verschoben. Die hochste
Ausbeute an Dienen resultiert, wenn 3c rnit HexamethylphosphorsauretriamidMatriumacetat
dehydratisiert
wird.
Zu
46
%
werden
3a-Ethoxycarbonyloxy-S~-chola-6,11-diensaure-methylester
(16) und zu 41 % ein Gemisch aus 14 und 16
erhalten. Im Massenspektrum von 16 liegt der erwartete Molekulpeak bei m/e = 458
entsprechend dem von 14 und 15. Das 'H-NMR-Spektrum zeigt im Bereich von 6.2-5.4
ppm Multipletts fur vier olefinische Protonen. Die Signale bei 6.1 und 5.5 ppm sind den
Protonen an der Doppelbindung C-11 und C-12 zuzuordnen. Das Multiplett bei 5.52 ppm,
das teilweise eines der obigen Signale uberlagert, steht fiir zwei weitere olefinische
Protonen. Diese mussen, da sich an Ring A nachweislich nichts geandert hat, an C-6 und
C-7 fixiert sein. Durch alkalische Hydrolyse des Gemisches aus 14 und 16 und
ansch1ieSendes Ansauern werden zwar die an C-3 und an der Carboxylgruppe verseiften
Verbindungen erhalten, ihre Trennung gluckte jedoch nicht.
Von den aus 3 erhaltenen Olefinen werden 10, 11 und 12, 13 und 16 erstmals
beschrieben. 15 war bisher nur als freie Hydroxysaure bekannt.
Alle erhaltenen Cholen- und Choladienderivate pruften wir auf ihr Verhalten bei der
Yamasaki-Hammarsten-Reaktion.Sie geben zwar mehr oder weniger intensiv gelbe
Farbprodukte, jedoch keinen Umschlag nach Violett. Damit ist keines der Olefine ein
Zwischenprodukt der Yamasaki-Hammarsten-Reaktionauf Cholsaure.
122
Brieskorn und Mosandl
Arch. Pharm.
Wir haben zu danken: Herrn und Frau Dr. Huber (MS), Herrn Dr. Mosandl (NMR), Institut fur
Pharmazie und Lebensmittelchernie dcr Universitat Wiirzburg, Frau Heinze, Frau Messerer (NMR),
Frau Neumann (MS). Herrn Dr. Pelz (MS) und Herrn Dr. Scheutzow (NMR), Institut fur Organische
Chemie der Universitat Wiirzburg.
Experimenteller Teil
Schmp.: Heiztischmikroskop (Reichcrt). - IR-Spektren: IR 4220 und IR 10 (Beckman). -
NMR-Spektren: 60-MHz Jeol JNM-(2-60 HL (Japan Electron Optics), 90-MHz HFX-90 (Bruker-Physik) und EM 390 (Varian-MAT). - Massenspektren: LKB 90oQ (LKB Producter) und CH 7
(Varian-MAT), Tetramethylsilan int. Stand., 6-Skala. - Die Elementaranalysen fuhrte die Firma
Robert Glier. Rothlein bei Schweinfurt, durch.
1.) 12a-Hydroxy-3a-(p-tolylsu~onyloxy)-5~-cholansauremethylester
(la)
Desoxycholsaure (Firma Fluka) wird mit Diazomethan zum Desoxycholsaure-methylester (1)
methyliert. 1 wird mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin umgesetzt. la: farblose Nadeln (Petrolether/Aceton), Schmp. 147" (Lit.',) 149").
2. J Sg, IZa-Dihydroxy-5f3-cholansaure-meihylester
(2)
1.70 g (3.03 mmol) l a in 50 ml wasserfreiem Benzol werden unter kraftigem Ruhren mit 16,O g bas.
AI,O, (Akt. 1) versetzt. Die Suspension wird 45 min unter RuckfluR erhitzt und nach Filtrieren mit
Aceton an Kieselgel chromatographiert. Das BenzoVAceton-Eluat wird abgedunstet, der Riickstand
chromatographiert ( 5 0 , ; Petrolether/Aceton = 19 : 1 bis 17 : 3).
a) Ausb.: 0.35 g (28 %) 2, farblose Nadeln (PetroletherlAceton = 1 : I), Schmp. 159" (Lit.14)
155-156");
b) Ausb.: 0.68 g (58 70)eines Gemisches aus 4 und 5.
3.) 12a-Hydroxy-5~-chol-3-ensaure-merhylester
(4)
Das Gemisch aus 4 und 5 wird saulenchromatographiert (AI,O, sauer + 20 % AgNO,; Petrolether/Aceton = 19 : 1 bis 17 : 3); Ausb.: 0.35 g (55 %) 4, farblose Nadeln (PetroletherEther = 1 : 1).
Schmp. 114" (Lit.") 110-111").
MS(70eV):mle = 388(17%, M~);370(30%);357(4%);355(10%);329(6%);255(100%).-IR
(KBr): 3530 (OH); 3020 (=C-H); 1740 (C=O, Methylester); 1210 cm-' (C-0). - 60-MHz-IH-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 5.64(m. 3-H); 5.34 (m. 4-H); 3.96 (m, 12-H); 3.63 (s, CH3-Methylester);0.97 (d,
(388.6) Mo1.-Masse 388
3H, CH3-21); 0.93 (s, 3H. CH3-19); 0.69 (s, 3H, CH3-18). C&&
(MS).
12a-Acetoxy-4, aus 4 in Dichlormethan mit Acetanhydrid in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin. Reaktionsdauer 15 h. SC: SiO,; Petrolether/Aceton = 195 : 5 his 180 : 20. Ausb.: 90 %,
farblose Nadeln, Schmp. 101-102". (Lit.") 107-108").
12a-Hydroxy-5f3-chol-2-ens~ure-merhyiester
(5)
+
Aus dem Gemisch von 4 5 werden bei obiger SC 0,20 g 5 (Ausb. 30 %) erhalten, farblose Nadeln,
Schmp. 101-102". MS (70eV): m/e = 388 (20 %I, M'); 370 (21 %); 316 (55 96); 255 (100 %); 201 (46
%); 159 (34 %).-IR(KBr): 3340 (OH); 3030(=C-H); 1720 (C=O, Methylester); 1210cm-' (C-O).60-MHz-'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 5.9-5.3 (m, 2-H, 3-H); 3.96 (m, 12-H); 3.64 (s,
314/81
Olefine der Cholanreihe
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CH,-Methylester); 0.95 (s. 3H, CH3-19;d, 3H. C1I3-21):0.68 (s, 3H, CH3-18). C,5H,0, (388.6) Ber.
C 77.3 H 10.37 Gef. C 77.1 H 10.11 MoL-Masse 388 (MS)
Durch Acetylieren erhalt man 12a-Acetoxy-5. Aufarbeitung wie oben, farblose Nadeln, Schmp.
107-108".
4. ) 3a-Ethoxycarbonyloxy-I2a-hydroxy-5~-cholansiiure-methylester
(lb)
2.00 g (4.92 mmol) 1 in eisgekiihltem Pyridin versetzt man tropfenweise mit 3 ml (ca. 30 mmol)
Chlorameisensaure-ethylester. Nach 15 min (Raumtemp.) wird mit 50 ml Eiswasser verdunnt und 12
h bei 8" stehengelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mehrfach gewaschen, getrocknet und an
SiO, sc. (PetrolethedAceton = 19 : 1 bis 18 : 2). Ausb. 2,20 g (94 %) l b , farblose Plattchen, Schmp.
14G141" (Lit.'(') 142-143").
5.) 3a-Ethoxycarbonyloxy-12a-methylsulfonyloxy-5~-cholansaure-methylesfer
(lc)
2.90 g (6.06 mmol) l b in 12 ml Pyridin werden unter Kuhlung und kraftigem Ruhren mit 1 ml (ca. 13
mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 15 h (Raumtemp.) wird der Ansatz in Eiswasser
gegossen und fur 12 h bei 8"gehaltcn. Der Niederschlag wird in Ether gelost, die Losung mehrfach mit
Wasser gewaschen. Nach dem Abdunsten des Ethers wird der Ruckstand durch SC gereinigt (SiO,;
Petrolether/Aceton = 19 : 1 bis 18 : 2), Ausb. 3.10g (92 %) l c , grobe, farblose Nadeln, Schmp. 140".
MS(20eV):m/e=460(3%,M-96);445(< 1 %);429(< 1%);370(31 %);355(3%);345(5%);339
(3 %); 316 (3 %); 283 (4 %); 261 (6 %); 255 (100 %). - IR (KBr): 1750 (C=O, Ester); 1335 (0-SO,);
1280-1250 (C-0); 1175 cm-' (040,).-60-MHz-IH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 5.04 (m, 12-H); 4.48
(m.3-H); 4.10 (q, CH2-Cathylrest); 3.60 (s. CH3-Mcthylester); 3.00 (s, CH3-Mesylrest); 1.28 (t,
CH,-Cathylrest); 0.99 (d, 3H, CH3-21); 0.93 (s, 3H, CH3-19); 0.75 (s, 3H, CH,-l8).
6 . ) 3a-E~hoxycarbonyloxy-5~-chol-ll-ensaure-methylester
(6)
2.00 g (3.59 mmol) lc werden mit 8.0 g Natriumacetat (wasserfrei) in 20 ml Hexamethylphosphorsauretriamid 4 d bei 95"crhitzt. Das gelbe Reaktionsprodukt, in Eiswasser gegossen, bleibt 12 h bei 8"
stehen. Der Niederschlag wird gewaschen und an S O 2sc (Petrolether/Aceton = 19 : l ) , Ausb. 1.10 g
(67 %) 6, farblose Plattchen, Schmp. 136". (Lit.') 134-135').
7.)3a-Ethoxycarbonyloxy-5~-chol-9(ll)-ensaure-me~~1ylester
(7)
Zu 0.28 g . (0.60 mmol) 6, in 15 ml Benzol (wasserfrei) werden 3 ml frisch destilliertes
Bortrifluorid-etherat gegeben und bei Raumtemp. kraftig geriihrt. Nach 30 h wird die Reaktion
abgebrochen, der Ansatz in Eiswasser gegossen. 7 mit Ether extrahiert, die Etherphase mit 10proz.
Na2C03-Losung und Wasser gewaschen, dann destilliert. Der Ruckstand wird sc (A120, sauer + 20
% AgNO,; Petrolether/Aceton = 195 : 5 bis 190 : lo), Ausb. 0,15 g (54 %) 7, farblose Nadeln
(Petrolether/Aceton = I : l), Schmp. 149-150". MS (KRr): m/e = 460 (1 %, M+); 429 (2 %); 370 (100
%); 355 (15%); 316 (7 76); 255 (34 %); 228 (19 %); 213 (5 %); 201 (6 %). - IR (KBr): 3020 (=C-H);
1740 (C=O, Ester); 1260 cm-I (C-0). - 60-MHz-IH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 5.22 (m. 11-H); ca.
4.5 (m.3-H); 4.06 (9,CH,-Cathylrest); 3.57 (s, CH,-Methylester); 1.26 (t, CH3-Cathylrest); 1.04 (s,
3H, CH3-19); 0.91 (d, 3H, CH3-21); 0.56 (s, 3H, CH3-18). G,H,O,
(460.7) Mol.-Masse 460
(MS).
8.)3a-Ethoxycarbonyloxy-l2~-methyl-~8-nor-5~-chol-l3-e~aure-methyles~er
(8)
0.78 g (1.40 mmol) l c und 1.60 g Natriumacetat (wasserfrei) in 30 ml Eisessig werden 30 min mit N,
124
Brieskorn und Mosandl
Arch. Pharm.
durchspiilt, anschliel3end unter Einleiten von N, 2 h auf loo" erhitzt. Der gelbliche Ansatz wird in
Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Etherphasen mit 10 proz.
Na2COTLosung und Wasser wird der Ether abdestilliert. Nach SC (Al,O, sauer + 20 % AgNO,;
PetroletherlAceton = 198 : 2 bis 194 : 6) Ausb. 0.25 g (39 %) 8, farbloses, leicht zersetzliches 81.MS
(70 eV): m/e = 460 (3 %, M'); 370 (22 %); 345 (8 %); 339 (3 %); 261 (4 %); 255 (100 %). - IR (KBr):
1740 (C=O, Ester); 127c-1250 cm-' (C-0). -9O-MHz-lH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.58 (m, 3-H);
4.16(q,CH2-Cathylrest);3.64(s,CH3-Methylester);
1.3(t,CH3-Cathylrest); 1.04(d, J = 6.5 Hz,3H,
12-CH,; 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH,-2l); 0.92 (s, 3H, CH3-19). Cz8H,05 (460.7) Mo1.-Masse 460
(MS).
9 . ) 3a-Ethoxycarbonyloxy-12$-merhyl-18-nor-5~-chol-13(17)-ensdure-methylester
(9)
Zusammen mit 8 fallen 0.27 g (42 %) 9 an. Farbloses, leicht zersetzliches 81.MS (70 eV): m/e = 460 (4
%, M'); 370 (35 %); 355 (2 %); 345 (6 %); 339 (3 %); 261 (11 %); 255 (100 %). - IR (KBr): 1740
(C-0, Ester); 1270-1250 cm-' (C-0). - 90-MHdH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.61 (m, 3-H); 4.18
(9, CH2-Cathylrest);3.66(s,CH,-Methylester);3.02 (m.20-H); 1.32(t, CH,-Cathylrest);0.99 (d, J =
6.5 Hz, 6H, CH3-21 und lZ-CH,); 0.87 (s, 3H, CH3-19). C2,H,05 (460.7) Mol.-Masse 460
(MS).
10.) 7a,12~-Dihydroxy-3a-(p-tolylsulfonyloxy)-5$-cholansaure-methylester
(3a)
Cholsaure (Fa. Serva) wird mittels Diazomethan zum Cholsaure-methylester (3) methyliert. Schmp.
155-156'. (Lit.") 153,3-154").
8.50 g (20.11 mmol) 3 in 80 ml Pyridin werden mit 15.0 g (87.11 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid
umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch SC gereinigt ( 9 0 , ; PetroletherlAceton = 17 : 3 his 15 : 5).
Ausb. 10.4 g (90%) 3a, grobe Nadeln (Methanol), Schmp. 130" (unscharf). (Lit.13) 131-132').
I I .) 7a,I2a-Dihydroxychol-4-ensaure-methylester
(10)
3.00 g (5.20 mmol)3a werden analog 2. in 90 ml Benzol bei Gegenwart von 30.0 g bas. AI,O, (Akt. 1)
umgesetzt. Das Rohprodukt wird sc (SiO,; PetroletherlAceton = 19 : 1 bis 15 : 5). Zunachst werden
abgetrennt, dann folgen 0.14 g
0.44 g (21 %) 3a,7a-Epoxy-l2a-hydroxy-5~-cholansaure-methylester
(7 %) 10, zarte Nadeln (Methanol), Schmp. 148-149".
MS (70 eV): m/e = 404 (3 %, M'); 386 (12 %); 368 (48 %); 355 (8 %); 353 (23 %); 271 (13 %); 253
(100%);226(20 %);211 (18%).-IR (KBr): 3420(OH);3030(=C-H,schwach);
1740cm-'(C=O,
Methylester). -60-MHz-IH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 5.42 (rn,4-H); 3.95 (m, 12-H); 3.75 (m,7-H);
3.63 (s, CH3-Methylester); 1.93 (m,2 x OH, C-7 und C-12); 1.00 (s, 3H, CH3-19); 0.97 (d, 3H,
CH3-21); 0.70 (s, 3H, CH3-18). CxHaO, (404,6) Ber. C 74.2 H 9.96 Gef. C 73.1 H 9.62 Mol.-Masse
404 (MS).
12.) 7a,12a-Dihydroxy-5$-chol-2-ens~ure-methylesrer
(11)
11wird mit l2 zusammen eluiert: Ausb. 0.59 g (28 %). Das Gemisch wird durch SC iiber AI,O, sauer
+ 20 % AgNO, (Petrolether/Aceton = 19 : 1 bis 16 : 4) getrennt. Ausb. 0.13 g (28 %) 11. farblose
Plattchen (Petrolether/Aceton = 1 : I), Schmp. 159-160". MS (70 eV): d e = 404 (< 1 %, M+); 386
( 1 %);368(12%);355(3%);353(6%);314(28%);253(100%);226(21%);199(46%); 172(28%).
- IR (KBr): 3510 (OH); 3020 (=C-H); 1720cm-l (C=O, Methylester). -60-MHz-lH-NMR (CDCI,):
6 (ppm) = 5.8-5.2 (m,2-H, 3-H); 3.92 (m. 7-H, 12-H); 3.64 (s, CH,-Methylester); 2.23 (m, 2 x OH,
C-7, C-12); 0.97 (s, 3H, CH3-19; d, 3H, CH3-21); 0.70 (s, 3H, CH3-18). C&H,O,
(404,6) Ber. C74.2
H 9.96 Gef. C 73.5 H 9.75 Mol.-Masse 404 (MS).
314181
Olefine der Cholanreihe
125
7a,I2a-Diacetoxy-5~-chol-2-ensaure-methylester
Acetylierung nach 3., grobe Nadeln, Schmp. 126127".
13.) 7a,l2a-Dihydroxy-5~-chol-3-ensaure-methyiester
(12)
Ausb. 0.30g (66 %) U ,Nadeln (Petrolether/Aceton = 1 : l), Schmp. 129-130". MS (70 eV) m/e = 404
(1 %,M+);386(18%);371(3%);368(21 %);355(6%);353(13%);271(6%);262(14%);253(100
%);226(12 %);211(11 %).-IR(KBr): 3420(OH);3020(=C-H); 1740cm-'(C=O,Methylester).60-MHz-IH-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 5.66 (m, 3-H, 4-H); 3.94 (m, 12-H); 3.69 (m, 7-H); 3.62 (s,
CH,-Methylester); 1.78(m,2 x OH,C-7undC-12);0.95 (s,3H,CH3-19;d,3H, CH3-21);0.70(s,3H,
CH,-l8). CZ5H404(404.6) Ber. C 74.2 H 9.96 Gef. C 73.8 H 9.80 Mol.-Masse 404 (MS).
7a,12a-Diace1oxy-5~-chol-3-ensaure-me1hylester
Acetylierung nach 3.. farblose Nadeln (Methanol). Schmp. 88"
14.) 3a-Ethoxycarbonyloxy-7a,
I2a-dihydroxy-5p-cholamaure-methylester(3b)
4.00 g (9.46 mmol) 3, in 10 ml eisgekuhltem Pyridin, werden analog 4. mit 4 ml (ca. 40 mmol)
Chlorameisensaure-ethylester umgesetzt (30 min, gute Kiihlung, Reaktionspartner vorsichtig
mischen, um partielle Veresterung an C-7 zu verhindern). Aus Methanol Ausb. 4.20 g (90 %) 3b,
feine Nadeln, Schmp. 178-179" (Lit.") 176177').
IS.) 3a-Ethoxycarbonyloxy-7a,12a-b~(methylsulfonyloxy)-5~-cholansaure-methylester
(3c)
3.00 g (6.06 mmol) 3b in 30 ml Pyridin werden entsprechend 5. mit 3 ml (ca. 40 mmol)
Methansulfonylchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an SiO, sc (Petrolether/Aceton = 19 : 1 bis
15 : 5), Ausb. 2.60 g (66 %) 3c, kristallines Pulver (Petrolether/Aceton 1 : l), Schmp. 103-104". MS
(70 eV): m/e = 458 (13 %, M-2 x 96); 443 (2 %); 427 (1 %); 368 (21 %); 353 (8 %); 343 (24 %); 253
(100 %); 226 (8 %); 211 (12 %). - IR (KBr): 1740 (C=O, Ester); 1340 (0-SO,); 1275, 1250 (C-0);
1175 cm-' (0-SO,). - 60-MHz-IH-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 5.14 (m, 12-H); 4.95 (m, 7-H); ca. 4.5
(m,3-H);4.20(q, CH2-Cathylrest);3.67 (s, CH3-Methylester);3.09, 3.07(2s, 2 x CH,-Mesylat); 1.31
(t, CH3-Cathylrest); 1.00 (d. 3H, CH3-21); 0.96 (s, 3H, CH3-19); 0.70 (s, 3H, CH3-18).
16.) 3a-Ethoxycarbonyloxy-12a-methylsulfonyloxy-5~-chol-7-e~aure-methylester
(13)
Bei der SC zur Gewinnung von 3c erhalt man als erste Fraktion 0.40 g (12 %) 13, farblose, rasch gelb
werdende Nadeln (Ether), Schmp. 105-107". MS (70 eV): m/e = 458 (13 %, M-96); 443 (1 %); 368 (33
%); 353 (12 %); 343 (22 %); 253 (100 %); 226 (18 %); 211 (16 %). - IR (KBr): 1740 (C=O, Ester);
1340 (0-SO,); 1270-1250 (C-0); 1170cm-' (0-SO,). -6O-MHz-lH-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 5.19
(m, 7-H und 12-H); ca. 4.6 (m, 3-H); 4.18 (9. CH,-Cathylrest); 3.67 (5, CH,-Methylester); 3.06 (s,
CH3-Mesylat); 1.29 (t, CH,-Cathylrest); 1.00 (d, 3H, CH3-21); 0.86 (s, 3H, CH3-19); 0.65 (s, 3H,
CH3-18).
1 7.)3,- Ethoxycarbonyloxy-5~-chola7,lI -diensaure-methylester (14)
0.65 g (1.OO mmol) 3c in 20 ml Benzol werden unter Riihren mit 6.5 g bas. AI,03 (Akt 1) versetzt und 2
hunter RuckfluD erhitzt. Das Reaktionsprodukt ist gelb. Durch SC (SiO,; Petrolether/Aceton = 19 :
1) wird zunachst eine unreine Fraktion entfernt. Dann erfolgt SC uber Al,03 sauer + 30 % AgNO,
126
Brieskorn und Mosandl
Arch. Pharm.
(Petrolether/Aceton = 197 : 3 bis 191 : 9). Ausb. 0.05 g (11 %) 14, farblose Plattchen (Aceton),
Schmp. 102-106" (Lit.") 105-108"). MS (70 eV): m/e = 458 (7 %, M+); 443 (22 %); 368 (52 %); 353
(34 %); 337 (9 %); 314 (20 %); 281 (9 %); 253 (100 %); 226 (62 %); 211 (38 %); 199 (34 %); 157 (34
%). -1R (KBr): 3015 (=C-H); 1740 (C=O, Ester); 1275 cm-l (C-0). -60-MHz-lH-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 6.17; 5.41 (2m, 11-H, 12-H, nicht eindeutig einzuordnen); 5.17 (m, 7-H); ca. 4.55 (m, 3-H);
4.15 (q, CH,-Cathylrest); 3.65 (s, CH3-Methylester);2.98 (m, 9-H); 1.29 (t, CH,-Cathylrest); 1.01 (d,
3H, CH3-21); 0.76 (s, 3H, CH3-19); 0.61 (s, 3H, CH3-18). C26H420S(458.6), Mol.-Masse 558
(MS).
18.) 3a-Ethoxycarbonyloxy-5~-chola-7,9(1
I)-diensaure-methylester (15)
1.30 g (2.0 mmol) 3c und 2.60g Natriumacetat in 30 ml Eisessig werden 1 h unter Durchleiten von N,
auf 100" erhitzt und nach 8. aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird zunachst uber SiO,
(Petrolether/Aceton = 9 : I), anschliesend uber AI,03 sauer + 30 % AgN0, (Petrolether/Aceton =
197 : 3 bis 191 : 9) chromatographiert. Ausb. 0.12 g (10 %) 14 und 0.05 g (4 %) 15,farblose Plattchen
(Ether), Schrnp. 161-163". MS (70eV): m/e = 458 (16 %, M'); 443 (3 %); 427 (4 %); 368 (74 %); 353
211 (63 %); 199 (60 %); 157 (100
(47 %); 314 (33 %); 313 (57 %); 281 (42 %); 253 (71 %); 226 (47 a);
%). - IR (KBr): 3020 (=C-H); 1740 (C=O); 1280-1260 cm-' (C-0). - 90-MHz-lH-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 5.53 (m, 11-H); 5.23 (m. 7-H): 4.58 (m, 3-H); 4.15 (q, CH,-Cathylrest); 3.70 (s,
CH,-Methylester); 1.00 (s, 3H, CH3-19); 0.93 (d, 3H, CH,-2l); 0.53 (s, 3H, CH3-18). C,,H,,O,
(458.6) Mol.-Masse 458 (MS).
19.)3a-Ethoxycarbonyloxy-5~-choIa-6,11
-diensiiure-methylester (16)
0.65 g (1 ,OO mmol) k,5.20 g Natriumacetat in 30 ml Hexamethylphosphorsauretriamid werden 20 h
bei loo" erhitzt und anschlieaend entsprechend 6. aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird uber SiO,
(Petrolether/Aceton = 195 : 5). anschlieaend uber A1,0, sauer + 30 % AgNO:, (PetrolethedAceton
= 198 : 2 bis 192 : 8) chromatographiert, Ausb. 0.19g (41 %), Gemisch aus 14 16 und 0.21 g (46%)
16, farblose Mikrokristalle (AcetonlPetrolether = 1 : l), Schmp. 99-100". MS (70 eV): m/e = 458 (5
%,M+);443(2%);368(67%);353(45 %);314(22%);313(25%);281(22%);253(100%);226(57
%); 211 (65 %); 199 (49 %); 157 (90%). - 1R (KBr): 3015,3010 (=C-H); 1740 (C=O, Ester); 1280,
1260 cm-' (C-0). - 60-MHz-lH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 6.1,S.S (2m, 11-H, 12-H, nicht eindeutig
zuzuordnen);5.52(m, 6-H, 7-H); 4.57(m, 3-H);4.16 (q, CH2-Cathylrest); 3.65 (s,CH,-Methylester);
1.29 (1. CH,-Cathylrest); 1.03 (d. 3H, CH,-21); 0.85 (s, 3H, CH,-19); 0.78 (s, 3H, CH,-18). C,H,,O,
(458.0) Mo1.-Masse 458 (MS).
+
Literatur
Teil der Dissertation H . Mosandl, Wurzburg 1979.
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Fr. Boedecker, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 53, 1852 (1920).
Fr. Boedecker und H. Volk, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 54,2489 (1921).
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7
Stabilitat heterocyclischer a-Enaminonirrile
314181
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12
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16
17
18
19
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K. Yamasaki, Hoppe-Seyler’s 2. Physiol. Chem. 233, 10 (1935).
K. Yamasaki, V. Rosnati, M. Fieser und L. F. Fieser. J. Am. Chem. SOC.77, 3308 (1955).
J. Barnett und ?’. Reichstein, Helv. Chim. Acta 21, 926 (1938).
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W.Bergmann und W. T. Pace, J. Am. Chem. SOC.65, 477 (1943).
L. F. Fieser und S. Rajagopalan, J. Am. Chem. SOC.71, 3935 (1949).
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[Ph 2501
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 127-133 (1981)
Untersuchungen zur Stabilitat heterocyclischer a-Enaminonitrile
Riitta-Liisa Sarantaus-Zimmermann**), Kurt Eger*) und Hermann J. Roth
Pharmazeutisches Institut der Universitat, An der Immenburg 4, 53 Bonn
Eingegangen am 25. Marz 1980
Enaminonitrile der Furan- bzw. Thiophenreihe werden auf ihr Verhalten gegeniiber Licht und
Sauerstoff untersucht. Es werden Verbindungen erhalten, die bisher nicht auf photochemischem Wee
zuganglich waren.
The Stability of Heterocyclic a-Enaminonitriles
Enaminonitriles of the furane and thiophene series were investigated with regard to their reaction!
with light and oxygen. The compounds obtained were previously not accessible by photochemicai
processes.
,,a-Enaminonitrile sind Ausgangsverbindungen, die ebenso vielseitig wie erfolgreich zur Heterocyc
lensynthese Vcrwendung finden“. Einen Einblick in die Vielfalt der angesprochenen Reaktionen gib
u. a. die Monographie von Taylor’).
Auch in unserem Arbeitskreis finden Heterocyclensynthesen ausgehend von Enaminonitrilen breitc
A n ~ e n d u n g ~ ) Bei
~ ) ~diesen
).
Arbeiten wurde beobachtet, dall sich 2-Amino-3-cyano-furane untel
Einwirkung von Tageslicht verandern. Dieser Befund und die Tatsache, dall beispielsweise uber d a
photochemische Verhalten der a-Enaminonitrile wenig bekannt istS)@’),waren der AnstoD zu de
vorliegenden Arbeit.
Die untersuchten Furane 1-3 werden nach der von Gewaldx) erstmals beschriebener
Methode aus a-Hydroxyketonen und Malonitril bei Raumtemperatur hergestellt
Erhitzen der Komponenten in Dioxan fuhrt in sehr kurzer Zeit zum gleichei
Ergebnis9).
0 ? 4 5 4 2 3 3 / 8 1 ~ 4 l l ’ Z 7S 02.50010
0 Verlng Chemie. GmbH. Weinheim 1981
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