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Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung bei Polyhydroxyxanthonen 2. Mitt.1Synthese mehrfach oxigenierter 2-Hydroxyxanthone

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Oxygenierte 2-Hydroxyxanthone
163
Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungbei Polyhydroxyxanthonen, 2. Mitt.'):
Synthese mehrfach oxigenierter 2-Hydroxyxanthone
Nadia M.A. Mahfouz, Heinrich Hambloch, Nabil M. Omar und August W. Frahm'
Institut fiir Pharmazeutische Chemie der UniversitiitBOM, Kreuzbergweg 26, D-5300BOM 1
Eingegangen am 22. M&z 1989
Es wird die Synthese der 2-Hydmxyxanthone 8 iiber die entsprechden b
lymethoxyxanthone 7 beschrieben, die in Ring C mehrfach hydroxylim
sind. Die h t e l l u n g verlhti enhveder Uber die 2 - P h e n o x y b e ~ u r e n5
oder die polymethoxylierten2-Hydmxybemopknone 6.
Im Rahmen unserer Arbeiten uber quantitative StrukturWirkungsbeziehungen zwischen der tuberkulostatischen
Wirksamkeit von Polyhydroxyxanthonen und ihren 13CNMR chemischen Verschiebungen') benotigen wir 2-Hydroxyxanthone, die im Ring C (Fig. 1) mehrfach hydroxyliert sind. Die Auswahl der fiir die weiteren Untersuchungen erforderlichen Polyhydroxyxanthone erfolgt mit Hilfe
der ClusteranalysezS).Von den sechzehn moglichen Substitutionsmustem in Ring C wurden zehn ausgewlihlt, iiber
deren Synthesen berichtet wird. In der Lit:) sind zahlreiche
Methoden fiir die Synthese von Polyhydroxyxanthonen
bzw . Polymethoxyxanthonen als deren Vorstufen beschrieben worden. Folgende Methoden lassen die Darstellung
mehrerer Substitutionsmusterzu:
A) Ullmann Methode. Umsetzung von ortho-halogenierten B e d u r e n
mit Polymethoxyphenolen (Cu; KzCO3; 180'C) zu Biphenylderivaten und
C1
OCHI
HO
H~CO
Quantitative Shcture-Actlvity Relations of Polyhydroxyxaotbones,
U'): Synthesis of Polyoxygenated 2-Hydroxyxanthones
2-Hydmxyxanthones8, which are additionally hydroxylated in ring C, have
been synthesized via the polymethoxyxanthones7.2-Phoxybenzoic acids
5 and the polymethoxylated 2-hydmxybenmphenones 6, respectively
function as intermediates.
Cyclisierung mit Schwefelsiiure oder Aluminiumchlorid zu Polymerhoxyxanth~nen5*6)
(schema I).
B) Methode nach Grover. Shah und Shah'). Umsetzung von Polyh y d r o x y b e d u r e mit Polyphenolen (ZnCl2 oder POC13; 60-80'C) zu
Polyhydroxybenzophenonen und Cyclisierung im Bombenrohr bei 2 W
220'C zu Polyhydroxyxanthonen.
C) Methode nach SrouI und B ~ l R e n h o ~ *Langsame
~).
Acylierung von
Methoxybenzolen mit 2-Methoxybenzoesiiuren in Trifluoressigs&reanhydrid mit nachfolgendem basischem RingchluS (Schema 1).
D) Methode nach Quiliinan und Scheinmunn stellt das mit Abstaml universellste Verfahren beziiglich der Variation des Substitutionsmustersdar.
Umsetzung von 2-Methoxypolymethoxybenzoesa
'urechloriden mit Polymethoxybenzolen (AIC13; Ethec Raumtemp.) zu Benzophenonderivaten.
Dabei erfolgt eine selektive Demethyliemng der Methoxygmppe. die in
einer der ortho-Stellungen zur Carbonylgruppe steht (Schema 1). Die Demethylierung gelingt besonders leicht bei hoher Elektronendichte der Methoxygruppe und seiner koplanaren Anordnung zur Carbonylgmppe'o).
Die 2-Hydroxypolymethoxybemphenonewerden alkalisch zu Xanthonderivaten cyclisiert (Schema 1). Auf diese Weise sind neben verschiedenen Di-. Tn- und Tehiunethoxyxanthonenauch Pentamethoxyxanthone
synthetisiert wonienloJ'). Die ~yntheseMiher substituiexter ~ e r i v a t eist
bisher nicht beschrieben worden.
Methoden zur Demethylierung von Polymethoxyxanthonen
Milhode A
I
7
-
D
R;CI
c
R=OH
Schema 1 : Synthese polyhydroxylierter Xanthone 8 nach Methode A. C
und D (siehe Text)
Arch. Phatm. (Weinhim) 323,163-169(1990)
Zur Demethylierung von Polymethoxyxmthonen sind zahlreiche Methoden beschrieben worden (zB. LitL10*12)).Die selektive Demethyliemng
spielt dabei zur Beschaffung von Vergleichssubstanzen fiir die aus Manzen isolierten PolyhydroxylPolymethoxy-xanthonedie @6te Rolle. Vollst?indige Demethylierung von Polymethoxyxanthonen emicht man mit
HBr. AIC13 oder mit den schonenden B~rhalogeniden'~).Die Ausbeuten
der Wlerspaltung mit HBr in Eisessig liegen zwischen 60 und 80%. Die
Reaktionsdauer bis 20 h h g t vom Substitutionsmuster ab"). Die Etherspaltung mit AICI3 gelingt in kUrzren Reaktionsreiten bei gleich hoher
Ausbeute bisher bei niedrig substituierten Polymethoxyxanthonen41'! Sie
konnte in der vorliegenden Arbeit erfolgreich auf h6her substituiem Methoxyxanthone iibertragen werden.
OVCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1990
0365-6233/90/0303-0163$02.50/0
Mahfouz, Hambloch, Omar und Frahm
164
Auswuhl der zu syrtthetisierendenPolyhydrovxunthone
Die ausgewmten Polyhydroxyxanthone 8 und Darstellungsmethoden sind in Tab. 1 zusammengefaJ3t:
Tab. 1: Ausgewiihlte Polyhydroxyxanthone 8 und Darstellungsmethoden
Verb.
8a
8b
8c
8d
8e
8f
8g
8h
8i
8k
Substitutionsmuster
2
2.5 a
2.7
1.3.7
1.4.7 a
2,3,7
1,2,3,7
1,3,4,7
2,3,4,7
1,2,3,4,7
Methode')
A
D
A
D
D
D
C
D
D
D
Literatur
5,10,15,16
10
17,18
10.19
10
10
8
10
10
14
erstmals nach Methode D dargestellt
neue Verbindung
*) n i t nachfolgender Etherspaltung
a
Die Syntheseverfahren fur die Verbindungen 8 sind
8b und ge gelang
kkannt, die Synthese der
ohne Probleme mit der Methode D. Neu sind die nach
Methode D hergestellten Verbindungen 8f, 8h, 8i und 8k
sowie 8g.
Synthese der Polyhydroxyxanthone8
a) Methode D bzw. C
Die f i r die Synthese des Xanthongeriistes nach Methode
D bzw. C benotigten Ausgangsverbindungen 3 und 4
wurden nach Lit.-Vorschriften oder nach modifizierten Verfahren hergestellt. (Tab. 2, s. Experimenteller Teil).
Die Saurechloride 3 wurden in Ether rnit AlCl3 und einem
1.1 molaren aerschu6 der Polymethoxybenzole 4 versetzt
und 15 bis 30 h bei 20-50°C geriihrt. Nach Hydrolyse rnit
EisessiglEiswasser wurde rnit Chloroform extrahiert. Zur
Abtrennung nicht umgesetzter Saure wurde die Chloroformphase rnit gesattigter NaHC03-Losung extrahiert. Nach
Eindampfen der org. Phase blieb ein gelbgefkbtes 01, das
in zwei Fiillen aus Methanol kristallisiert werden konnte.
Besonderheiten bei der Friedel-Grufis-Acylierung unter
gleichzeitiger, selektiver Etherspaltung zu den substituierten
2-Hydroxybenzophenonen 6 sind im folgenden erlautert:
Das 2-Hydroxybenzophenon 6b 1Mt sich durch FriedelCrufis-Acylierung von 1,dDimethoxybenzol durch 2,3-Dimethoxybenzoesaurechlorid mit AlCl3 in Ether in nur 24
proz. Ausbeute gewinnen. AuSerdem entsteht als chromatographisch abtrennbares Nebenprodukt 2-Hydroxy-3-methoxybenzoesaureethylester, der durch Etherspaltung des
Diethylethers entsteht. Durch I-stdg. Erhitzen auf 4550°C
in Benzol l U t sich die Ausbeute an nebenproduktfieiem 6b
auf 72% steigern, wobei die Etherspaltung ausschlieSlich an
der am stiirksten gehinderten Methoxygruppe zwischen Carbony1 und der zweiten Methoxygruppe eintrin. 6b unterscheidet sich im Schmelzpunkt und in den 'H-NMR-Daten
von dem strukturisomeren, durch Photolyse zughglichen 2Hydroxy-2' ,3',5-trirnetho~ybenzophenor?~).
6d entsteht als Gemisch von 2-Hydroxy-2',4',5,6'-tetramethoxybenzophenon und 2'-Hydroxy-2,4,5,6'-tetramethoxybenzophenon im Verhiiltnis 37:63, wenn man den
Ansatz mit 1.5 Molquivalenten AlCl3 in Ether 28 h bei
Raumtemp. riihrt. Das Strukturisomerenverhdtnis steht im
Gegensatz zu Lit."). Eine Trennung der beiden Hydroxybenzophenone 6da und 6dp kann unterbleiben, da beide
beim nachfolgenden RingschluB das 1,3,7-Trirnethoxyxanthon geben.
Das Benzophenon 6e liiI.3 sich in vergleichbar hoher Ausbeute wie 6b aus 1,4Dimethoxybenzol und dem 2,3,6-Trimethoxybenzoesaurechlorid gewinnen, wenn man im Gegensatz zu Lit?3) in Benzol arbeitet.
Das 2-Hydroxybenzophenon 6f f a t bereits in siedenden
Ether aus 1,2,4-Trimethoxybenzol und 2J-Dimethoxybenzoesaurechlorid unter selektiver Etherspaltung in Position 2
in fast 70 proz. Ausbeute an. Etwa gleichzeitig publizierten
Donelly et al?') die Synthese der vermeintlich identischen
Verbindung, allerdings rnit einem um 14°C hoheren
Schmelzpukt und ohne I3C-NMR-Daten. Da Verbindung
6f struktur- und isomerenrein und eindeutig identifiziert ist,
wird fiir die hoher schmelzende Verbindung eine isomere
Struktur vermutet.
Das 2-Hydroxybenzophenon 6g wird aus 1-Acetoxy3,4,5-trimethoxybenzol und 2,5-Dimethoxybenzoesaureim
Gegensatz zu Lit?) als kristallines Produkt mit Schmp. 6566°C erhalten. Die Ausbeute betriigt 45% (Schema 2).
H3C0*1,i3
R'
-
79':
79. CH3
H
Schema 2 :Synthese 1,2,3,7-oxygenierter Xanthone 7g
Die billigere Ausgangsverbindung 2,6-Dimethoxy- 1.4dihydroxybenzol 1 s t sich zu einem Multikomponentengemisch umsetzen, aus dem durch in situ-Cyclisierung mit
Arch. Pharm. (Weinheim)
323.163-169 (1990)
Oxygenierte 2-Hydrox yxanthone
165
Tetramethylammoniumhydroxid in 5 proz. Ausbeute das
Xanthon 7g’ erhalten wird. Die Isolierung der Benzophenonzwischenstufe 6g’ gelingt nicht. Setzt man dagegen das
1,6Diacetoxy-2,6-dimethoxybenzolein, so erhiilt man in
einer Ausbeute von nur 4.6% das Benzophenon 6g”, das
sich ebenfalls zum Xanthon 7g’ cyclisieren liist. Als Nebenprodukt bei der Acylierung erhiilt man das dibenzoylierte
Benzolderivat 9 in etwa 3% Ausbeute.
Das 2-Hydroxybenzophenon 6h, in der Lit.*.”) durch
langsame Acylierung (1 Woche) in Anwesenheit von Trifluoressigsaureanhydridbeschrieben, l a t sich schneller und
in wesentlich hoheren Ausbeuten (73%) mit AlC13 bei
Raumtemp. gewinnen. Die Synthese des 2-Hydroxybenzophenons 6i wurde zuerst aus 1.4-Dimethoxybenzol und
2.3,4,5-Tetramethoxybenzoesaurechlorid in Benzol versucht. Aus einem Achtkomponentengemisch konnten
jedoch nur etwa 11% 6i neben 16% 2,4-Dihydroxy2’,3,5,5’-tetramethoxybenzophenon isoliert werden. Geht
man dagegen von 1,2,3,4Tetramethoxybenzolund dem 2.5Dimethoxybenzoesaurechlorid in Benzol bei 50’C aus, so
steigt die Ausbeute an 6i auf etwa 60%.
Erstaunlicherweisewird dieses Ergebnis im Liisungsmittel
Ether hier bereits bei Zimmertemp. erzielt.
Das 2-Hydroxybenzophenon 6k wurde in 38% Ausbeute
durch FI.iedef-Crufis-Acylierung von Pentamethoxybenzol
mit 2,5-Dimethoxybenzoesaurechloridin Nitrobenzol erhalten. Von dem in 15% Ausbeute anfallenden 2,2’,3,4,5,5’,6Heptamethoxybenzophenonwird es druch Ausschutteln rnit
Alkali getrennt. 7 wird im Gegensatz zu Lit?) kristallin und
im Liisungsmittel Nitrobenzol in besserer Ausbeute als in
Ether erhalten.
Die physikalischen Konstanten und Ausbeuten aller 2-Hydroxybenzophenone 6 sind in Tab. 4 zusammengefdt.
Die so erhaltenen Hydroxypolymethoxybenzophenone 6
wurden entweder mit warig-alkoholischer NaOH (Reagenz
1) oder mit einer warigen Tetramethylammoniumhydroxid-lijsung in Pyridin (Reagenz 2) 48 bis 72 h in der Siedehitze zu den Polymethoxyxanthonen 7 in Ausbeuten zwischen 80-9396 cyclisiert. 7b und 7e waren bisher nur durch
Permethylierung von Naturstoff-Hydroxyxanthonen zugiinglich. Die Polymethoxyxanthone 7f und 7i sind dagegen
neue Verbindungen.
b) Merhode A
Die fur die Synthese des Xanthongeriistes nach Methode
A benotigten Ausgangsverbindungen 1 und 2 wurden nach
Lit.-Vorschriften (Tab. 2) hergestellt. Die daraus gewonne-
Tab. 2: Vorstufen fiir die Synthese der Polymethoxyxanthone 7
Verbindung
Literatur
2.5-Dimethoxybenzoestiure
2,3,6-Trimethoxybenzoes;iure
2,3,4,5-Tetramethoxybenmesiure
2-Chlor-5-methoxybenmestiure
22
23-25’
26-28
29
30
11
31
32.33
34
11.12
9,12
9
35
12
2-Chlorknzoesaure
1,4-Dimethoxybenzol
1,3,5-Trimethoxybenzol
1,2,3,4-Tetramethoxybenzol
1,2.3,5-Tetramethoxybenzol
1,2,3,4,5-Pentamethoxyknzol
1,4-Diacetoxy-2,6-dimethoxybeml
1-Acetoxy-3,4.5-t1ime~oxybenzol
4-Methox yphenol
2,6-Dimethoxy-1.4-hydrochinon
Ausbeutesteigerung auf 73% bei -7OOC
Die Vorstufen wurden nach Literaturvorschriften,teilweise unter Modifizierung, dargestellt Physikalische und spektroskopische Daten stimmen
mit der Literatur iiberein.
nen substituierten 2-Phenoxybenzoesauren 5a und 5c lassen
sich mit A l C l 3 zu den Xanthonen 7a und 7c cyclisieren.
Ausbeuten, Schmelzpunkte, Elementaranalysen, sowie Literaturdaten von 7 sind in Tab. 5 zusammengefdt.
Nachfolgende Etherspaltung mit AlCl3 fiihrt zu den Polyhydroxyxanthonen 8. Die zugehorigen Daten sind in Tab.
6 aufgefiihrt.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Indushie, der Bayer AG Leverkusen und der Hoechst AG, Frankfurt a M . fiir die groSZiigige Unterstiitzung dieser Arbeit durch Sachmittel und Chemikalien, Frau M . Schneider
flir die sormtigen NMR-Messungen.
ExperimentellerTeil
Schmp. (unkorrigiert): Schmelzpunktgeriitnach Tonoli (Biichi). - IR.IR298 Perkin Elmer. - ‘H-NMR: EM 360 (Varian). - 13C-NMR:CFT 20 und
XL 300 (Varian). - Elementaranalysen: Anal. Laboratorium des Inst. f.
Org. Chemie und Biochemie der Universitiit Bonn. - HF’LC: Model1 204
der Firma Waters.
Allgemeine Darstellungsmethode der Polymethoxybenzoesclurechloride3
0.025 mol der Polpethoxybenzoes~urewerden mit 50 ml Benzol und
20 ml (0.23 mol) Oxalshredichlorid versetzt und 1 h unter RUckfluS
erhitzt. Nach dem Abdampfen von Benzol und 0xals;iuredichlorid i. Vak.
erhilt man das Blige Samhlorid 3, das ohne Reinigung zur Acylierung
eingesetzt wird.
Tab. 3:
Verb.
mmol
Benzoesaurechlorid 3
mmol
Polymethoxybenzol4
AIC13
mmol
~_______
6b
6d
6e
6f
6h
6i
5.5
5.O
9.3
12.0
4.8
3.0
2.3-Dimethoxy2,5-Dimethoxy2.3.6-Trimethoxy2.5-Dimethoxy2.5-Dimethoxy25-Dimethoxy-
Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 163-169 (1990)
6.0
5.5
10.2
13.0
5.5
3.3
1.CDimethoxy1,3.5-Trimethoxy1,CDimethoxy1,2.4-ltimethoxy1.2.3.5-Tetramethoxy1,2,3,4Tetramethoxy-
8.4
7.5
12.5
15.2
7.5
7.6
Mahfouz, Hambloch, Omar und Frahm
2-Phenoxybenzoesauren 5
Zu einer Liisung von 20 mmol Na in 15 ml absol. Methanol werden
10 mmol2-Chl0rbenzoes;iure1, 13 mmol Methoxyphenol2 und 0.1 g CuPulver gegeben. Der Ansatz wird bis ZUT Lijsung der org. Bestandteile unter
Ruckflu6 gekocht und anschlieknd zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird langsam auf 170-18O’C erhitzt und zur Vervollstiindigung der
Reaktion 5 min auf 195’C gebracht. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in
HzO geliist, die B u n g filtriert und mit verd. HzSO4 angeduert. Das m i pitat wird umkristallisiert.
5a
5c
R
Lit.
Schmp.
4’-OCH3
4,4’-(OCH3)2
29
17
156’C/EtOH
95”C/Benzol/
Ligroin
Lit-Ausb.
Ausb.
90 %
96 9%
33 9i
Allgemeine Darstellungsmethode der 2-Hydroxybenzophenone 6b. d, e, f,
h, i
Zu einer Lijsung der Benzoesaurechloride3 und von Polymethoxybenzol
4 in 80 ml absol. Lijsungsmittel wird unter Ruhren wasserfreies AIC13 in
kleinen Anteilen gegeben. Der Ansatz wird unter den Bedingungen der
Tab. 3 geriihrt Danach wird das Lijsungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der
viskose. Riickstand wird mit 60 ml Eiswasser hydrolysiert, rnit 4 N-HCI angesauert und 3x mit 50 ml Benzol extrahien. Die vereinigten Benzolphasen
werden i. Vak. eingeengt. Der gelbe blige RUckstand wird in 50 ml Ether
aufgenommen, 3x mit 20 ml einer gesattigten NaHC03-Lijsung gewaschen
und danach 3x mit 30 ml 2 N-NaOH exwahiert. Die vereinigten NaOHPhasen werden mit 4 N-HCI angeduert und 3x mit 50 ml Ether extrahien.
Die Etherphase wird iiber MgS04 getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft Der olige Ruckstand kristallisiert aus MeOH. Ausbeuten und
Schmelzpunktes. u. (Tab. 4).
Tab. 4: Ausbeuten, Schmelzpunkte, Elementaranalysen und Summenformelnder Benzophenone 6
Verb.
Substitutionsmuster
6b
2-Hydroxy-2’,3,5’trimethoxyb)
Q
Ausbeute (%)
gef.
Lit.
72.0
100-100.5
83.0”)
7lU
2’-Hydro~y-2,4’,5,6’teuamethoxy
SummenformeUMolmasse
Elementaranalysen
C%
H%
Ci6Hi60s
ber. 66.7
gef. 66.7
(288.3)
5.56
5.80
2-H~&0~~-2’,3,5’,6temthoxy
69.23
61
2-Hydroxy-2’,4,5,5’teuamethoxy
64.90
6-Hydroxy-2,2’,3.4,5’penuunethoxy
45.5
Ci7HisOa
ber. 64.2
gef. 63.8
(318.3)
CisHmOl
gef. 62.5
(348.4)
5.79
5.69
CisHdh
ber. 62.1
gef. 61.7
(348.4)
5.79
5.80
Ci9H~08
(378.4)
ber. 60.3
gef. 60.6
5.79
10
17.5
52.V)
115
115-6
36
82.5-3.0
97.8’)
21
65-6
-4
9
ber. 62.1
6h
2-Hydr0~~-2’,3.4,5
’,6pentamethoxy
75.0
6i
2-Hydroxy-2’,3,4,5,5’pentamethoxy’”
60.18)
6k
2-Hydroxy-2’,3,4.5,5’.6-
38.0
hexamethoxy
-h)
115
6e
6g
Lit
2-Hydroxy-2’,4’.5,6’teeamethoxy
6d
#
Schmelzpunkt (“C)
gef.’)
Lit.
56.2
123
128-30”
59
5.50
8:lO
74-74.5
13s
5.66
9
5.86
a) Unhistallisation aus Methanol
b) neue Verbindung
c) oel
d) Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan
e) In Benzol bei 45-50”C. 1 h; Raumtemperatur, 20 h
f) In Ether wie unter e)
g) In Ether wie unter e), aus 2,5-Dimethoxybenzoylchloridund 1,2,3,4-Tewamethoxybenzoloder aus 2,3,4,5-Tetmnethoxybenmyramethoxybenzoylchloridund 1.4Dimethoxybenzol
h) Gemisch 6d,a:6d,B = 37:63 Fp 106-09°C
k) GemiSch 6 d . d d . P = 67:33 Fp 117-19°C
Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 163-169 (1990)
167
Oxygenierte 2-Hydroxyxanthone
Tab. 5: Ausbeuten und Schmelzpunkte der Polymethoxyxanthone 7
Verb.
Substitutionsmuster
Ausbeute (%)
Lit.
gef.
gef.
Schmelzpunkt (“C)
Lit.
7a
2-Methox y
80.0
7b
7c
90.5
5
X
7d
2.5-DimethoxyO
2.7-Dimethoxy0
1,3,7-Trimethoxy
83.0
53.0
70.6
90.0
90.0
27.0
7e
1.4,7-TrimethoxyO
89.5
X
156-8a)
7f
2,3,7-Trin~thoxy
1,2,3,7-Tetramethoxy
7h
1.3,4,7-Tetramethoxy
91.5
90.5
(row
93.2
X
7g
193-4O
134-5@
133-5
187”
71
7k
2,3,4,7-Tetramethoxy9
1.2.3.4.7-Pentamethoxy
85.9
82.3
95.0
40.2
64.9
91.0
30.0
132-3’)
178-99
174-6
171-2’)
148-9e)
120-l@
Ref.
128-30b)
133&
178-9c)
180
171-3”
170-1
158-9)
194-5’)
195-7’)
135-6’)
10; 15
15; 16
20
17
7; 10
7; 37
39
30; 40
23 k,
8; 9
186-8h)
186-6.5”
8
38
122.6-.8h)
120.5”
- 1)
9
38
x Keine Angabe
* Neue Verbindung
o Neue Methode
Urnkristallisation aus
a) Methanol; b) Ether, c) CHCl3 / n-Hexan; d) CHzCl2 / n-Heptan; e) Ethanol; f) DMF / HzO g) wiiSriges Ethanol; h) CHzClz / n-Hexan.
k)
ber.
gef.
C%
67.1
66.8
H%
4.90
4.97
C16H1405
(286.3)
1)
ber.
gef.
C96
64.6
64.5
H96
5.06
5.47
C17H1606
(316.3)
Tab. 6 Ausbeuten, Schmelzpunkte. Elementaranalysen und Summenformeln der Polyhydroxyxanthone8
Verb.
Substitutionsmuster
Ausbeute (96)
gef.
Lit.
Schmelzpunkte (“C)
get’)
Lit.
Lit.
8a
7(2)-Hydroxy4,7(2,5)-Dihydro~y-
41.6
66.7
94
8b
2.7-Dihydroxy-
45.0
*
240b)
303-5’)
(Zen.)
>33oE)
5; 16
10
8c
235-7
304-5
(Brs.)
345-6
315-9
328-3od’
19
40
*
SummenformeVMolmasse
Elementaranalysen
C I
H%
18
(am.)
*
8f
1,3,7-Trihydroxy1.4.7-Trihydroxy2,3,7-Trihydro~y-
59.0
67.8
49.0
*
+
328-30
3 18-9
>350
8g
1,2,3,7-Tetrahydroxy-
66.8
+
333-5
clSfb06
(Zen.)
ber. 60.0
gef. 59.6
Ci3HsO6 . H2O
ber. 56.1
gef. 56.1
C13H806
ber. 60.0
gef. 59.6
C13fbe
ber. 56.5
gef. 56.4
8d
8e
8h
1.3,4,7-Temhydmxy-
54.0
+
332-3
(2rS.)
8i
2.3.4.7-Tetrahydroxy-
45.6
+
>350
(am.)
8k
1,2,3,4,7-Pentahydmxy-
42.6
+
>350
(an.)
a) aus WasserFlethanol; b) aus WasserEthanol; c) aus Ethanol oder Ether, d) aus EthylacetaVBenzol.
* Verbindung zum ersten Mal nach dieser Methode hergestellt (Etherspaltung unter N2)
+ Neue Verbindung
Arch. Pharm. (Weinheim) 323,163-169 (1990)
C13HtiOs
ber. 63.9
gef. 63.5
(244.2)
3.30
3.63
(260.2)
3.10
3.14
(278.2)
3.62
3.75
(260.2)
3.10
3.27
(276.2)
2.92
3.23
Mahfouz, Hambloch, Omar und Frahm
168
Verb.
~
Reaktionstemp.
Zeit
Lijsungsmittel
ml
RT
RT
45-5OoC
RiickfluS
20 h
28 h
1h'
1 h'
18 h
40h
Benzol
Ether
Benzol
Ether
Ether
Benzol
80
110
100
100
80
60
~~
6b
6d
6e
61
6h
6i
RT
RT
anschlieknd 24 h bei Raumtemp.
6-Hydroxy-2,2' 3.43 -pentamethoxybenzophenon (6g)
Eine Liisung von 3.0 g (16.5 mmol) 2,5-Dimethoxybems~ureund 13.0
g (13.4 mmol) l-Acetoxy-3,4,5-trimethoxybenmlin 15 ml Trifluoressigsaureanhydrid wird 2 Wochen bei Raumtemp. gehalten, danach vorsichtig
mit 150 ml Eiswasser hydrolysiert und mit 3 x 60 ml Methylenchloridexuahiert. Die org. Phase wird iiber MgS04 getrocknet, filtrien und i. Vak.
eingedampft. Der Riickstand wird 10 min in 40 ml2N-NaOH unter Riickflu6 erhitzt Es wird rnit 75 ml Wasser verdiinnt und 3x mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die org. Phase wird mit 75 ml n-Hexan verdiinnt und
anschlieknd 6x rnit 75 ml Claisen's AUral? extrahiert. Die vereinigten
w2Engen Phasen werden rnit 300 ml Wasser verdiinnt, vorsichtig mit konz.
HCI angesauert und 3x rnit 300 ml Methylenchlorid extrahiert Die org.
Phase wird mit gesattigter NaHC03-Lasung gewaschen. iikr MgS04 getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampk Der olige Riickstand kristallisiert
aus Etherpetrolether. Ausbeute und Schmelzpunkts. Tab. 4.
* 35 g KOH in 25 ml Wasser und 100 ml Methanol.
3-Acetoxy-6-hydroxy-2,2',45'-terrarnethoxybenzophenon
(6g")
Eine Lijsung von 1.0 g (5.5 mmol) 2.5-Dimethoxybenzoesaureund 1.0 g
(4.5 mmol) 2.6-Dimethoxy- 1.4-hydrochinon-diacetat in 5 ml Trifluoressigsaureanhydrid wird 2 Wochen bei Raumtemp. gehalten und danach
vorsichtig mit 60 ml Eiswasser hydrolysiert und rnit 3 x 30 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die org. Phase.wird iiber MgS04 getrocknet,
filtrien und i. Vak. eingedampft. Der Riickstand wird sc (Kieselgel,
Etherpetrolether-Gradient 7:3/2:8) getrennt. Aus erste Fraktion werden
70 mg 3-Acetoxy-6-hydroxy-2,2',4,5'-tetramethoxybenzophenon
erhalten.
Schmp. 135-135.5'C. Ausbeute 4.6%. C19H2008 (376.4) Ber. C 60.6 H
5.36 Gef. C 60.6 H 5.44.
Als zweite Fraktion werden 70 mg 2,6-bis-(2.5-Dimethoxybenmyl)-4acetoxy-3,5-dimethoxyphenolgewonnen. Schmp. 1 14-115'C. Ausb. 3.2%.
- MS: M+ = 540.1662 (3%) Ber. 540.1623 (C28H28O11).
2-Hydroxy-2'3.4JS'.6-hexamerhoxybenzophenon(6k)
Zu 0.4 g (2.4 mmol) 2,5-Dimethoxybenzoesaurechlorid und 0.54 g (2.4
mmol) Pentamethoxybenzol in 80 ml absol. Nitrobenzol werden unter
Riihren 0.4 g (3.0 mmol) wasserfreies AICb in kleinen Anteilen gegeben.
Der Ansatz wird 6 h bei Raumtemp. geriihrt und danach mit 60 ml Eiswasser hydrolysiert, mit 4 N-HCI angesauert und wasserdampfdestilliert. Der
gelbe olige Riickstand wird in 50 ml Ether aufgenommen und 3x mit 30 ml
2N-NaOH extrahiert. Die wSrige Phase wird mit 4N-HCI angesauert und
3x mit 50 ml Ether extrahien. Die Etherphase wird iiber MgS04 getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Der Blige Ruckstand wird durch SC
(Kieselgel, EthylacetatPetrolether (40-6o'C) 1:4) gereinigt und kristallisiert aus MeOH. Ausb. und Schmp. s. Tab. 4.
mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden 3 x mit 5
proz. NaHC03-Lijsung und mit Wasser gewaschen, iiber Na2S04 getrucknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Der kristalline Riickstand kristallisiert
(s. Tab. 5).
Allgemeine Arbeitsvorschr$t zur Cyclisierungder substituierten
2-Hydroxy-2'-merhoxybenzophenone
6 zu den Polymethoxyxonthonen 7
3 mmol des substituierten 2-Hydroxy-2'-methoxybenzophenons 6
werden in 20 ml Pyndin, 10 ml Wasser und 3 ml einer 25 proz. warigen
Tetramethylammoniumhydroxidlosung 24 h bis zum Ende der RingschluSreaktion unter RiickfluS gekocht. Die Mixhung wird unter Eiskiihlungund
Riihren mit 25 proz. HCl angesauert. Die kristallin anfallenden Polymethoxyxanthone 7 werden umkristallisiert (s. Tab. 5).
Allgemeine Arbeitsvorschrip zur Demerhylierung der
Polymethoxyxnnthone 7
4 mmol Polymethoxyxanthon7 in 50 ml trockenem Xylol werden rnit 10
g wasserfreiem AlC13 1 h unter RiickfluS erhitzt. Nach Zersetzen des Komplexes rnit 20 ml konz. HCI unter Eiskuhlung wird die Hauptmenge des
Xylols abgegossen und der Rest des Ltisungsmittelsdurch Wasserdampfdestillation entfemt. Das Produkt wird abgesaugt, mit 50 ml 2N-HCI und 300
ml Wasser gewaschen und in 80 ml Ethanol gelost. Die Lijsung wird rnit 1
g Aktivkohle 10 min zum Sieden erhitzt, durch eine GCFritte filtriert und
eingedampft. Der Ruckstand wird zweimal mit je 50 ml Benzol 10 min
unter RiickfluE extrahiert. - Nach Entfernung des Benzols i. Vak. wird das
erhaltene Polyhydroxyxanthon 8 aus MethanoWasser umkristallisiert.
DC-Reinheitskontrolle: Kieselgel, Chloroform/Methanol 9/1. Ausbeuten,
Schmelzpunkteund Elementaranalysens. Tab. 6.
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Allgemeine Arbeitsvorschrifi zur Cyclisierungder 2-Phenoxybenzoesauren
5 zu den Polymethoxymnthonen 7
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10 mmol 2-Phenoxybenzcesaure 5 werden innerhalb 1 h unter Riihren
bei 70'C zu 35 g 85 proz. Polyphosphorsaure gegeben, auf 150'C erhitzt
und 2 h geriihrt Der abgekiihlte Ansatz wird auf 100 g Eis gegeben und 3 x
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[Ph652]
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