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Polycyclische aromatische Alkaloide 10. Mitt.Annonaceen-Alkaloide mit antimykotischer Aktivitt

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37 1
Polycyclische aromatische Alkaloide
Polycyclische aromatische Alkaloide, 10. Mitt.’S2):
Annonaceen-Alkaloide mit antimykotischer Aktivitat’)
Franz Bracher
Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Technischen Universittit, Beethovenstr. 55, D-38106 Braunschweig
Eingegangen am 23. August 1993
Polycyclic Aromatic Alkaloids, X:
Annonaceous Alkaloids with Antifungal Activity
Es werden zwei Strategien zur Synthese isomerenreiner Azafluorenone
beschrieben. Cyclisierung der Arylnicotinsaure 7 mit Polyphosphorsaure
und anschlieknde hydrogenolytische Abspaltung des Bromsubstituenten
Aihn zu 8-Methoxyonychin (3) (“MefhodeA”). Purham-Cyclisierung der
Carbonsaure 7 oder des Esters 6 liefert das Annonaceen-Alkaloid 6Methoxyonychin (2) (“Merhode B ) .
In einem Agar-Diffusionstest zeigen 2, 3 und Onychin (9a) eine miillige,
9e eine starke Hemmwirkung gegen Cundidu ulbicuns. Andere Azafluorenone sind praktisch unwirksam. Das strukturvenvandte AzaoxoaporphinAlkaloid Sampangin (12)hingegen besitzt eine sehr starke antimykotische
Aktivittit.
Annonaceen-Drogen fiiden in tropischen Undem breite voksmedizinische Venvendung zur Bekhpfung von Fieber, Infektionskrankheiten und
Tumoren. Die antimikrubielle Aktivitit wird vor allem auf den Gehalt an
Alkaloiden aus dem Benzylisochinolin-Stoffwechsel zuriickgefiihrt. In den
letzten Jahren wurden aus Annonaceen neben klassischen Benzylisochinolin-Alkaloiden auch mehrere Naturstoffe isoliert, die biosynthetisch durch
Ab- und Umbau von Oxoaporphinen gebildet ~ e r d e n ~ .Hierzu
~ ) . zithien
neben Azaanthracenen, Diazafluoranthenen und Azaoxaporphinen auch
die Azafluorenon-Alkaloide. Onychin (9a). der einfachste Vertreter dieser
Stoffldasse, wurde erstmals 1976 aus dem brasilianixhen Baum Onychopefulurn umazonicurn isoliert5) und besitzt antimykotische Aktivittit6).Die
richtige Struktur von Onychin konnte erst durch Totalsynthese ermitlelt
werden’). Eine wesentlich elegantere Synthese von 9a wurde kurzlich von
uns beschrieben*).Inzwischen wurde auch eine gr60ere Zahl von Azafluorenonen mit Sauerstoffsubstituenten am Carbocyclus aus Annonaceen isolien3.’). Die StrukturauMhng dieser Alkaloide war haufig sehr schwierig
und Aihrte in einigen Fdlen auch zu Fehlz~ordnungen~).
In dieser Arbeit werden zwei Verfahren vorgestellt, die
die Synthese von Azafluorenonen n i t eindeutig vorhersagbarem Substitutionsmuster am Carbocyclus ermoglichen.
AuBerdem wird iiber eine vergleichende Priifung auf
antimykotische Aktivitat verschiedener naturlicher und synthetischer Azafluorenone sowie verwandter AnnonaceenAlkaloide berichtet.
Die Synthese von Azafluorenonen durch saurekatalysierte
oder deren
Cyclisierung von 2-Arylnicotinsa~ren’~*~~)
Prof. Dr. B . Unrerhalf mit besten Wunschen zum 60.Geburtstag
gewidmet
+) Herm
Arch. Pharm. (Weinheim)327,371-37s (1994)
Two strategies towards the synthesis of isomerically pure. azafluorenones
are described. Cyclization of the aryl nicotinic acid 7 with polyphosphoric
acid and subsequent reductive debromination gives 8-methoxyonychine
(3) (“method A’). 6-Methoxyonychine (2). an alkaloid from annonaceae,
can be prepared by Purham-cyclization of the carboxylic acid 7 or of the
ester 6 (“method B”). In an agar-well diffusion assay 2, 3, and onychine
(9a) show moderate activity against Cundida albicans. 9e has stronger
activity, while other azafluorenones are almost inactive. The structurally
related azaoxoaporphine alkaloid sampangine (12)has very strong antifungal activity.
Estern8)liefert bei Edukten des Typs 1 wegen des unsymmetrischen Substitutionsmuster am Phenylring Gemische
von 6- und 8-substitutierten Produkten (2 und 3).
ROOC
CHS
m>=(
HsCd
PPA
1
H&yj
I
I
3
Schema 1
Deshalb muSte fur unser Vorhaben, das Alkaloid 6Methoxyonychin (2; isoliert aus Guatteria dielsienal*) in
isomerenreiner Form zu synthetisieren, die in Schema 1
beschriebene Strategie variiert werden.
Voraussetzung fur die Bildung eines isomerenreinen
Azafluorenons ist eine regioselektive intramolekulare Acylierung beim Aufbau des Tricyclus. Grundsatzlich bestehen
zwei Moglichkeiten, die Cyclisierung so zu steuern, daS
Q VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1994
0365-6233/94/0606-0371 $ 5 . 0 0 + .25/0
372
Bracher
ausschliel3lich eine der beiden theoretisch acylierbaren
Ringpositionen reagiert:
Die erste (“Methode A’) ist eine reversible Blockierung
derjenigen Ringposition, die nicht acyliert werden soll.
Dafiir sollte sich ein Bromsubstituent eigenen, da dieser
sich spater durch katalytische Hydrierung wieder entfernen
1at.
Die Alternative (“Methode B”) ist eine selektive Aktivierung derjenigen Ringposition, welche mit der Saure- oder
Esterfunktion reagieren soll. Eine geeignete Aktivierung fiir
den nucleophilen Angriff an eine Carbonylgruppe ist die
Uberfuhrung des Aromaten in eine Aryllithiumverbindung.
Als Vorstufe hierfiir eignet sich ein an der entspr. Position
bromierter Aromat.
Daraus geht hervor, daR ein Bromsubstituent an geeigneter Stelle am Phenylring eine Cyclisierung sowohl nach
“Methode A” als auch nach “Methode B” ermoglichen sollte.
“w
PPA
Rmoy-M,
&
3
Br
8
Schema 2
Synthese von 8-Methoxyonychin (3) nach “Methode A”
2-Brom-5methoxybenzaldehyd (4)13)kann mit Diazoessigsaureethylester und SnC12 14) mit 66% Ausb. zum pKetoester 5 umgesetzt werden. 5 gibt ein sehr komplexes
NMR-Spektrum, weil neben der Ketoform auch zwei isomere Enolformen vorliegen. Aus 5 laRt sich nach einem
von uns entwickelten Verfahren*) durch basenkatalysierte
Michael-Addition von Crotonaldehyd und nachfolgendes
Erhitzen der gebildeten 1,5-Dicarbonylverbindung mit
Hydroxylammoniumchlorid der Arylnicotinsaureester 6
herstellen. Beim Versuch, den Ester 6 direkt mit Polyphosphorsaure zum Azafluorenon 8 zu cyclisieren, konnte keine
vollstiindige Umsetzung erreicht werden. Edukt und Produkt sind chromatographisch kaum zu trennen. Deshalb
wurde der Ester 6 alkalisch zur Carbonsaure 7 verseift.
Diese l a t sich mit Polyphosphorsaure bei 130°C glatt zu 8
cyclisieren. Im letzten Schritt wurde das Bromatom, das nur
zur reversiblen Blockierung einer Ringposition gedient
hatte, durch katalytische Hydrierung entfernt. Der geeignetste Katalysator fur diese Hydrogenolyse ist Raney-Nickel.
Bei Verwendung von Pd/C entsteht ein komplexes
Gemisch.
Somit laBt sich nach “Methode A” aus dem Biaryl 6 in
drei einfachen Arbeitsgangen isomerenfreies 8-Methoxyonychin (3) gewinnen. 3 ist bisher in der Natur nicht gefunden worden.
schen Ketonen weiterreagieren. Das Elektrophil, das mit
der Aryllithiumverbindung reagiert, ist dabei ein Carboxylation. Da in der Lit. auch ein selektiver Halogen-LithiumAustausch bei bromierten aromatischen Estem beschrieben
i d 6 ) , wurde zunachst versucht, eine Parham-artige Cyclisierung direkt mit dem Ester 6 durchzufuhren.
Hierbei waren aber beim kritischen Halogen-Metall-Austausch mit Butyllithium zwei Nebenreaktionen denkbar:
Neben einem nucleophilen Angriff des Butyllithiums an der
Estergruppe war auch eine Deprotonierung der aciden
Methylgruppe am F‘yridinring unter Verbrauch von Butyllithium moglich.
Erste Versuche zeigten, dal3 bei Verwendung von exakt
einem Equivalent n-Butyllithium grol3e Mengen Ausgangsstoff zuriickgewonnen werden konnen. Setzt man 6 mit 1.5
Equivalenten n-Butyllithium bei -100°C bis -78°C um, so
entsteht Alkaloid 2 mit 30% Ausb. Dies ist unseres Wissens
das erste Beispiel fiir eine Parhum-Cyclisierung mit einem
Ester als Elektrophil. Eine bessere Ausb. bei der Cyclisierung erhalt man aber, wenn man die Carbonsaure 7 einsetzt.
Dazu wird zuerst mit Natriumhydrid das Natriumcarboxylat
hergestellt und anschlieBend mit einem Equivalent n-Butyllithium der Halogen-Metall-Austausch durchgefuhrt. Diese
Variante liefert das Azafluorenon 2 mit 40% Ausb.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daR mit der
Methoden A und B elegante Verfahren entwickelt wurden,
Synthese yon 6-Methoxyonychin (2) nach “Methode B”
Dieser Strategie liegt die Idee zugrunde, diejenige Position am Carbocyclus eines Arylnicotinsaurederivats, an welcher die intramolekulare Acylierung erfolgen soll, selektiv
durch herfuhrung in eine metallorganische Verbindung zu
aktivieren. Dieses Reaktionsprinzip wird auch bei der “Parham-Cyclisierung” 15) angewandt. Hierbei werden o-Bromphenylalkansauren durch Deprotonierung und HalogenMetall-Austausch mit Butyllithium zu Aryllithiumverbindungen umgesetzt, welche in der Regel spontan zu cycli-
6
7
-
15 eq. -I*
-100
[
-78OC
-
2
H&o*
1) NaH, TN
2) 10 eq. ~ , - 7 S ° C
Schema3
Arch. Phorm. (Weinheim) 327,371-375 (1994)
Polycyclische aromatische Alkaloide
373
mit denen aus einer Vorstufe 6 wahlweise, je nach den
Reaktionsbedingungen, zwei verschiedene substituierte
Azafluorenone in isomerenreiner Form hergestellt werden
konnen”).
Tab.: Hemmhofdurchmesser im AgarDiffusionstest
Prufung uuf antimykotischeAktivitat
Angaben zur biologischen Aktivitat der AzafluorenonAlkaloide liegen bisher nur sehr spiblich vor’@.Lediglich
uber die antimykotische Aktivitat von Onychin (9a) wurde
berichtet6). Deshalb wurden die hier beschriebenen Produkte und eine Reihe weiterer von uns hergestellter Azafluore(Abb. 4 und Tab.) auf ihre Hemmwirkung gegeniiber verschiedenen Cundidu-Spezies gepriift. Zum Vergleich wurden auch die beiden in Annonaceen-Drogen
gefundenen und von uns synthetisierten Alkaloide Cleistountersucht. Als Stanpholin (11) und Sampangin (12)20*21)
dardsubstanz diente Ketoconazol. Die in einem Agar-Diffusionstest ermittelten Hemmhofdurchmesser sind in der
Tab. aufgefiihrt.
9 a:
R‘, R’, R ~ =H
11
12
K.toCOMIol
+)!J&lCp.nwrtmeebareHW
(-)
d:
a:
R’. R’R’. R’=
n R’=
U
n;
W
$9
kekw Hemrnutg
auf das Wachstum der drei genannten Cundidu-Spezies und
ist auch wirksamer als die von uns kiirzlich beschriebenen
Diazafluoranthene’). Aus diesem Grund werden Untersuchungen zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen von 12
Gegenstand weiterer Arbeiten sein.
Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und
dem Fonds der Chemischen Industrie finanziell unterstiitzt. H e m Th.
Kruuse. Institut !%r Mikrobioligie der Philipps-Universit Marburg, wird
fiir die Durchfiiluung der Tests auf antimykotische Aktivitit gedankt.
11
12
Schema 4
Die Ergebnisse zeigen, dab die Azafluorenone gegen
Cundidu albicuns eine maBige Hemmwirkung besitzen.
wiihrend sie das Wachstum von Candidu glubrutu und Cundidu tropicalis nicht nennenswert hemmen. Onychin (9a)
und das synthetische 8-Methoxyonychin (3) sind etwa
gleich stark wirksam, das Alkaloid 6-Methoxyonychin (2)
wirkt etwas schwacher. Die synthetischen Verbindungen 8.
9b, 9c und 9c mit Halogen- und/oder Methoxysubstituenten
am Ringsystem zeigen praktisch keine Wachstumshemmung. Auch das N-Oxid von Onychin (9a) und die Verbindung 10, in der der Pyridinring durch ein Pyridon ersetzt
ist, sind unwirksam. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit
den bei den strukturell verwandten Diazafluoranthen-Alkaloiden gemachten Beobachtungen’), daD ein basisches NAtom Voraussetzung fur die antimykotische Aktiviat ist.
Als wirksamstes der gepriiften Azafluorenone envies sich
die in der Seitenkette chlorierte Verbindung 9e ”). Die
Azafluorenone und auch das Azaanthrachinon Cleistopholin (11) erreichen aber nicht anniihernd die Wirkstlirke des
Azaoxoaporphins Sampangin (12)20).Dieses Alkaloid
besitzt eine dem Ketoconazol vergleichbare Hernmwirkung
Arch. Phann.(Weinheim) 327,371 -375 (1994)
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte: Leitz Heiztischmikroskop HM-Lux.- NMR-Spektren
(TMSals inn. Standard): Jeol JNM-FX 100 und GX 400. - IR-Spekrren:
Perkin Elmer PE 398 s = stark,m = mittel, w = schwach. - Massenspekwen: Vacuum Generators 7070 H. - Flash-Chromatographie: stationiire
Phase Kieselgel60, Merck (230-400 mesh).
(2-Brom-S-rnerhoxybenzoyl-)essigsaureerhylester
(5)
Zu einer Suspension von 565 mg (3.0 mmol) SnCI2 in 10 ml Dichlormethan unter Nz gibt man unter Riihren 2.20 g (19.4 mmol) Diazoessigsiiwthylester und anschlieknd eine Uisung von 3.2 g (14.9 mmol) 2Brom-5-methoxybenzaldehyd (4)”) in 10 ml Dichlormethan. Nach 2 h
Riihren gibt man 30 ml Wasser und 30 ml ges. NaCI-Wsung zu, mnnt die
org. Phase ab und extrahiert noch dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die
organischen Phasen werden iiber MgS04 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Den Ruckstand reinigt man durch Flash-Chromatographie
(Hexan/Ethylacetat 15:l). Ausb. 2.95 g (66%) blaSgelbes 01.
CI3Hl3BrO4
(301.1) Ber. C 47.9 H 4.35 Gef. C 47.9 H 4.40. - IR (Film): V
= 2985 (w). 1735 (s). 1465 (s), 1295 (s). 1230 (s), 1 1 9 0 (m). 1020 (m)
cm-I. - ‘H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 12.4 (br. s, 0.2 H, OH Enol),
7.49fl.48fl.36 (3 d. jeweils J = 8.8 Hz, NS. 1 H, 3-H), 7.07fl.043fl.04 (3
d, jeweils J = 3.2 Hz, zus. 1 H, 6-H), 6.88/6.83/6.74 (3 dd, jeweils J =
3.2/8.8 Hz, zus. 1 H, 4-H), 5.48 (s, 0.2 H, Vinyl-H von Enolform), 4.304.18 (m, 2 H, CH2 Ester), 4.05-3.90 (m, 1.6 H),3.81B.80 (2 s, zus. 3 H.
-
374
Bracher
OCH,), 1.34/1.26/1.03 (3 t, jeweils J = 7.2 Hz, zus. 3 H. CH, Ester). - MS:
m/z (%) = 302 (M+‘. 31). 300 (M+’,32), 245 (61). 243 (62). 221 (99), 215
(84), 213 (56), 193 (100). 108 (64).
und reinigt den Riickstand durch Flash-Chromatographie(HexanBthylacetat 1:l). Ausb. 19 mg (86%) hellgelber Feststoff, Schmp. 127-129°C. C14HllN02 (225.2) Ber. C 74.7 H 4.92 N 6.2 Gef. C 74.4 H 4.77 N 5.8. IR (KBr): V = 1700 (s), 1585 (s), 1565 (s), 1480 (s). 1275 (s), 1150 (m).
2-(2-Brom-S-merhoxyphenyl)-)4-me~hyl-pyridin-3-carbonsoureethylesrer 1045 (m), 920 (m), 800 (s), 755 (s). 680 (m) cm-I. ‘H-NMR (CDC13): 6
(ppm) = 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H. 3-H), 7.55 (dd, J = 7.3/8.3 Hz, lH, 6-H),
(6)
7.45 (dd,J = 0.7P.3 Hz, lH, 5-H oder 7-H), 6.97-6.94 (m, 2 H, 2-H und 5Zu einer Losung von 2.50 g (8.30 mmol) des P-Ketoesten 5 in 12 ml
oder 7-H), 4.00 (s, 3 H, OCH,), 2.63 (br. s, 3 H, Ar-CH,). - MS: m/z (%) =
Dioxan unter N2 gibt man unter Riihren 0.50 ml Benzyltrimethylammoni225 (M+*,100), 196 (a),.
195 (26). 167 (17). 166 (16), 140 (12). 139 (14),
umhydroxid-Usung (3Oproz. in Methanol) und anschlieknd tropfenweise
127 (1 I).
eine lasung von 1.16 g (1 6.6 mmol) Crotonaldehyd in 4 ml Dioxan und
riihrt 30 min bei Raumtemp. Dann gibt man 1.74 g (25.0 mmol) Hydroxyl6-Merhoxyonychin (2)
amin . HCI und 15 ml Ethanol zu und erhitzt 30 min unter RiickfluS.
Anschlieknd gibt man 200 ml Wasser zu, alkalisiert durch Zugabe von
I . Merhode: Cyclisierung des Esters 6
festem KlCO, und extrahiert zweimal mit je 100 ml Ether. Der nach
Eine lasung von 105 mg (0.30 mmol) 6 in 4 ml wasserfreiem THF unter
Trocknen (K2CO3) und Eindampfen der org. Phase erhaltene Riickstand
Nz
wird auf -100°C gektihlt. Dann gibt man unter Riihren tropfenweise
wird durch Flash-Chromatographie (HexanlEthylacetat 4: 1) gereinigt.
0.30 ml n-Butyllithium-liisung (1.5M in Hexan, 0.45 mmol) zu und IUt
Ausb. 870 mg (30%) zahes, gelbes 61. - HR-MS (Fragment (M-Br)+,
innerhalb von 45 min auf -78°C erwhnen. Dann wird mit 20 ml ges.
C16H16N03):Ber. 270.1130 Gef. 270.1 111. - 1R (Film): V = 2985 (w),
1720 (s), 1575 (m), 1455 (m), 1280 (s), 1230 (s), 1125 (m), 1065 (m), NH4CI-L6sung hydrolysiert und zweimal mit je 30 ml Ether extrahiert.
Nach Trocknen der org. Phasen iiber K2C03 und Eindampfen i.Vak. rei1020 (m) cm.’. - ‘H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 8.59 (d, J = 5.1 Hz, IH, 6nigt
man den Riickstand durch Flash-Chromatographie(Hexan/Ethylacetat
H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz,lH, 3’-H), 7.22 (dd. J = 0.6/5.1 Hz, 1H. 5-H), 6.84
I).
Ausb. 20 mg (30%) gelbe Kristalle.
3:
(m, IH, 6’-H), 6.81 (dd, J = 2.8/8.5 Hz, 1H. 4’-H),4.08 (9,J = 7.3 Hz, 2H,
-
CH2Ester), 3.78 (s, 3H, OCH,), 2.48 (br. s, 3 H. CH3),0.97 (t, J = 7.3 Hz,
3 H, CH3 Ester). - MS: m/z (%) = 351 (M+’, I), 349 (M+-, 1). 270 (83).
242(100), 158(10),99(30),71(16).
5-Brom-8-methoxyonychin (8)
Verseifing des Esters 6
400 mg (1.14 mmol) 6 und 1.0 g (17.8 mmol) KOH werden mit 6 ml
Ethanol und 3 ml Wasser 4 h unter RiickfluB erhitzt. Dann destilliert man
i.Vak. den Alkohol ab, gibt 15 ml Wasser zu und stellt die Liisung durch
Zugabe von konz. HCI und anschlieSend konz. AmmoniaklBsung auf pH
5-6 ein, woraufhin sich ein voluminoser weiSer Niederschlag bildet. Das
Gemisch wird i.Vak. zur Troche eingedampft und der Riickstand vietmal
mit je 20 ml Dichlotmethan extrahiert. Nach Eindampfen der Dichlonnethanphasen verbleibt ein blasgelbes, sehr ziihes 61, welches zum Teil
schaumig erstant. Rohausb. 302 mg (82%).
Cyclisierung zu 8
85 mg der rohen Carbonsaure 7 werden mit 20 g Polyphosphorslure 1 h
bei 140°C gerllhrt. Nach Erkalten wird mit 150 ml Wasser hydrolysiert
und durch Zugabe von festem K2CO3 alkalisiert. Man extrahiert zweimal
mi1 je 50 ml Ether, trocknet die Etherphasen iiber K2C03und dampft
i.Vak. ein. Den Riickstand kristallisiert man aus Dichlormethan/Ether/Hexan um. Ausb. 63 mg gelbe Kristalle (85%. bezogen auf
Carbonsaure 7; 70% bezogen auf Ester 6). - Schmp. 199-201°C. CT4HI,,BrN02(304.1) Ber. C 55.3 H 3.31 N 4.6 Gef. C 55.5 H 3.29 N 4.6.
- IR (KBr): V = 1695 (s), 1580 (m), 1560 (m), 1480 (m), 1290 (m),1270
(s), I 1 6 0 (m), 11 15 (m), 945 (m), 820 (m) cm’l. - ‘H-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 8.55 (d. J = 5.4 Hz. 1H. 3-H), 7.63 (d. J = 9.0 Hz, 1H. 6-H), 7.02
(br. d, J = 5.4 Hz, lH, 2-H). 6.85 (d, J = 9.0 Hz, lH, 7-H), 3.99 (s, 3 H,
OCH,), 2.63 (br. s, 3 H, Ar-CH3). - MS: m/z (%) = 305 (M+*,
97), 303
(M+’, 100), 276 (48),274 (50). 196 (55). 166 (24). 153 (20), 139 (20).
8-Methoxyonychin (3)
30 mg (0.10 mmol) 8 werden in 3 ml Methanol und 6 ml Ethylacetat
gelost, mit 100 mg (1.22 mmol) Natriumacetat versetzt und nach Zusatz
von 100 mg Raney-Nickel (Degussa, Typ B 1 13 W. wasserhaltig) 15 min
bei Raumtemp. und Atmosphiirendruck hydriert. Dann filtriert man, gibt
zum Filtrat 50 ml ges. NaHC0,-lasung und extrahiert zweimal mit je 50
rnl Ether. Nach Trocknen uber Magnesiumsulfat dampft man i.Vak. ein
2. Methode: Cyrlisierung der Carbonsaure ( 7 )
130 mg (0.40 mmol) der rohen Carbonsaure 7 (s. oben) werden in 5 ml
wasserfreiem THF gel6st und unter N2 mit 19 mg (0.80 mmol) NaH versetzt. Man riihn das Gemisch einige min bei Raumtemp. bis zur Beendigung der Hz-Entwicklung. Dann kiihlt man auf -78OC. gibt tropfenweise
0.30 ml n-Butyllithium-lasung (1 S M in Hexan, 0.45 mmol) zu und riihrt
weitere 45 min bei -78°C. Dann wird mit 20 ml ges. NHQLiisung hydrclysiert und zweimal mit je 30 ml Ether extrahiert. Die org. Phasen werden
uber K2CO3 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Den Riickstand reinigt
man durch Flash-Chromatographie(HexadEthylacetat 3: 1). Ausb. 36 mg
(40%) gelbe Kristalle. Schmp. 129-132°C (Lit.22): 130-132°C). C14HllN02 (225.2) Ber. C 74.7 H 4.92 N 6.2 Gef. C 74.7 H 4.93 N 6.2. IR (KBr): V = 1695 (s), 1610 (m), 1570 (m), 1470 (m), 1435 (m),1360
(m), 1265 (m), 1225 (m), 1175 (m),1100 (m), 895 (m), 800 (m) cm-’. ‘H-NMR (CDC13): 8 (ppm) = 8.48 (d, J = 5.3 Hz, IH, 3-H), 7.63 (d, J =
8.2H~,lH,8-H),7.35(d,J=2.2H~,lH,5-H),6.95(d,J=5.3H~,
IH.2H), 6.87 (dd, J = 2.2/8.2 Hz, IH, 7-H), 3.93 (s, 3 H,OCH3), 2.62 (s, 3 H,
Ar-CH3). - MS: m/z (70)= 225 (M+’,100). 195 (lo), 182 (11). 154 (12).
127 (8).
Prufung auf antimykotische Akrivitat
Die Substanzen wurden mit dem von Huflord er al. 6, beschriebenen
Agar-Diffusionstest untersucht. Kulturplatten: Sabouraud-Dextrose-Agar;
Einsaatdichte: lo6 CFu/ml; Stanzloch-Durchmesser:5 mm;Candida-Spezies: C . albicans (API-Code 2546174). C . glabrata (API-Code 2000042).
C . rropicalis (APJ-Code 2556175); Probenmengen: 45 ~1 von Losungen
der Substanzen in DMSO (1 mg/ml); Hemmhofdurchmesserwurden nach
24stdg. Bebriitung bei 30°C bestimmt.
Literatur
1
2
3
4
9. Mitt.: F. Bracher, Pharmazie 1993,48,521-523.
Vorlilufige Mitt. (Chemischer Teil): F. Bracher, Synlert 1991.95-96. Auszugsweise prisentiert beim 8. Symposium “Potentielle Arzneistoffe”in Halle/S., 11.-13.6.1992.
F. Bracher, Pharm. Zrg. Wiss. 1992.5, 109-117.
A. Cave, M. Leboeuf, P.G. Waterman in: Alkaloids, Chem. Biol. Perspecr., Vol. 5, Wiley Intencience Publ., New York 1987. S. 133-270.
Arrh. Pharm. (Weinheim)327,371-375 (1994)
375
Polycyclische aromatische Alkaloide
M.E.L. de Almeida, R. Braz, M.V.von Bulow, O.R. Gottlieb, J.G.S.
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aktivitt, alkaloid, mitte, annonaceae, mit, aromatischen, polycyclischen, antimykotisch
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