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Polarographische Bestimmung des Phenacetins Uber sein o-Nitroderivat. 1. Mitt.Arzneimittelanalysen mittels Polarographie oder Oszillopolarographie

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296.Ed.
1963, Nr. 1
Polarographische Restimmung des Phenacetins iiber sein o-iVitroderivat
7
2188. H. Oelschlager
Yolarographische Bestimniung des Phenacetins uber sein
o-Nitroderivat* )
1. Mitt.: Arzneimittelanalysen mittels Polarogaphie oder Oszillopolarographie
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg
(Eingegangen am 16. Juli 1962)
Wegen seiner gezielten Wirkung auf das im GroBhirn lokalisierte Schmerzzentrum
wird Phenacetin seit Jahrzehnten als Analgetikum verwendet. Es ist in verschiedenen Arzneiformen, kombiniert rnit anderen Wirkstoffen, z. B. Chininsalzen, Codeinphosphat, Coffein, Acetylsalicylsaure, Pyrazolon- und Barbitursaurederivaten, im
Handel.
Fur die quantitative Bestimmung des Phenacetins sind mehrere Metboden ausgearbeitet worden. So kann es als Perjodid gefallt und dieses gravimetrisch oder
j odometrisch bestimmt werdenl). Nach dem Bromid-Bromat-Verfahren laBt sich
Phenacetin mit einer Genauigkeit von 0,3-0,5y0 titrieren2). Diese Methoden sind
aber fur die Bestimmung des Phenacetins im Gemisch mit anderen Arzneimitteln
nicht anwendbar, weil durch gleichzeitige Umsetzungen dieser Komponenten unkontrollierbare Nebenreaktionen eintreten, .die eine quantitative Erfassung des
Phenacetins unmoglich machen.
Es wurden daher unter Verwendung modernerer Analysenmethoden Verfahren
entwickelt, um Phenacetin auch in Arzneirnischungen zu bestimmen. Allerdings
erfordern sie meistens einen nicht unbetrachtlichen Zeitaufwand. Auf Grund seines
Absorptionsmaximums bei 250 m,u kann das Analgetikum direkt fotometrisch erfaBt werden3). Gegen diese Methode sind aber wegen ihrer mangelnden Genauigkeit
Bedenken erhoben worden*). Auch Umwandlungsprodukte des Phenacetins eignen
sich fur die fotometrische Messung, z. B. die Schiff’sche Base’ausp-Phenetidin und
p-Dimethylaminobenzaldehyd (A,,, 412 mp)5). Diazotierung des p-Phenetidins
und anschlieBende Kupplung mit P-Na.phtho1ergibt eine Azoverbindung, die maximal bei 470 m,u absorbiert6). Auch die Farbung, die bei der Einwirkung von waBriger Chromsaurelosung auf p-Phenetidin in Gegenwart von Ammoniumzitrat entsteht’), laBt sich ebenso wie die gelbe Parbe des Nitrierungsproduktes 3-Nitro-4*) Ich danke Herrn Prof. Dr. J . Heyrovskfj fiir die dberlassnng eines Arbeitsplatzes im Polmographischen Institut der Tschechoslowakischen Akademie der Wissenschaften in Prag und Herrn
Dr. J. Volke fur Anregungen und friichtbare Diskussionen.
l) W . 0.Emery, J. Amer. chem. SOC. 38, 140 (1916).
2) S. F. Popv, Med. Prom. SSSR 1949, Nr. 3, 31-32.
3) H. Bukowska, Chem. Anal. (Warsaw) 4, 105 (1959); A . C. Josefina, Anales fac. farm. y bioquim., Univ. nacl. mayor San Marcos (Lima) 6, 819 (1955).
4 ) S. W . Goldstein und H. R. Hernandez, Drug Standards 20, 60 (1952).
5 , J . G. Devi und X . L. Khora.na, Indian J. Pharmac. 15, 168 (1953).
6 ) R. E. Pankratz und F . J . Bandelin, J . Amer. pharmac. Assoc. sci. Edit. 45, 364 (1956).
7 ) E . F. Degner und L. 27. Johmon, Analytic. Chem. 19, 330 (1947).
8
Oelschlaqer
Archiv der
Pharmazie
acetamino-phenetol*)fur eine rasche kolorimetrische Bestimmung benutzen. Potentiometrisch kann das durch Hydrolyse gebildete p-Phenetidin mit N a t r i ~ m n i t r i t ~ )
und in nichtwaflrigem Medium (Dioxan) mit HC10410)titriert werden.
Offen war bisher die Frage, ob sich Phenacetin uber sein o-Nitroderivat, das durch
Einwirkung von 10-15proz. Salpetersaure rasch und quantitativ entsteht, allein
und auch in Gegenwart anderer Pharmaka und galenischer Hilfsstoffe durch Reduktion an der tropfenden Quecksilberelektrode bestimmen liiBt. Gegeniiber den
skizzierten Methoden wurde die polarographische Bestimmung nicht nur eine
schnelle und bequeme quantitative Erfassung des Phenacetins bedeuten, sondern
das Verfahren wurde dariiber hinaus qualitativ durch die Lage des Halbstufenpotentials des o-Nitrophenacetins eindeutig spezifiziert.
ErfahrungsgemZiB sind Nitroderivate organischer Verbindungen in der Pol~rogrephie~~)
fur analytische Zwecke besonders geeignet, wed sie bei verh&ltnismaBigpositivcn Potentialen redusiert werden und weil die gleichzeitig erfolgende Aufnahme von 4 Elcktroiien
eine grolie charaktc?n’sti*cheFltufenhohe bedingt wahrend die meisten polarogrephischen
Roduktionen organischer Verbindungen zweielektronig sind und dementsprechend eine
kleinert. Stufe resultiert.
I
+------
LOO mV
Abb. 1. Abhiingigkeit polarographischer Stufen des 3-Nitro-4-acetaminophenetolsvom
pH-Wert der Grundhung. 2,5 *
m Depolarisator. Britton-Robinson-Puffer mit 10%
Dimethylformamid
Kurve 1: pH 1,8; 2: 2,6; 3: 3,6;4: 5,O; 5: 5,8; 6: 7,l;7: 8,2; 8: 8,8;9: 9,7;10: 10,2
Kurven 1-5: ab 0,l V, mit Gelatine; Kurven 6-10: ab 0 V, mit Gelatine
+
*) D. Horn, Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 90, 296 (1951).
J . C, BaZdinw und I . Rothberg, J. Amer. pharmac. Assoc. sci. Edit. 48, 318 (1959).
E. Q. WoZZkh u. Mitarb., Analytic. Chem. %6, 1753 (19.54).
11) I . JI. Kolthoff und J. J. Lkngane, Polarography 11. Teil, S. 748, Interscience Publishers,
New York 1952.
8,
10)
296. Bd.
1963, Nr. 1
Polarographihische Bestimmung des Phenawtins Bber sain o-Nitroderivnt
9
I n dieser ersten Arbeit wird nur uber das polarographische Verhalten von reinem
3- N i t r o - 4 -ace t a mi no- p he n e t o 1 (I)berichtet, das durch kurzes Erwarmen von
Phenacetin mit 15proz. Salpetersaure leicht gewonnen werden kann.
I gibt in gepufferten Losungen bei allen pH-Werten eine gut entwickelte 4-elektronige Stufe (Stufe A), der in sauren Losungen bis zu pH 5 eine negativere 2elektronige Stufe (Stufe B) folgt (siehe Abb. 1). Bei fast allen pH-Werten treten
auf der Stufe A spitze wirbelbedingte Maxima auf, die in sauren Losungen durch
Zugabe von Gelatine und anderen oberflachenaktiven Stoffen leicht unterdruckt
werden konnen. In alkalischen Losungen ist der doppelte oder dreifache Gelatinezusatz zur Beseitigung der Maxima erforderlich.
Die Halbstufenpotentiale der ersten Stufe
hiingen linear vom pH-Wert ab, und der
El/*
Wert n
nPH betragt - 62 mV pro pH-Einheit in gepufferten, 10%Dimethylformamid
enthaltenden Losungen. Die Stufe A ist bci
allen gepriiften pH- Werten diffusionsbedingt ,
wie die Abhangigkeit der Stufenhohe von der
Quecksilberbehalterhohe zeigt. Die Reduktion der Nitrogruppe verlauft eindeutig irreversiber. Dies geht aus der logarithmischen
Analyse der ersten Stufe im sauren Milieu
hervor und steht im Einklang mit den oszillopolarographischen dE/dt-E-Kurven (siehe
Abb. 2 a
Abb. 2).
Abb. 2 c
Abb. 2 b
Abb. 2. Oszillographkche dE/dt-E-Kurven mit WecJishseletrom von 3-Nitro-4-acetamino-
phenetol
a: 2 * 10-4 m; pH 4.7; bis zur Wasserstoffentwicklung polarisiert
b : 2 * 10-4 m; pH 4,7 ;nur bis zur Reduktion der NO,-Gruppe polarisiert
c: 2 *
m; 0,l n NaOH
10
Oe lscl~liiger
Archiv der
Pharmazie
Die Anzahl der Elektronen fiir beide Reduktionsstufen von 1 wurde durch Vergleich der Stufenhohen mit Nitrobenzol unter gleichen Bedingungen ermittelt. Der
Gleichheit des Reduktionsmechanismus bei Nitrobenzol und o-Nitrophenacetin entsprach auch das polarographische Verhalten. Dies unterschied sich praktisch nur
in den Werten der Halbstufenpotentiale und in dem pH-Wert, bei dem die negativere Stufe H zum Verschwinden kam.
Die Stufe B, die beim Potential von ungefahr -0,32 V (pH 1,8) erscheint, und
sich schnell um etwa 130 mV pro pH-Einheit zu negativeren Werten verschiebt,
sinkt in schwacher sauren Losungen a b und verschwindet bei pH 5-6 vollig. I n
starker sauren Losungen ist die Stufe B ehenfalls diffusionshedingt. Dagegen konnte
ihr Charakter im pH-Bereich des Absinkens nicht bestimmt werden, weil ihr Halbstufenpotential bei zu negativen Werten liegt, so daa die Stufenhohe nicht mel3bar
war (siehe Abb. 3).
Abb. 3. pH-Abhiingigkeit der Halbstufenpotentiale von 3-Nitro-4-acetamino-phenetol
lStufe A: 4-elektronig Stufe B: 2-elektronig
Von besonderem Interesse fur die quantitative analytische Auswertung vorstehender Erkenntnisse war die Abhangigkeit der Stufenhohe des o-Xtrophenacetins
von der Konzentration des Depolarisators. Wie aus Abb. 4 klar hervorgeht, verlief diese bei allen untersuchten pH-Werten im Bereich von 1,12 mg/100 ml bis
28 mg/100 ml linear. Auch das Auftreten des Maximums, das bei hoheren Depolarisatorkoneentrationen mit den im Versuchsteil genannten Gelatinemengen nieht
geniigend gedampft werden konnte, beeinfluate die Konzentrationsabhangigkeit,
nicht. - Die gut ausgepragte St,ufe A gestattete noch den sicheren qualitativen
296. Bd.
1963, Nr.1
Polarographisehe Bestimmung des Phenacetins uber sein o-Nitroderivat
I
p-,H
C [mg/100mll
11
1.8
-
Abb. 4. Eichkurven von 3-Nitro.4-acetamino-phenetolbei verschiedenen pH-Werten. Bei
pH 1,8 und 5,l wurde die Summe beider Stufen (A B) bei konstantemPotentia1,bei pH 2,6,
7,l und 10,l nur die Stufe A gemessen. Zusiltzlich wurde bei pH 5,1 auch die Stufe A
ermittelt
+
Nachweis von 3 x loA6 Mol o-Nitrophenacetin (Empfindlichkeit + 1 :3). Der
Kapazitatsstrom wurde bei diesen Messungen kompensiert.
Aus der ubereinstimmung des polarographischen Verhaltens von Nitrobenzol und
o-Nitrophenacetin geht hervor, da13 die Reduktion des letzteren mit groBter Wahrscheinlichkeit ebenso verlauft wie die des Nitrobeneols. Mehrere Autore+) 13)
haben diesen Mechanismus geklart. Demnach wurde die Reduktion des o-Nitrophenacetins wie folgt zu formulieren sein :
Stufe A:
NHCOCH,
NHCOCH,
I
OC,H,
OCZH5
NHCOCH,
NHCOCH,
I
OC,H,
Stufe B :
NHCOCH,
I
13)
I
OCZH,
NHCOCH,
I
J . E. Page, J . W . Smith und J . G. WaZZer, J. physic. Colloid. Chem. 53, 545 (1949).
J . Volke, ChemickB Znesti XIV, 807 (19FO).
12
Oelschlager
Archiv der
Pharmazie
Das Verschwinden der Phenylhydroxylaminstufe (Stufe B) etwa ab pH 6 durfte
darauf zuruckzufuhren sein, daIJ die Bildung des Kations wegen nicht ausreichender
Protonenkonzentration im Solvatsystem zu langsam erfolgt.
Bei pH-Werten uber 11trat eine Veranderung der gelben Farbe der Depolarisatorlosung nach orange ein, die mit steigender OH-Ionenkonzentration intensiver wurde.
Die stark alkalischen Losungen rochen charakteristisch nach Dimethylamin, weil
das Dimethylformamid weitgehend hydrolysiert wurde. Der Charakter der 4-elektronigen Stufe anderte sich, sie wurde in 2 Stufen ungleicher Hohe aufgeteilt. Nach
48stiindigem Stehen erschien noch eine positivere dritte Stufe. Gleichzeitig erhohte
sich die Gesamtstufenhohe fast auf das Doppelte. Die niihere Untersuchung des
polarographischen Verhaltens stark alkalischer Depolarisatorlosungen ist beabsichtigt.
Nachdem vorliegende Arbeit die Rage beantwortet hat, ob sich Phenacetin iiber
sein o-Nitroderivat polarographisch bestimmen IaBt, sol1 in weiteren Untersuchungen die Brauchbarkeit dieser Methode fur die Bestimmung des Phenacetins in
Arzneimittelmischungen gekliirt werden.
Zusammenfassung
Das Analgetikum Phenacetin la& sich leicht uber sein Nitrierungsprodukt
3-Nitro-4-acetaminophenetol polarographisch bestimmen.
In gepufferten Losungen tritt im sauren, neutralen und alkalischen Bereich eine
gut entwickelte 4-elektronige Stufe A auf, der in sauren Losungen bis p H 5 eine
negativere 2-elektronige Stufe B folgt. Die Stufe A ist diffusionsbedingt ; ihre
Hohe hiingt linear ab von der Konzentration des Depolarisators. Die Halbstufenpotentiale der ersten Stufe stehen in linearer Beziehung zum pH-Wert.
Der Mechanismus der Reduktion des 3-Nitro-4-acetaminophenetolsist der gleiohe
wie der in der Literatur fur Nitrobenzol beschriebene. Stufe A fuhrt zum subst.
Phenylhydroxylamin, in Stufe B wird dieses eum aromatischen Amin reduziert.
Beschreibung der Vereuche
A. 3-Nitro-4-acetamino-phenetol(I)
I wurde durch 5 Min. E m h e n von Phenacetin DAB 6 mit 15proz. Salpetersiiure auf
gewonnen. Die gelben Kristalle schmolzen nach einmaligcm Un-kristallisieren aus
7Oproz. Athano1 konstant bei 101-103° (Schmp. Apparat nach Tottoli), Lit.le): Schmp.
55"
103".
B. Polarographische Untersuohungen
Die polarographischen Kurven wurden mit dem Geriit LP 60 mit automatisoherTintenschreiber-Registrierung (Hersteller: LP-Werke, Prag) in n m a l e r Anordnung (KelousekGefiil mit getrennter gesiittigter Kalomelelektrode, tropfende Quecksilberelektrode als
Kathodc) aufgenommen. D;e dE/dt-E-Kurven bei osz llogrsph 61her Polarograph e m t
vorgegebenem Strom regktr'ette ich m t dem Polaro kop P 576 (H rsteller: KfitikWerke, Prag). Die pH-Werte wurden mit einer Glaselektrode und elektronischem pHle) H . Miih1eman.n und A . Burgin, Qualitative Arzneimittelanalyse, S. 191, E. Reinhardt
Verlag Munchen/Basel I Q t l .
296. Bd.
l96S, Nr. 1
ober cydisch-substituierte Urazole
13
Meter (Hersteller:Werkstitten der Tschechoalowakischen Akademie der Wissenschaften,
Prag) gemessen. Alle verwendeten Chemikalien besalen don Reinheitsgrad p. a,
W d sich I in Wasser und wlibrigem Athano1 nur schlecht lijste, wurden die 2-millimolaren Stammlosungen des Depolarisators rnit &em Gemisch von 9 T. WtLssei und 1 T.
DimethgLformamid beyeitet. Die Britton-R~binson-Puffer~~)
enthiclten 10% Dimrthylformamid, so da13 beim Verdunnen stets die gleiche Konzentration Dimethylformamid in
der Analysenlosung erhalten blieb. Die auftretenden Maxima wurden durch Zugabe von '
1 bis 2 Tropfen 0,5proz. frisch bereiteter Gelatinelomng gediimpft. Die maximale Endkonzentration an Gelatjne betrug O,Olyo,im Durchschnitt jedoch nur 0,005y0.
Die Stufenhohe wurde uberwiegend auf die in derpolarographie iibliche Weise gemessen.
In sauren Losungen erfolgte die Messung zum Teil bei konstantern Potential, weil hier die
Summe der beiden Stufen ermittelt werden multe. In allen Fallen wurde der Reststrom
subtrahiert, dies war besonders bei kleineren Depolarisatorkonzentrationenvon Bedeutung.
15) J . Heyrovskjl und P. Zuman, Einfiihrung in die Praktische Polarographie, S. 174. VEB Verlag Technik, Berlin, 1959.
-4nschrift: Doz. Dr.
H. Oelachl&qer, Reinbek bei Hamburg, SchloD.
2189. G.Zinner und W. D e u c k e r
Uber cyclisch-substituierte Urazole
Aus dem Institut fiir Pharmazeutische Cheniie und Lebensmittelchemieder Universitilt
Ma1 burg (Lahn)
(Eingegangen am 25. Juli 1962)
Eurzlich haben wir uber eine einfache Synthese 4-substituierter Urazole (I) berichtetl). Diese dadurch leicht zuganglich gewordenen Verbindungen haben wir
nunmehr auf die Moglichkeiten der cyclischen Substitution beider Hydrazin-Stickstoffatome untersucht2); nachstehend sollen die Ergebnisse der cyclischen Alkylierung, Acylierung und Alkacylierung mitgeteilt werden.
Fur die cyclische A l k y l i e r u n g wurden die Di-Ealium-Verbindungen des 4Phenyl- und des 4-Butylurazols in Dimethylformamid mit den entsprechenden Dibromalkanen umgesetzt und ergaben die gewunschten Triazabicyclen 11. Die Ausbeuten lageu bei den Tetramethylen-Verbindungen ( I I b und I I d ) urn 50% und
verminderten sich bei den Pentamethylen-Verbindungen (IIc und I1e) auf etwa 20%.
Diese beiden letztgenannten 1,3,S-Triazabicyclo[3,5,O-jdecan-Verbindungen
waren
die ersten Derivate eines in der Kohlenstoffkette unsubstituierten 1,2-Diazacycloheptans, also des ,,Homopiperidazins", welchen auch selbst noch unbekannten
Heterocyclus 111 wir bei der Hydrolyse seiner 1,2-Bisathoxycarbonyl-Verbindung
erhalten haben, woruber wir bereits berichteten3).
G. Zinner und W. Deucker, Arch. Pharmaz. 294, 370 (1961).
a) a. a. Vortragsreferat, Angew. Chem. 74,44 (1962).
9 G. Zinner und W. Deucker, Arch. Pharmaz. 295, 526 (1962).
l)
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