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Partialsynthese neuer Ergolinderivate aus Clavinalkaloiden 3. Mitt.1 O-Acyl- und O-Alkyl-16-dimethyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-ene

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316183
Ergolinderivate aus Clavinalkaloiden
781
Alkalisieren mit 2N-NaOH wurde mit CH,C12 extrahiert und die org. Phase nach Trocknen über
Na2SO4abgezogen: 20mg (30 %) 12;ölig. C14H19N02(233.3). MS (12eV): m/z = 233 (100 %, M'.),
232 (18 %, *231.00), 231 (4 %), 164 (40 %, *115.43), 149 (3 %, *135.37).
Literatur
1 H. Budzikiewicz, L. Faber, E.-G. Herrmann, F. F. Perrolaz, U. P. Schlunegger und W. Wiegrebe, Justus Liebigs Ann. Chem. 1979, 1212.
2 W. Wiegrebe, U . P. Schiunegger, F. F.Perrolazund P. Riedl, Arch. Pharm. (Weinheim) 311,328
(1978).
3 Dissertation H . Walther, Bern 1980.
4 K. K. Mayer, Th.Poettinger und W. Wiegrebe, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 712,722 (1981)
und die dort zit. vorangehenden Mitt..
5 H. Shechter, D. E. Ley und L. Zeldin, J. Am. Chem. Soc. 74, 3664 (1952).
6 T.Kametani, A. Nakayama, Y.Nakayama, T. Ikuta, R. Kubo, E. Goto, T. Honda und K. Fukumoto, Heterocycies 16, 58 (1981).
7 vgl. E. R. Shepard, J. F. Noth, H. D. Porter und C . K. Simmans, J. Am. Chem. Soc. 74, 4611
(1952).
8 vgi. W. Wiegrebe, Dtsch. Apoth. Ztg. 106, 1546 (1966) und dort zit. Lit..
9 vgl. W. Wiegrebe, L. Faber und H. Budzikiewicz, Justus Liebigs Ann. Chem. 733, 125 (1970).
10 H. Budzikiewicz, C. Djerassi und D. H. Williams, Mass Spectrometry of Organic Compounds,
S . 597, Holden Day Inc., San Francisco 1967.
11 T.R. Govindachan, M. V. Lakshmikantham, N. Nagarajan und B. R.Pai, Tetrahedron 4, 311
(1958).
12 J. Ramachandran und Ch. HaoLi, J. Org. Chem. 28, 173 (1963).
13 J. C. Sheehan und J. J. Hiavka, J. Org. Chem. 21, 439 (1956).
14 R.F. Borch, Tetrahedron Lett. 1968, 61.
15 E. C. Homing, M. G. Homing und E. J. Platt, J. Am. Chem. Soc. 69, 2929 (1947).
[Ph 6511
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 781-788 (1983)
Partialsynthese neuer Ergolinderivate aus Clavinalkaioiden, 3. Mitt.')
O-Acyl- und O-Alkyl-l,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-ene
Eckart Eich
Fachbereich Pharmazie der Universität Mainz, Saarstr. 21, M5ûûMainz
Eingegangen am 9. August 1982
Elymoclavin (l),Lysergol(2) und O-Acyl-iysergole werden in flüssigem Ammoniak mit Kalium und
Methyliodid zunächst am Indolstickstoff methyliert. Durch Variation der Versuchsbedingungen
werden 1 und 2 sekundär auch an der Hydroxylgruppe methyiiert. Aus 1-Methyl-lysergol (3) sind
daher nach der gìeichen Methode mit verschiedenen Aikyliodiden 1-Methyl-lysergol-etherdarsteiíbar. Dagegen geiingt die Ethersynthese nach WiZZiamson aus 17-Halogen-ergolenennicht.
0 3 ó 5 - 6 w 3 í ö 3 ~ 8 S1 02..50/0
O Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
782
Eich
Arch. Pharm.
Partial Synthesis of New Ergoihe Derivatives from Clavine Aikaloids, 111: O-Acyl- and
O-Alkyl-1,6-dmethyl-8-(hydroxymethyl)ergol-9-enes
Elymoclavine (1),lysergole (2) and O-acyllysergoles are primarily methylated at the indole nitrogen
when reacted with potassium and methyl iodide in ammonia. By variation of the reaction conditions, 1
and 2 can also be methylated at the hydroxy group. Thus, 1-methyllysergole ethers can be prepared by
the Same method with different alkyl iodides. On the other hand, ether syntheses according to
Williarnon starting from 17-halogenoergolenes are not successful.
hatten sich in eigeBestimmte O-Acyl-lysergole (O-Acyl-6-methyl-8~-hydroxy-methyl-ergol-9-ene)
nen Untersuchungen, über die an anderer Stelle berichtet werden wird, als Verbindungen von hoher
ocytocischer Wirkung, aber auch als äuBerst wirksame Serotoninantagonisten erwiesen. Letztere
EigenschaftlieB es reizvoll erscheinen, auch die entsprechenden 1-Methyl-Derivatezu synthetisieren.
Cerleiii und Doepfne8’) hatten nämlich nachgewiesen, daB durch Methylierung von Lysergsäure-Derivaten am Indolstickstoff eine erhebliche Steigerung der serotoninantagonistischen Wirkung
erzielt werden kann. Dieses gilt insbesondere für Ergometrin und dessen partialsynthetisch
darstellbares Homologes Lysergsäurebutanolamid-(2). l-Methyl-lysergsäurebutanolamid-(2)(Methysergid) wird als einer der wirksamsten Serotoninantagonisten therapeutisch genutzt. Die
Antiserotoninwirkungdes Methysergidsist sehr spezifisch,d. h. die ocytocische Wirkung ist durch die
Methylierung praktisch verschwunden. Auch adrenolytische, vasokonstriktorische und Pressor-Effekte fehlen, ebenso psychotomimetische Wirkungen. Infolgedessen nimmt auch die Toxizität stark
ab; sie sol1 etwa nur ein Zehntel der der nichtmethyiierten Verbindung betragen. Die serotoninantagonistischeWirkung von 1-Methyl-lysergolsol1nach Hofmann und TroxZer4)13 x stärker als die von
unsubstituiertem Lysergol, die akute Toxizität bei der Maus dagegen nur ein Fünfzigstel sein. Ester
oder Ether von 1-Methyl-lysergolund anderen 1-substituierten Lysergolen wurden bisher ebensowenig beschrieben wie 1-Methyl-elymoclavin.
Von der 1-Methylierung der O-Acyl-lysergole konnte man a l s 0 mit einiger Berechtigung erhoffen,
daB sie zu Verbindungen führen würde, die noch stärker serotoninantagonistisch wirken als die
1-unsubstituierten Verbindungen, wobei gieichzeitig die ausgeprägte ocytocische Wirksamkeit der
O-Acyl-lysergolefortfallen und die Toxizität vermindert werden könnte.
Die Darstellung der 1-Methyl-Derivate von Elymoclavin (1)und Lysergol (2) wurde
nach der bei Lysergsäure-Derivaten bewährten Methode von Troxler und Hofmann5)in
flüssigem Ammoniak mit Kaliumamid und Methyliodid versucht. Andere Methylierungsmethoden hatten bei Lysergsäure-Derivaten nicht zum Erfolg geführt .Die Löslichkeit der
Alkohole 1 und 2 erwies sich allerdings als wenig befriedigend. Bei einem molaren
Verhältnis Ergolin :Kalium: Methyliodid von 1:1,4 : 1,4 wurden jeweils nur etwa 50 %
der Ausgangsverbindungen 1bzw . 2 methyliert , was wohl auf die löslichkeitsbedingte
relativ geringe Konzentration an Reaktionspartnern zurückzuführen ist, da die Umsetzungsrate bei den besser löslichen Lysergsäure-Derivaten wesentlich höher ist.
“Ch0l-l
CH2OH
flüssig.
CH31
KNH2NH3
C
H
3;$
&
C;H3
H-N’
H3C-N
1
7
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Ergolinderivateaus Clavinalkaloiden
783
NaturgemäB machte die Abtrennung des jeweiligen Methylierungsproduktes von der
beträchtlichen Menge unumgesetzten Ausgangsproduktes bei der groBen Molekülähnlichkeit erhebliche Schwierigkeiten. Sie gelang weder durch Kristallisation noch durch
Säulenchromatographie. Durch präparative DC auf Kieselgel-Platten, Abheben der
entsprechenden Chromatogrammzone, Elution und Kristallisation konnten schlieBlich die
Methylierungsprodukte von 1 bzw. 2 isoliert werden.
Wegen der typischen Fluoreszenz der Ergol-9-ene konnten bei der chromatographischenIsolierung
die Zonen des Methylierungsproduktes von 2 naturgemäB leichter markiert werden als die des
nichtfluoreszierendenErgol-8-en-Derivates1. Bei diesem wurden die DC-Platten links und rechts an
den Rändern vorsichtig mit van ürk-Reagens bespriiht und nach Entwicklung der Blaufärbung die
gewiinschte Zone durch Verbinden der rechten und der linken blauen Randflecke markiert.
Da das Monomethylierungsprodukt von 2 in analysenreiner Form einen Schmp. von
216-217,5" aufwies, Troxler und Stadie#')jedoch fiir das von ihnen durch Reduktion von
1-Methyl-lysergsäuremethylestermit LiAlH, gewonnene 1-Methyl-lysergoleinen Schmp.
von 206-208" angeben, war zu klären, ob das durch direkte Methylierung von 2 gebildete
Methyllysergol tatsächlich das 1-Methyl-Derivat 3 darstellt. Als Alternativen wären
theoretisch auch eine Methylierung am Hydroxyl des C-17 zum Lysergolmethylether (4)
oder die Bildung von 6-Methyl-6,7-secolysergol (5) vorstellbar. Die bei 5 zusätzlich
vorhandenen beiden Wasserstoffe hätten bei der Elementaranalyse u. U. innerhalb des
Fehlers liegen können. Analoge Alternativmöglichkeiten gelten für das ,,Methylelymoclavin".
Die Bildung von 5 war deswegen in Erwägung zu ziehen, wei1 das isomere
6-Methyl-6,7-secoelymoclavin
nach Bhartacharji et al.7)aus Elymoclavin mit Methyliodid,
fliissigem Ammoniak und Natrium darstellbar ist. Allerdings ist dabei die Reihenfolge der
Zugabe der Reaktionspartner eine andere. So wird hier Elymoclavin zunächst mit
Methyliodid erhitzt ,das Reaktionsprodukt in den flüssigen Ammoniak eingetragen und
Natrium hinzugefiigt. Der Vergleich der IR-Spektren und des dc Verhaltens des nach
Bhartacharji et al. synthetisierten 6-Methyl-6,7-secoelymoclavins
mit dem Methylierungsprodukt von 1 zeigte jedoch, dal3 diese beiden Verbindungen nicht identisch waren.
Analoges war bei 2 anzunehmen.
Somit blieb als letzte Alternativmöglichkeit zum 1-Methyl-lysergol die der Etherbildung. In der Tat konnte dc ein van Urk-positives Nebenprodukt der Methylierungsreaktion mit deutlich höherem Rf-Wert als das Monomethylierungsprodukt von 2 isoliert
werden, daB sich aufgrund der Elementaranalyse als Dimethyllysergol erwies und mit
Hilfe von IR-Spektrum sowie aufgrund seiner Nicht-acylierbarkeit als 1-Methyl-lysergol-methylether (6) identifiziert werden konnte. Erneute Methylierung von ,,Methyllysergol" ergab ebenfalls 6. So blieb die Frage, ob bei der Methylierung von 1bzw. 2 im oben
aufgeführten Verhältnis Ergolin :Kalium : Methyliodid von 1:1,4 : 1,4 als Hauptprodukt
1-Methyllysergoloder Lysergolmethyletherentsteht. Bei einem Verhältnisvon 1:2,8 :2,8
entsteht als Hauptprodukt erwartungsgemäi3 6.
Diese Frage wurde, da die IR-Spektren von ,,Methyllysergol" und ,,Methylelymoclavin" überraschend keine eindeutige Aussage zulieBen, durch Vergleich mit nach Troxler
und Stadlep) aus 1-Methyl-lysergsäuremethylestergewonnenem 3 sowie durch Einschaltung eines mikrobiologischen Reaktionsschrittes zugunsten von 3 beantwortet. Hierzu
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wurde das Methylierungsprodukt von Agroclavin (= 6,8-Dimethyl-ergol-8-en), das
strukturbedingt kein Ether sein kann, sondem das 1-Methyl-Derivat darstellen muB, mit
Hilfe eines Claviceps-Stammes in saprophytischer Submerskultur in ,,Methylelymoclavin" überfiihrt, das infolgedessen nur das 1-Methyl-Derivat sein kann und sich als
identisch mit dem direkten Methylierungsprodukt von 1 erwies.
Über diese von der Agroclavinhydroxylase katalysierte Reaktion wird an anderer Stelle
berichtet werden. Durch die bereits früher beschriebene Isomerisierung') dieses mikrobiologisch gewonnenen 1-Methyl-elymoclavins zu 3 wurde der Beweisring geschlossen.
Darüber hinaus ist die Farbreaktion mit van Urk-Reagens noch hilfreich: am Indolstickstoff alkyl-substituierte Ergolin-Derivate ergeben nach Besprühen und Erhitzen des DC
eine tiefviolette Färbung, unsubstituierte hingegen eine blau-hellviolette.
Nachdem sich gezeigt hatte, daB die Gewinnung der benötigten O-Acyl-l-methyl-lysergole (= O-Acyl-l,6-dimethyl-8~-hydroxymethyl-ergol-9-ene)
über 1-Methyl-lysergol
(3)oder iiber 1-Methyl-elymoclavin (7) rnit anschlieBender Isomerisierung wegen mäBiger
Ausbeuten bei der Methylierung von 2 bzw. 1 keinen optimalen Weg darstellt, wurden
verschiedene O-Acyl-lysergole der unmittelbaren Methylierung unterworfen. Hierbei
erwiesen sich bestimmte Ester als wesentlich besser in flüssigem Ammoniak löslich als 1
und 2. Entsprechend war die Urnsetzungsrate rnit etwa 75 % stark verbessert. Das
Verhältnis Ester : Kalium : Methyliodid von 1:1,4 : 1,4 war hinreichend. Eine Erhöhung
des Kalium- und Methyliodid-Anteils brachte keine Erhöhung der Umsetzungsrate.
Verseift man die auf diesem Weg erhaltenen O-Acyl-1-methyl-lysergole,so erhält man
einen mit dem direkten Monomethylierungsprodukt von Lysergol identischen Stoff.
Verestert man das direkte Monomethylierungsprodukt von 2, so erhält man eine mit dem
direkten Methylierungsprodukt des entsprechenden O-Acyl-lysergols identische Verbindung. Beide Tatsachen belegen zusätzlich, daB es sich beim Monomethylierungsprodukt
von 2 um 3 handelt.
Versuche, das nach Beran et al9)aus 2 mit Phosphoroxychlond dargestellte 17-Chlor-lysergin(8) mit
absolutem Methanol bzw. ButanoL(2) unter Etherbildung zur Reaktion zu bringen, scheiterten.
Auch mit Natnummethylat bzw . Natnumbutylat-(2) nach Williarnon gelang keine Etherbildung. Es
kam vielmehr zu einer E2-Reaktion unter Bildung von Lysergen (9), wobei die Umsetzungsrate bei
316l8.3
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Ergolinderivate aus Clavinalkaloiden
5
8
9
10
Beteiligung von ButanoL(2) jeweiis höher lag. Die Vanation durch Einsatz von 17-Iod-lysergin
scheiterte an verschiedenen Stellen ebenfalls wegen der Bildung von 9. Der Versuch der direkten
Iodierung von2mit Phosphortriiodid ergab ebenso ais einziges Reaktionsprodukt 9, wie die versuchte
Umhalogenierung von 8 mit NaI. Eine weitere Mögiichkeit war die Umsetzung von O-Tosyl-lysergol
mit Natriumiodid. Die Tosyiierungvont wurde mit Tosylchlorid in Pyridin und Aceton durchgefuhrt.
Tatsächlich entsteht aus O-Tosyl-lysergol rnit Natnumiodid zu etwa 30 % rnutmaBliches 17-Iod-lysergin, jedoch bleibt die Reaktion an einem Punkt stehen, an dem noch gröBere Mengen Tosylester
unumgesetzt sind, andererseits aber auch beträchtliche Anteile an 9 und 2 vorliegen. Aus diesem
Reaktionsgemisch,in dem alle genannten Verbindungen in etwa gleich groBenMengen vorlagen, was
dc festgestelit wurde, war 17-Iod-lysergin nicht zu gewinnen. Nach Fiitration über eine Aluminiumoxid-Säuie iieB sich nur 9 isolieren, in das das mutmaBiiche 17-Iod-lyserginunter Iodwasserstoffabspaltung übergeht.
Die leichte Abspaltbarkeit von Halogenwasserstoff aus den 17-Halogen-lyserginen
fiihrte dazu, das &isomere 17-Chloragroclavin (10) als Ausgangsverbindung fiir
weiterführende Synthesen einzusetzen, womit die Hoffnung verkniipft war, dal3 dieses
weniger leicht in Lysergen iibergehen wiirde. Das bisher nicht beschnebene 10lieB sich aus
1 und Phosphoroxychlond in sehr guter Ausbeute gewinnen. Sowohl beim Versuch der
Esterbildung aus 10 mit dem Silbersalz der 2-Ethylbuttersäure als auch bei der
Williamsonschen Ethersynthese konnte als einziges Reaktionsprodukt wiederum nur 9
nachgewiesen werden. Infolgedessen wurde auf die Darstellung von O-Alkyl-lysergolen
bzw. -elymoclavinen zunächst verzichtet.
Gunstiger stellte sich die Lage für die Gewinnung von 1-Methyl-lysergol-ethern (=
O-Alkyl-l,6-dimethyl-8~-hydroxymethyl-ergol-9-enen)
dar: bei den Methylierungsversuchen an 1und 2 hatte sich - wie bereits envähnt - gezeigt, daB eine O-Methylierung in
fliissigem Ammoniak rnit Kaliumamid und Methyliodid nach der Primärmethylierungam
Indolstickstoff stattfindet. Bei demversuch, diese Reaktion auch bei gröBeren Alkylresten zu nutzen, envies sich einmal mehr, daB Reaktionen mit einem Substituenten am C-17
von Clavinaikaloiden erschwert oder unmögiich sein können, was bereits bei der
chemischen Oxidation von 1 bzw. 21°)und der Esterbildung mit 17-Halogen-agroclavin
bzw. -1ysergin festgestellt worden war.
Während bei einmaliger Umsetzung von 3 mit Methyliodid zu 90 % Etherbildung eintrat
und sich mit n-Propyliodid immerhin noch 35 % n-Propylether 16 nachweisen lieB, gelang
die Darstellung des pharmakologisch interessant erscheinenden 1-Methyl-lysergolbutyl-2'-ethers nicht: rnit Butyl-Ziodid erfolgte keinerlei Veretherung. ,,Einfiigen" einer
Methylengruppe zwischen Iod und eine verzweigte Kette verbessert die Lage etwas: mit
2-Methylpropyliodid ist immerhin eine Umsetzungsrate von 5 % zu erzielen, die durch
Wiederholung der Alkylierungsreaktion gesteigert werden kann.
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Arch. Pharm.
Eich
Mit den in dieser Arbeit dargelegten Methoden dürften sich prinzipiell 1-Alkyl-lysergol-ether darstellen lassen, wobei fiir den Fa11 unterschiedlicher Alkylsubstituenten am
Indolstickstoff und am Sauerstoff zunächst die 1-Alkylierung und anschlieíìend die
O-Alkylierung unter prinzipiell gleichen Bedingungen durchzufiihren ware. Für den Fa11
gleicher Alkylsubstituenten kann die zweifache Aikylierung in einem Arbeitsgang mit
doppelter Kalium- und Alkyliodid-Menge erreicht werden.
Über Alkylvariationen am Indolstickstoff von Clavinalkaloiden und Derivaten wird
ebenso an anderer Stelle berichtet wie über die pharmakologischen Eigenschaften der
O-Alkyl- und O-Acyl-1-methyl-lysergole.
Experimenteiler Teil
Allg. Arbeitsvorschrifi fur die 1-Methylierung von natürlichen Clavinalkaloiden und
O-Acyl-6-methyt-8~-hydroxyrnethyl-ergol-9-enen
Die der Tab. 1zu entnehmende Menge Kalium wird in dem entsprechenden Vol. trockenem flüssigen
Ammoniak gelöst und die blaue Lösung mit der gerade notwendigen Menge Eisen(II1)-nitrat
entfärbt. Dann fügt man das jeweilige Clavinalkaloid bzw. O-Acyl-2 hinzu und riihrt bis zur
vollständigen Auflösung. AnschlieBend wird Methyliodid - in absol. Ether gelöst - in das
Reaktionsgemischgetropft. Die Temp. wird bei -40 bis -50” gehalten und noch 0,5 h gerührt. Dann
wird der Ammoniak verdampft und der Rückstand in Ether (3,7,11,U),bzw. Dichlormethan (12,
U,14) aufgenommen. Unlöslicher Rückstand wird verworfen.
Tab. 1: 1-Methylierung von Ergolenen
Ergolen
2,o g 1
2,og 2
10,O g O-DL-2’-Methylb~tyryl-2
1,7 g O-Butyryl-2
3,3 g O-Pivaloyl-2
2,7 g O-Furfuroyl-2’-2
2,O g Agroclavin
Kalium
Ammoniak Methyliodid
042 g
0,42 g
500 ml
500 ml
1J6 g (2,O ml Ether)
1,56 g (2,Qml Ether)
7
1,60 g
300 ml
500 mi
600 ml
600 ml
700 mi
5,90 g (10,O ml Ether)
1,04 g (2,O ml Ether)
1,95 g (2,O ml Ether)
1,54 g (2,O mi Ether)
1,63 g (2,O ml Ether)
11
12
13
14
15
0,29 g
033 g
0,42 g
0,46 g
Reaktionsprodukt
3
7: Ausschütteln der etherischen Lösung rnit 2,5 proz. wäBr. Weinsäurelösung, Eindampfen der
letzteren zur Trockne (wasserfrei rnit BenzollEthanol), Aufnehmen des Rückstandes mit Aceton,
Abtrennung vom Unlöslichen durch Filtrieren, Eindampfen des Filtrats zur Trockne. Verbleibender
Rückstand kristaliisiert nach einiger Zeit. Aufnehmen des Rückstandes mit Wasser und Erhitzen mit
Aktivkohle zum Sieden, Abtrennen der Aktivkohle, Überfiihrung in die Base mit gesättigter
NaHC03-Lösung, Eindampfen zur Trockne, Extraktion rnit Aceton, Eindampfen zur Trockne,
Aufnahme rnit AcetodMethanol (8:2), Auftragung auf Kieselgel-DC (1 mm Schichtdicke),
Entwicklung im Laufmittel ChloroformíF,thanol (9û:lO) rnit Ammoniakatmosphäre, Abheben der
Substanzzone von 7 und Elution mit Aceton sowie Methanol, Eindampfen der vereinigten Eluate zur
Trockne. Umkristailisieren aus Aceton.
316183
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Eraolinderivate aus Clavinalkaloiden
3: wie 7; Urnkristallisieren aus BenzoYPetrolether.
11:Ausschiitteln der ether. Lösung mit 2,Sproz. wäBr. Weinsäurelösung, zweimaligesWaschen der
wäBrigen Phase mit Ether, Alkalisieren mit NaHCO,, Extrahieren der Base mit Chloroform,
Entfernung des Lösungsmittels, Versetzen des öligen Riickstands rnit ÜberschuB an 2,5 proz. wäBr.
Weinsäurelösung, mehrstündiges Stehenlassen bei 4" bewirkt Abscheidung von 11-tartrat als
farblosen voluminösen Niederschlag, Urnkristallisieren aus Wasser, dann aus Aceton.
12: Verdampfen des Dichlormethans ergibt teilweise durchkristallisierenden Rückstand, Reinigung
über Kieselgel-Säule (Dichlormethan als Elutionsmittel), Lösung der Rohbase in Ether und Fäilung
mit gesättigter ether. Weinsäurelösung als l2-23-tartrat, Urnkristallisieren aus Methyl-ethyl-keton.
U: wie 12; Extrahieren der Rohbase mit Petrolether in der Siedehitze, Abdampfen des
Lösungsmittels, Urnkristallisieren des Riickstands aus Methanol.
14: wie 12; 14-2/3-tartrat, Urnkristallisieren aus Methyl-ethyl-keton.
15: wie 7.
Tab. 2: 1 -Methyl-Derivate von natürlichen Clavinalkaloiden und O-Acyl-lysergolen
Schmp?
Ausb. Summenformel
% (Molmasse)
Bei.
Gef.
C
H
N
7 1-Methyl-1
210-211
14
C17HzoN20
(268,4)
76,l 7,51 10,4
75,l 7,41 10,6
3 1-Methyl-2
216-217,5
17
C17H20N20
(268,4)
76,l 7,51 10,4
75,9 7,70 10,5
157-159
29
C22ii2$202.C&06
(502,6)
62,l 6,82
61,6 6,64
5,6
5,9
12 1-Methyl-O-butyryl-2- 168-170
2/3-tartrat
18
(C21H26N202)3.(C4H606)2 64,8 6,90
64,8 7,04
(1315,5)
6,4
6,7
CzzH28N202
(352,s)
75,O 8,01
74,6 7,91
7,9
7,7
CI7HZON2
(252,4)
80,9 7,99 11,l
80,9 7,81 11,2
11 1-Methyl-0-DL-2'-
methylbu tyryl-2
1 3 1-Methyl-0-pivaioyl-2
15 1-Methyl-agroclavin
83- 86
110-111
7
51
Allg. Arbeitsvorschrift fUr die O-Alkylierung von 3
Die Darstellung ist analog der von 3bzw. 7 aus 2 b m . 1unter Venvendung von 3 und dem jeweiligen
Alkyliodid durchîührbar. Diese Methode ist notwendig, wenn der Alkylrest an N-1 ungleich dem
O-Alkylrest sein soli. Hierzu wird 2.B. im Falie des Prophylethers 16 der nach dem Abdampfen des
Ammoniaks (nach der N-1-Methylierungvon 2) verbleibende Rückstand in Wasser aufgeschlämmt,
788
Eich
Arch. Pharm.
scharf abgesaugt und i.Vak. getrocknet. Nach der zweiten Akylierung wird der nach dem
Abdampfen des Ammoniaks verbleibende Riickstand mit Petrolether extrahiert und auf diese Weise
16 von unumgesetztem 3 abgetrennt. Der in Petrolether uniösliche Anteil wird noch einmal
propyliert. Der nach Abdampfen der Petroletherfraktionen verbleibende ölige Riickstand wird in
Ether gelöst und mit gesättigter ether. Weinsäurelösungein Tartrat gefällt, das aus Methylethylketon
umkristallisiert wird. l-Methyl-lysergolpropylether(l6)-2/3-tartrat:Schmp. 141-143".
Fiir den Fail, daB die Alkylreste gleich sein sollen, ist der Alkylierung an N-1 und O in einem
Arbeitsgang (mit doppelter Menge an Kalium und Aìkyliodid) der Vorzug zu geben. Aus dem
trockenen Reaktionsgemisch lassen sich die Basen iiber eine Aiuminiumoxidsäule abtrennen.
1-Methyl-lysergolmethylether(6):Schmp. 120-122" (n-Heptan) C,,H,N,O
7,85 N 9,9;Gef.: C 76,6 H 7,87 N 9,7.
(282,4).Ber.: C 76,6H
Darstellung von 10
6,Og 1werden in 260ml Phosphoroxychloridbei dessen Siedetemp. 90min unter RiickfluB erhitzt, das
Phosphoroxychloridvollständig abdestiiüerî und der Rückstand mit wässr. NaHC03-Lösung in die
Base iiberfiihrt. Diese f a t beim Stehen in der Kälte aus. Sie wird aus Dichlorethan umkristailisiert.
Schmp.: 178-180".
Literntur
1
2
3
4
5
6
7
2.Mitt.: E. Eich, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 302 (1983).
A.Cerletti und W. Doepfner, Helv.Physio1. Pharmacol. Acta 16,C 55 (1958).
W. Doepfner und A. Cerletti, 1nt.Arch. Allergy Appl. Immunol. 12,89 (1958).
A. Hofmann und F. Troxler, USA.-Patent 3232942 (1.2.1966);C.A. 64,12748e (1966).
F. Troxler und A. Hofmann, Helv.Chim.Acta 40, 1706 (1957).
F. Troxler und P.A. Stadler, Helv.Chim.Acta 51, 1060 (1968).
S. Bhattacharji, A.J. Birch, A. Brack, A. Hofmann, H. Kobel, D.C.C. Smith, H. Smith und
J. Winter, J.Chem.Soc. 1962, 421.
8 E.Eich, Pharmazie 30, 516 (1975).
9 M. Beran, M.Semonskl und K. ReZábek, Collect. Czech.Chem. Commun. 34, 2819 (1969).
10 K. Mayer und E. Eich, Arch. Pharm. (Weinheim) 308,819 (1975).
[Ph 6521
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