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OxabenzomorphaneSynthese von 4-Phenyl-tetrahydropyran-2-carbonsuren.

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704
Eiden und Winkler
Arch. Pharm.
17 W. Wiegrebe, J. Fricke, H. Budzikiewicz and L. Pohl, Tetrahedron 28, 2849 (1972).
18 S. Kubota, T. Masui, E. Fujita and S.M. Kupchan, J. Org. Chem. 31, 516 (1966).
19 I. Sallay and R.H. Ayers, Tetrahedron 19, 1397 (1963).
20 H.W. Bersch and W. Seufert, Chem. Ber. 70, 1121 (1937).
21 C. Schotten, Chem. Ber. 15, 421 (1882).
[Ph 1131
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 704-715 (1986)
Oxabenzomorphane: Synthese von 4-Phenyl-tetrahydropyran-2carbonsaurenu
Fritz Eiden* und Walter Winkler
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Miinchen, SophienstraRe 10,
8000 Miinchen 2
Eingegangen am 1. Juli 1985
Durch [4+2]-Cycloaddition der Enamine 6a-6f mit den Benzylidenbrenztraubensaureestern7a-7g
entstehen die 6-Amino-4-phenyl-dihydropyran-2-carbonsaureester
8a-8~. Aus 8d wird durch
Hydrolyse, Wasserabspaltung und katalytische Hydrierung die 4-Phenyl-tetrahydropyran-2-carbonsaure U a gewonnen.
Oxabenzomorpbanes: Synthesis of 4-Phenyltetrabydropyran-2-carboxylic
acid
[4+2]-Cycloadditionof the enamines 6a-6f with the benzylidenepyruvicacid esters 7a-7g result in the
acid esters 8a-8~. The 4-phenyltetformation of the 6-amino-5-phenyldihydropropane-2-carboxylic
rahydropyran-2-carboxylic acid l2a can be obtained from 8d by hydrolysis, dehydrogenation and
catalytic hydrogenation.
Einige 2,6-Methano-tetrahydro-3-benzazocine,besser bekannt als 6,7-Benzomorphane, sind
wertvolle Arzneimittel. Diese vom Morphin abgeleiteten Substanzen konnen bei starker analgetischer Aktivitat einen mehr oder weniger ausgepragten Morphinantagonismus zeigen’). Ein Beispiel
ist Pentazocin (l),das in der Bundesrepublik als Fortral” im Handel ist3).
Wenig untersucht wurden bisher Oxa-Derivate von Benzomorphanen: Zaugg und Mitarb. haben die
2 (R=H,Alkyl) aus Chroman-Derivaten beschrieSynthese von 2,6-Methano-l,4-benzoxazocinen
ben4)’); Derivate von 2 haben im Tierversuch analgetische Aktivitat gezeigt4).In den letzten Jahren
wurde auch von Oxamorphinanen berichtet6): das Proxorphan (3) z.B. sol1 starke analgetische und
antitussive Eigenschaften besitzen6).
0 3 6 5 - 6 ~ ~ ~ / 0 8 0 8 mo2.50~
~1$
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH,D-6940 Weinheirn, 1986
705
Untersuchungen an Pyran-Derivaten
319186
1
2
3
Wir haben im Zusammenhang mit Struktur-Wirkungsstudien an Pyran-Derivaten
versucht, Benzomorphan-Analoge herzustellen, bei denen das Stickstoffatom gegen ein
Sauerstoffatom ausgetauscht ist, also 2,6-Methano-tetrahydro-3-benzoxocine(z.B. 5 ) .
Wir haben uns dabei an Methoden zur Darstellung von 6,7-Benzomorphanen orientiert ,
wie sie von May und Mitarb. sowie von anderen Arbeitsgruppen') entwickelt wurden.
Bewahrt haben sich die Tetralin-Route (Aminoethyltetralon-Ringschlu13)s), das GreweVerfahren (Benzyl-tetrahydropyridin-Cycli~ierung)~)
und der 4-Phenylpiperidin-2-carbonsaure-RingschluB'o).
Wir haben in Anlehnung an die zuletzt genannte Methode die Kondensation einer
4-Phenyltetrahydropyran-2-carbonsaure4 zum Keton 5 geplant , dessen Carbonylgruppe
die Einfiihrung pharmakophorer Gruppen erleichtern sollte.
Zur Darstellung einer Phenylpyrancarbonsaure 4 setzten wir das Enamin 6a mit dem
Benzylidenbrenztraubensaureester 7a um und erhielten den aminsubstituierten Phenyldihydropyran-carbonsaureester8a. In gleicher Weise reagierten die Enamine 6b-6f mit
den Enonen 7b-7g unter Bildung von 8 W p . Die Reaktionsprodukte sind farblos und
kristallin, die Ausbeuten lagen zwischen 50 und 70 %. Die Bildung der Dihydropyrane 8
lal3t sich mit Hilfe der 'H-NMR-Spektren kontrollieren, in denen die 6- und 3-H-Signale
charakteristisch sind: Das Spektrum von 8d z.B. zeigt je ein Dublett bei 6 = 4.40 (J = 10
Hz) und 5.83 ppm (J = 3 Hz).
Eine Aminabspaltung aus 8a oder 8d durch Erhitzen unter Bildung des Phenylpyrancarbonsaure-Derivats 11gelang nicht, auch nicht nach Saure- oder Basenzusatz. Erfolglos
waren auch Versuche zur Cope- oder Hofmann-Eliminierung : Sie blieben beim N-Oxid 10
bzw . dem aus 8a hergestellten (und nicht rein isolierbaren) quartaren Ammoniumhydroxid stecken.
Es gelang jedoch, 8a durch Erhitzen mit Salzsaure in Dioxan unter Hydrolyse des
Amins und der Estergruppe in die 6-Hydroxyphenyldihydropyran-carbonsaure9 iiberzufiihren.
706
Arch. Pharm.
Eiden und Winkler
R'
O%OOCH~
R'
6
-
8
7
6
N'Rz
7
N:R2
R'
R2(Pos.)
-
a
a
b
b
C
C
d
e
d
f
e
P
f
Dem 'H-NMR-Spektrum (D,-DMSO) zufolge liegt tatsachlich das Halbacetal 9 vor
(und nicht eine 1,5-Dicarbonylverbindung):Es fehlt ein Aldehydsignal, das olefinische
Proton absorbiert bei 6 = 5.97 ppm (d, J = 3 Hz) und das Proton in 6-Stellung erscheint als
breites Signal bei 6 = 5.7-5.5 ppm.
+g*
COOH
11
12a:
=
3.
b: R
CHa
(3 Diasteremere)
319186
Untersuchungen an Pyran-Derivaten
707
Durch Erhitzen von 9 rnit p-Toluolsulfonsaure in Toluol am Wasserabscheider lief3 sich
die Phenylpyrancarbonsaure 11 gewinnen. Das lH-NMR-Spektrum (CDCl,) von 11 zeigt
die beiden olefinischen Protonen rnit Signalenbei 6 = 6.52 und 6.21 ppm an [s bzw. d (J =
5 Hz), das 4-H-Signal liegt bei 4.23 ppm (d, J = 5 Hz).
Hydrieren von 11 rnit Pd/C fiihrte zu einem Produkt, dessen Analyse und Massenspektrum zur Struktur einer 4-Phenyl-tetrahydropyran-3-carbonsaurel2a passen.
Mit MethanoKhlorwasserstoff entstand ein Gemisch von drei diastereomeren
Carbonsauremethylestern l2b, wie HPLC- und GCIMS-Analysen zeigten; im 'HNMR-Spektrum (CDCl,) waren 3 Signale fiir die COOCH,-Gruppe zu beobachten und
zwar bei 6 3.76, 3.80 und 3.82 ppm.
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die finanzielle Unterstiitzung unserer
Arbeit.
Experimenteller Teil
Die Enamine 6 a 4 f wurden nach Mannich und Davidsen") bzw. Opitz, Hellmann und Schubert
hergestelltI2).Die Phenyloxobutensauren 7a-7g wurden in Anlehnung an Vorschriften von Stecher
und Mitarb.13) gewonnen und in ihre Methylester iibergefiihrt14),wie das am Beispiel 7g gezeigt
wird .
2-0xo-4-(3-j7uorphenyl)-3-butensauremethylester(7g)
5.5 g (0.05 mmol) Natriumpyruvat und 6.2 g (0.05mmol) 3-Fluorbenzaldehydwurden in 50 ml absol.
Methanol suspendiert und unter Riihren und Kiihlen langsam 30 ml 15 proz. methanol. Kalilauge
zugesetzt, wobei die Temp. unter 5" gehalten wurde. Die gelbe Suspension wurde 4 h geriihrt, dann
filtriert und der Niederschlag rnit wenig Methanol und Ether gewaschen, Ausb. 7.6 g (65 %). Nach
dem Losen in Wasser wurde im Eisbad gekiihlt und rnit 2N-HCI angesauert (pH1). Nach 2 h bei 0"
wurde der hellgelbe Niederschlag getrocknet; Ausb. 6.1 g (80 %). Dann wurde in 50 ml absol.
Methanol gelost, gekuhlt und unter Riihren und weiterer Kiihlung trockener Chlorwasserstoff
eingeleitet, wobei die Temp. unter 5" gehalten wurde. Der Niederschlag wurde rnit Wasser neutral
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, Schmp. 9&92", Ausb. 4.0 g (65 %). C,,H,O,F (208.2)
Ber. C63.5H4.36;Gef. C63.4H4.44Mol.-Masse208(ms).-IR(KBr):
1730(C=O), 1685(C=O)
cm-1;-1H-NMR(CDC13): G(ppm) = 7.93 (d, J = 16Hz, CH), 7.50-7.23 (m, 4H, aromat.), 7.37 (d, J
= 16 Hz, CH), 4.05 (s, 3H, Ester), Die Phenylpyrancarbonsaureester 8 wurden, wie bei 8d bzw. 8p
angegeben, hergestellt (Tab. 1).
2-(S,6-Dihydro-S-isopropy1-6-piperidino-4-pheny1-4H-pyran)-carbonsauremethylester
(8d)
Zu einer Suspension von 1.9 g (0.01 mol) 7a in 40 ml absol. Methanol wurden unter
Eis-Kochsalzkiihlungund Riihren 3.1 g (0.02 mol) 6d in 30 ml Methanol zugetropft. Es wurde 2 1/2h
unter Kiihlung geriihrt, wobei sich erst der gelbe Ester aufloste und dann ein farbloser Niederschlag
entstand.
2-[5,6-Dihydro-5-isopropy1-6-piperidino-4-(3-fluorphenyl)-4H-pyranyl]-carbonsauremethylester
(8p): 1.6 g (0.015 mol) frisch dest. 6d in 20 ml absol. Petrolether wurden innerhalb 11/2 h unter
Ruhren und Eis-Kochsalzkiihlungzu einer Suspension von 2.08 g (0.01 mol) 7g in 30 ml Petrolether
gegeben. Es wurde weitere 3 112 h geriihrt und gekiihlt, wobei sich die gelbe Losung entfarbte. Die
Reaktion wurde dc kontroliert (Kieselgel; ToluoYEthylacetat 1:l). Dann wurde zur Halfte i. Vak.
eingedampft und gekiihlt. Der farblose Niederschlag wurde rnit kaltem Petrolether gewaschen und
aus Ethanol umkristallisiert.
2-(5,6-Dihydro-Sisopropyl-4-phenyl6-pyrrolidino-4Hsaureme thylester
(8c)
2-(5,6-Dihydro-6diethylamino-5isopropyl-4-phenyl4H-pyranbarbonsawemethylester
(8b)
(8a)
2-(5,6-Dihydro-6dimethylamino-5isopropyl-4-phenyl4H-pyran)-carbonsaureme thylester
Produkt
Tab. 1:
6c,7a
6b,7a
6a,7a
Prod.
Ausg.
2.23
(68)
1.66
(50)
(51)
1.55
Ausb.g
(% Th.)
Schmp.'
C20H27N03
(329.4)
(329)
C20H29N03
(331.5)
(331)
92
52
C I ~ H ~ ~ N 97
O ~
(303.4)
(303)
Summenf.
(Molmasse)
(ms)
72.9
73.0
72.5
71.6
71.3
69.5
N
8.26
8.25
4.6
4.3
8.82 4.2
9.13 3.8
8.31 4.6
8.77 4.2
Ber.
Gef.
C
H
4
4
4
Reakt:
zeit i.h
bei0'
1730
1645
1730
1645
1730
1645
~
(d,J=lOHz;lH~-CH-O),
5.9(dJ=3Hz;l H,C=CH),7.3
(S'5H,H,,,,at.).
Phenyl),3.8(~,3H,Ester),4.42
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
1.49-1.65(m,2H),1.67-1.89
(m,4H,CHz -CH2 -N),2.83.07(m,4H,CH2-N),3.67
(dd,J=lOHz,3Hz ;1H,CH-
~.~~(~,J=~Hz;~H,CH-CH~),
5.82(d,J=3Hz;lH,C=C-H),
7.2O(s3H,Har,,,t.).
CH-Pheny1),3.76(~,3H,Ester),
4.4(d,J=lOHz;lH,N-CH-O),
0.73(dJ=7Hz; 3H,CH-CH3),
0.98(d,J=7Hz; 3H, CH-CHj),
l.l(t; J=7HZ; 6H, CH3-CH2NlJ.53 - 1.69(m,2H),2.97
(~J=~~Hz,~H,CH~-CH~-N),
3.46(dd,J=lOHz,3Hz,lH,
0.74( d,J=7 Hz ; 3 H,CHCH3); 0.98(d,J=7H~;3H,
CH-CH3h1.52- 1.68(m,
2H), 2.33(~,6H,CH3),
3.44(dd ,J=1OHZ; 1H,CHPhenyl), 3.78(s;3H,Ester),
4.42(d,J=lOHz; 1H,N-CH0),5.8 l(dJ=3Hz; 1H,C=CH),
7.27(sSKHa,,,at.).
IR(KBr)
1 H-NMR in CDC13
C=O(cm-l) 6 (ppm) =
C=C(cm-1)
3.02
(88)
2.48
(72)
2.35
(66)
2-(5,6-Dihydro-5-isopropyl-4-phenyl-6piperidino-4H-pyran)- 6d,7a
carbonsauremethylester (8d)
2-(5,6-Dihydro-5-isopropyld-morpholinoI-phenyl-4H-pyran)6e.7a
carbonsauremethylester (8e)
2-(5,6-Dihydro-5isopropyI-6-N’-methylpiperazino-4-phenyl- 6f,7a
4H-pyran)-carbonsauremethylester (Sf)
Fortsetzung Tab. 1:
C21H30N203
(358.5)
(358)
(345)
CzoH27N04
(345.4)
CzlH29N03
(343.5)
(343)
104
91
108
70.4
70.0
69.5
69.6
73.4
73.4
8.43 7.8
8.40 7.7
7.88 4.1
7.88 4.4
8.51 4.1
8.30 4.1
3
3
2112
1730
1645
1730
1640
1730
1645
O.~~(~,J=~H.Z;~H,CH-CH~),
1.43-1.67(m,2H),2.23(t,
J=~Hz;~H,CH~-N-CH~),
2.27(~,3H,CH3-N),2.73
(t,J=7Hz94H,CH2-N),3.57
(dd,J=lOHz,3Hz;lH,CHPheny1),3.83(~,3H,Ester),
4.45 (d,J=l OHz,l H,N-CH0),6.1 (d J=3Hz;l H,C=CH),
7-3(s3H,Ha,o,at.).
O.~~(~,JJ=~HZ;~H,CH-CH~),
5.93(d,J=3Hz;lH,C=CH),
7.27(sSH,H,,om,t.)
4.43(d,J=lOHz;lH,N-CH-O),
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~)
O.~~(~,J=~HZ~H,CH-CH~).
i.45-i.65(m,2tij,2.73ir,
J=7 Hz;4H,CH2
-N),3.5 3(t,
J=7Hz;4H,CH2-0),3.64
(dd,J=IOHz,3Hz,lH,CHPhenyl),3.8(~,3H,Ester),
0.73(d,J=7Hz: 3H, CHCH3),0.97(d,J=7Hz; 3H,
CH-CH3),1.47-1 .67 (m,7H),
1.93-2.?(m,lH,CH-Isopropy1),2.6-3.l(m,4H,
CHz-N-CH2),3.47(dd,
J=lOHz,3Hz,lH,CH-Pheny1);3.75(~,3H,F%ter),4.4
(d,J=lOHz;lH,N-CH-O),
5.83(d,J=3Hz,lH,C=C-H),
7.25(s,SH,Ha,,mat).
2-[5,6-Dihydro-5isopropyl-6-morphalino-4-(4-nitrophenyl)-4H-pyran 1carbonsauremethylester (8g)
2-[5,6-Dihydr0-5isopropyld-morpholino-4-(4-nitrophenyl)-4H-pyran]carbonsaureme thylester (8g)
Produkt
Forlseizung Tab. 1:
6a,7a
6e,7b
Ausg.
Prod.
1.96
(58)
2.38
(61)
Ausb. g
(% Th.)
ClsH24N03Cl
(337.8)
(337)
CzoH26N206
(390.4)
(390)
Summenf.
(Molmasse)
(ms)
86
154
N
6.71 7.2
6.61 7.2
H
64.0 7.16 4.2
63.5 7.95 4.9
61.5
61.2
C
Schmp.O Ber.
Gef.
3
11/2
Reakt.zeit i.h
beiOO
1730
1650
1730
1660
0.7 ~ ( ~ , J = ~ H z ; ~ H , C H - C H ~ ) ,
O.~~(~,J=~H.Z;~H,CH-CH~),
1.48- 1.67 (m,2H),2.34(s,
6H,CH3-N-CH3),3.53
(dd ,J= 1OHz;1H ,CH-aromat.) ,
3.93(~,3H,Ester),4.45(d,
J=lOHz;lH,N-CH-0),6.0
(dJ=3Hz,lH,C=CH),7.13
-7.5 (m,4H,H,,,m,t.).
0.97(d,J=7HzdH,CH-CH3),
1.46-1.69(m,2H),2.69(t,
1=7Hz;4H,CHz-N),3.49(t,
J=7Hz;4H7CH2-0),3.63
(dd,J=lOHz;lH,CH-Phenyl),
3.77(~,3H,Ester),4.43(4
J=lOHz;lH,N-CH-0),5.77
(dJ=3Hz;lH,C=CH),7 -4
(d,J=9Hz;2H,H,,om,,.)>
8.2(d,J=9Hz,2H).
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
IR(KBr)
'H-NMR in CDC13
C=O(cm-l) 6 (ppm)
C=C(c.m^')
2-[5,6-Dihydro-4(4chlorphenyl)-5isopropyld-morpholino-4H-pyranIcarbonsaureme thylester (81)
2-[5,6-Dihydro-4(4-chlorphenyl)-6dimethylamino-5isopropyl-4H-pyranlcarbonsaureme thylester (8k)
2-[5,6-Dihydro-4(3-chlorphenyl)-5isopropyld-morpholino-4H-pyranIcarbonsauremethylester (8i)
Fortsetzung Tab. 1:
6e,7a
6a,7d
6e,7c
2.58
(68)
2.06
(61)
2.46
(65)
107
CzoH26N04C1 148
(379.9)
(379)
ClgHz4N03Cl
(337.8)
(337)
CzoHz6N04CI 144
(379.91
(379)
63.2 6.90
63.2 6.92
64.0 7.16
64.0 7.16
63.2 6.90
63.6 6.84
3.7
3.9
4.2
4.3
3.7
3.8
4
3
3
1730
1655
1730
1655
1730
1650
O.~S(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
1.44-1.66(m,2H),2.69(t,
J=7Hz;4H,CHz-N),3.48(t,
J=7Hz;4H,CHz -0),3.65(dd,
J = l OHz,3Hz,l H$H-Phenyl),
3.83(~,3H,Ester),4.45(d,
J=1OH2 ;1H,i”-CH-O),
5.87(d,J=3Hz;lH,C=CH),
7 .2(s,4H,Har0,,,.).
O.~~(~,JJ=~HZ;~H,CH-CH~),
7-23(s,4H,Haromat.)
0)$.82(d,J=3Hz;lH,C=CH),
1.49- 1.69(m32H);2.3(s;
6H,CH3 -N-CH3);3.5 3
(dd,J= lOHz,3Hz;lH,CHaromat),3.8(~,3H,Ester),
4,5(d,J=lOHz;lH,N-CH-
~.~~(~,J=~Hz;~H,CH-CH~),
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
4.5(d,J=lOHz gH,N-CH-O),
6.l(d,J=3Hz;l H,C=CH),
7.23(s,4H,HarOmat).
Pheny1),3.83(~,3H,Ester),
1.46-1.62(m,2H),2.68
(t,J=7H~;4H,CHz-N),3.48
(t,J=7Hz;4H,CHz -0),3.63
(dd9J=1OHz,3H~,lH,CH-
~.~~(~,J=~Hz;~H,CH-CH~),
0.7 ~ ( ~ , J = ~ H z ; ~ H , C H - C H ~ ) ,
(8n)
2-[5,6-Dihydro-6dimethylamino-5isopropyl-4-(4meth oxypheny I)4Hpyranl-carbonsauremethylester
(8m)
2-[5,6-Dihydro-5isopropyl-4-( 3methoxypheny1)-6piperidino4Hpyranl-carbonsaurem thylester
Produkt
Fortsetzung Tab. 1:
6a,7f
6a,7e
Ausg.
Prod.
1.93
(58)
2.93
(78)
Ausb. g
(% Th.)
104
68.4
68.5
70.8
70.5
Schmp.O Ber.
Gef.
C
C ~ ~ H Z ~ N102
O ~
(333.4)
(333)
CzzH3lN04
(373.5)
(373)
Summenf.
(Molmasse)
(ms)
8.16
7.82
8.37
8.37
H
4.2
4.1
3.8
3.8
N
3
4
Reakt.zeit i.h
bei 0'
1730
1650
1730
1650
0.74(d,J=7Hz ;3H,CH-CH3),
0.9 7 (d,J=7HZ;3H,CH -CH3 ),
1.5 1-1.65(m,2H),2.31(~,
6H,CH3-N-CH3),3.53(dd,
J = 1OHz, 1H,CH-Phenyl),
3.83(s, 3H,Ester),4.45 (d,
J=lOHz; IHSJ-CH-O),
6.07 (d J =3Hz ;1H ,C=CH),
6.89(d,J=8Hz,2H,aromat.),
7.1 ~(~,J=~Hz,~H,H,,,,,*.).
P
>
B
0.73(d,J=7Hz;CH-CH3),
~.~~(~J=~Hz;~H,CH-CH~),
1.45- 1.66(m,7H),1.912.23(m,lH,CH-Isopropyl),
2.58-3.08(m,4H,CHz -NCH2),3.53(dd,J=ll Hz;l H,
CH-Phenyl),3.83(~,3AEster),4S(d,J=lOHz;lH,
N-CH-0),5.9(dJ=3Hz;
lH,C=CH),6.7 3-6.96(m,
3H,H-aromat.),7.1-7.43
(mJH,HarOmat.).
IR(KBr)
IH-NMR in CDCl3
C=O(cm-l) 6 (ppm)
C=C(cm-1)
2-[5,6-Dihydro-4(3-fluorpheny1)disopropyl-6-piperidino-4H-pyranlcarbonsaureme thylester (8p)
2-[5,6-Dihydro-5isopropyl-4-(4methoxypheny1)dmorpholino-4H-p yranl-carb onsauremethylester
(80)
Fortsetzung Tab. 1:
6d,7a
6e,7f
CzlH29N05
(375.5)
(375)
CzgH2sN03F
(361.7)
(36 1)
2.70
(72)
1.55
(43)
101
115
69.7
69.6
67.2
67.2
7.80
7.91
7.79
7.80
3.9
4.0
3.7
3.8
5
3
1730
1650
1730
1650
1.46 - 1.65(m,7H),1.922.24(m,lH,CH-Isopropyl),
2.58-3.1 l(m,4H,CH2-N
-CH2),3S(dd,J=lOHz,3Hz,
lH,CH-Phenyl),3.77(~,
3H,Ester),4.4(dJ=10Hz;
lH,N-CH-0),5.83(d,
J=3 Hz,C-CH) ,6.8 -7.3 3
(m,4H,HarOmat.).
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
6.91(d,J=8Hz,2H,Ha,oma~.),
7,1~(~,J=~Hz,~H,H,,,,~.).
0),6.07(d,J=3Hz,lH,C=CH),
0.7 2(d,J=7Hz ;3H,CH-CH3),
O.~~(~,J=~HZ;~H,CH-CH~),
1.44-1.66(m,2H),2.7 l(t,
J =7Hz ;4H,CH2 -N),3.5 1(t,
J=7Hz;4H,CHz-0),3.6
(ddJ=1OHz,3Hz,l H-CHPhenyl) ,3.9(s,3H,Ester),
4.47(d9J=10Hz$H,N-CH-
714
Eiden und Winkler
Arch. Pharm.
2-(5,6-Dihydro-6-hydroxy-5-bopropropyl-4-phenyl-4H-pyran)-carbonraure
(9)
Zu einer Losung von 9 g (2.6 mmol) 86 in 100 ml Dioxan wurden 40 ml2N-HCI und 40 ml Wasser
gegeben. Nach 15 h RuckfluBerhitzen wurde i. Vak. abdestilliert und der Ruckstand in
Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen uber Magnesiumsulfat wurde i. Vak. auf die Hiilfte eingedampft. Der ausfallende Niederschlag wurde aus
ToluoVPetrolether (5: 1) umkristallisiert.Farblose Kristalle, Schmp. 162-164" (ToluoVPetrolether),
Ausb. 3.85g(56%). Cl5HI8O4(262.3)Ber.C68.7H6.92; Gef. C68.7H6.94Mol.-Masse262(ms.).
-IR (KBr): 3500 (OH), 3080,3060,3020(C=C), 2960,2930,2890 (CH), 1710 (C=O), 1640 (C=C)
cm-I. - 'H-NMR(DMS0): G(ppm) = 0.77-1.05 (m, 6H, CH3-CH-CH,), 1.63-2.0 (m, 2H, CH-CH),
3.67 (dd, J = 10Hz,J = 3 Hz, lH, CH-Phenyl),5.53-5.7 (m, lH, HO-CH-0), 5.97 (d, J = 3 Hz, lH,
C=CH), 6.53-6.9 (m, lH, CH-OH), 7.28 (s, 5H), H aromat.). -MS (70 eV): m/z = 262 (21 %, M'),
42%, M-OH), 234 (21%), M-C=O), 219 (100%, M-Isopropyl), 217 (89%, M-COOH).
N-(2-Methoxycarbonyl-2,3-dihydroxy-5-~opropyl-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-6-yl)piperidin-N-oxid(10)
1.7g (5 mmol) 8d wurden in 30 ml THF gelost und tropfenweise mit 0.12 g (12 mmol) Piperidin und 30
proz. H20zversetzt. Nach 8 stdg. Ruhren bei Raumtemp. fie1 ein farbloser Niederschlag aus. Aus
Methanol Schmp. 112-113", Ausb. 1.34 g (71 %). qIH3,NO6(393.5) Ber. C 64.1 H 7.94 N 3.6; Gef.
C 63.5 H 7.98 N 3.6 Mo1.-Masse 393 (ms). - IR (KBr): 3590 (OH), 33W3000 (OH), 2960, 2940,
2880,2840 (CH), 1770 (C=O) cm-'. - 'H-NMR (CDC13):S(ppm) = 0.9 (d, J = 5 Hz; 3H, CH-CH,),
1.0 (d, J = 5 Hz,3H, CH-CH,), 1.47-1.9 (m, 8H, H aliphat.), 2.17 (d, J = 7 Hz,lH, CH-Phenyl),
3.27 (d, J = 7 Hz,lH, CH-OH), 3.8 (s, 3H, Ester), 3.7-3.93 (m, 4H, CH,-N@-CH,), 5.43 (d, J = 10
Hz, lH, N@-CH-0),6.0-6.33 (m 2H, CH-OH, C-OH), 7.23 (s, 5H, H aromat.).
2-(5-Isopropyl-4-phenyl-4H-pyran)-carbonraure
(11)
3.5 g (1.3 mmol) 9 wurden in 70 ml absol. Toluol gelost und mit einer Spatelspitze pToluolsulfonsaure versetzt. Dann wurde am Wasserabscheider 26 h riickflieaend erhitzt, die
Toluollosung nach dem Abkiihlen mit Wasser ausgeschuttelt und nach dem Trocknen i. Vak. zur
Halfte eingedampft.Der Niederschlag wurde aus ToluoWetrolether (5: 1) umkristallisiert.Farblose
Kristalle,Schmp. 141-143",Ausb. 2.44g(75 %),C15H,,0,(244.5)Ber. C73.7H6.60;Gef. C73.6H
6.66 Mo1.-Masse 244 (ms). - IR (KBr): 3400-2400 (COOH), 3030 (C=C), 2970, 2880 (CH), 1710
(C=O), 1680 (C=CH-O), 1645 cm-' (C=C-0). - 'H-NMR(CDCI3): G(ppm) = 0.94 (d, J = 7 Hz,
6H-CH3-CH-CH,), 1.7-2.37 (m, lH, CH,-CH-CH,), 4.23 (d, J = 5 Hz, lH, CH-Phenyl),6.21 (d, J =
5 HZ, lH, H-3), 6.52 (s, lH, H-6), 7.3 (s, 5H, H aromat.), 10.8 (s, lH, COOH, DzO-Austausch).MS (70 eV): m/z = 244 (58%, M'), 229 (13%, M-CH,), 216 (12%, M-CO), 201 (35%,
M-Isopropyl), 199 (58 %, M-COOH).
S-Zsopropyl-4-phenyl=3,4,5,6-tetrahydro-2H-2-pyrancarbo~aure
(=a)
2.5 g (1mmol) 11wurdenin $0 ml Ethylacetat gelost, mit 0.2 g Pd/C (10 %) versetzt und 16 h bei 3 at
und 50" mit H2 geschuttelt. Aus ToluoYPetrolether farblose Kristalle, Schmp. 162-170", Ausb. 2.36 g
(95 %). C15H2003(248.3) Ber. C 72.5 H 8.11; Gef. C 72.6 H 8.05 Mo1.-Masse 248 (ms). - IR (KBr):
34W3040 (-COOH), 2960,2920,2880 (CH), 1750,1715C=O) cm-'. -'H-NMR(CDCI3): G(ppm) =
0.69 (d, J=7Hz, 3H, CH-CH,), 0.83 (d, J=7Hz, 3H, CH-CH,), 1.58-1.67 (m, lH), CH3CH-CH,), 1.77-1.93 (m, 2H, CH2-CH-Phenyl),1.98-2.15 (m, lH, CH-Isopropyl), 2.27-2.83 (m,
lH,CH-Phenyl),3.55(d,J= 10Hz,2H,CH2-0),4.13(dt,J = 10Hz,3Hz, lH-O-CH-COOH),7.27
(s, 5H, H aromat.), 9.53 (s, lH, -COOH, D2O-Austausch);-MS (70eV): m/z = 248 (22 %, M'), 233
(4%, m-CH3), 231 (lo%, M-OH), 220 (3%, M-CO), 205 (14%-Isopropyl), 203 (loo%,
M-COOH).
319/86
Untersuchungen an Pyran-Derivaten
715
5-Isopropyl-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-211-2-pyrancarbonsauremethylester
(Ub)
2.5 g (1 mmol) l2a wurden in 30 ml absol. Methanol gelost. Unter Kuhlung (Eis-Kochsalz) wurde 5
min Chlonvasserstoff eingeleitet, wobei die Temp. unter 5" gehalten wurde. Nach 3 h wurde bei 5" i.
Vak. abgedampft, der Riickstand in Methylenchlorid gelost, mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und destilliert. Sdp. 0.1 Torr/ 154-155", Ausb. 2.18 g (88%). C16H2203(262.3)Ber. C
73.3H 8.45;Gef. C 73.4 H 8.48 Mo1.-Masse 262 (ms). - IR (NaCL): 3060,3030,(C=C), 2960,2880
(CH, 1760,1740(C=O) cm-'. - 'H-NMR(CDC1,): G(ppm) = 0.70-0.91 (rn,7H), 1.40-2.25(m, 3H),
2.67 (dt, 10/5Hz,lH),3.05-3.50 (m, 2H), 3.76,3.80,3.82(3s, 3H), 4.16-4.20(t, lH), 7.26(s, 5H).
HPCL-Analyse von Ub Saule Sichrosorb Rp 18 (2.5014);mobile Phase MethanollWasser 65:25 (10
mumin); UV-Detektor 254 nm. 3 Peaks (RT 17.8,19.1, 24.25).
Literatur
1 115. Mitt. uber Untersuchungen an Pyran-Derivaten; 114.Mitt. F. Eiden und P. Gmeiner, Arch.
Pharm. (Weinheim) 319,431 (1986).
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Birkhauser Verlag, Basel 1978;S. Archer und W.F. Michne, ibid., Bd. 20,S . 62,1976;S . Archer
und L.S. Harris, ibid., Bd. 8, S. 269, 1965.
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Editio Cantor, AulendorErWurtt.
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Holland, D.A. Dunnigan und R.W. De Net, J. Heterocycl. Chem. 11, 959 (1974).
5 R.J. Kobyleeki und B.A. Morgan, Ed. H.-J. Hess, Annu. Rep. Med. Chem., 14,37 (1979)sowie
15, 37 (1980), Academic Press, New York.
6 Drugs of the Future 6,632 (1981).
7 D.C. Palmer und M.J. Strauss, Chem. Rev. 77,1 (1977).
8 J.A. Barltrop, J. Chem. SOC.1947, 399;E.L. May und J.G. Murphy, J. Org. Chem. 20, 257
(1955).
9 R. Grewe und A. Mondon, Chem. Ber. 81,279 (1948);E.L.May und E.M. Frey, J. Org. Chem.
22, 1366 (1957).
10 K. Kanematsu, R.T. Parfitt, A.E. Jacobson, J.H. Ager und E.L. May, J. Am. Chem. SOC.90,
1064 (1968);K. Kanematsu, M. Takeda, A.E. Jacobson und E.L. May, J. Med. Chem. 12, 405
(1969).
11 C. Mannich und H. Davidsen, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 69,2196 (1936).
12 G. Opitz, H. Hellmann und H.W. Schubert, Liebigs Ann. Chem. 623, 112 (1959).
13 E. Stecher und H. Ryder, J. Am. Chem. SOC.74,4392 (1952); E. Stecher, F. Dunn und E.
Gelbum, ibid. 79,4738 (1957).
14 J. Hudson und M. Robinson, J. Chem. SOC.1941, 722.
[Ph 1141
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