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Sorption von Lokalansthetika an Polyamide und Polythylen.

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86
Bauer und Ulmann
Arch. Pharmaz.
G. Bauer und E. Ullmann
Sorption von Lokalanasthetika an Polyamide und Polyathylen
Aus der Pharmazeutisch-technologischenAbteilung am Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen
(Eingegangen am 8. Mirz 1972).
Das AusmaiJ der Sorption ist abhangig vom Reaktionsmilieu, von der Art des Plasts und von
der Struktur der Arzneistoffe.
Lokalanasthetika werden ausschliefilich in ihrer undissoziierten Form an Polyamid und an
Polyathylen sorbiert. Die Sorption l a t sich qualitativ und quantitativ im alkalischen Bereich
nachweisen.
Wahrend die Sorption zn Polyathylen iiber Dispersionskrafte erfolgt, wird sie bei den Polyamiden durch Wasserstoff-Briickenbindungund durch hydrophobe Wechselwhkungen bestimmt.
Verlangerung der hydrophoben Molekulanteile der Modellsubstanzen f*rt zur Verstiirkung
der Soiption: Diese nimmt bei Alkylierung der aromatischen Aminogruppe, Verlangerung der
Kohlenstoffkette an der aliphatischen Aminogruppe sowie in der Alkoholkomponente zu.
The Sorption of Local Anaesthetics by Polyamide and Polyethylene
The amount sorbed depends upon the reaction conditions, the kind of plastic material, and
the chemical structure of the drugs.
Local anaesthetics are bound onto polyamide and polyethylene only in their unionized form.
Sorption was investigated qualitatively and quantitatively in alkaline solution.
Van der Waals’ interactions are responsible for the uptake of the drugs by polyethylene. For
polyamide however hydrogen bonding and hydrophobic forces cause the interactions. Increasing
hydrophobic properties of the drugs increase the sorption: Variations of the alkyl chains of the
aromatic and aliphatic amino groups and of the alcoholic part of the esters show this effect.
Untersuchungen uber das Stabilitatsverhalten waBriger Losungen von Lokalanasthetika haben ergeben, daB Polyamide*) und Polyathylen**) die Haltbarkeit solcher
Zubereitungen ungihstig beeinflussen konnen. Besonders im alkalischen Milieu wurden
Abweichungen vom Hydrolyseverlauf beobachtet l ) . Dies konnte durch das Zusammenwirken verschiedenartiger Vorgnge verursacht sein. Von grofier Bedeutung
scheint vor allem das Sorptionsvermogen der Plaste fk die Lokalanasthetika und deren Spaltprodukte zu sein. Erst dessen Kenntnis ermoglicht eine Beurteilung des Stabilitatsveihaltens von Lokalanasthetika in Anwesenheit von Plastenz).
*
Polyamid 6 = Ultramid@B 4, Folie 0,2 mm (PA 6) Polyamid 12 = Durethan@
Ue 8001,Folie 0,l mm (PA 12).
** Suprathen@ C 100, Folie 0,l mm (PE)
1 E. Ullmann und G. Bauer, Pharmaz. Ind. 34, 490 (1972).
2 G . Bauer und E. Ullmann, ebenda34, 674 (1972).
306173
Sorption von Lokalanasthetika an Polyamide und Polyathylen
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UV-Spektralphotometrische Untersuchungen
Hinweise auf Sorptionsvorgange geben die wahrend des Kontaktes mit Lokalanasthetlkumlosungen auftretenden Verfarbungen der Folien, wie sie bei Versuchen mit
Leucinocain und Hydroxytetracain zu beobachten sind. So geht die nach Sterilisation
einer Leucinocainlosung bei pH 4 festgestellte Gelbfarbung') auf die Polyamid 6- Folie iiber. Dies trifft auch f~ die nach Lagerung bei pH 7,4 entstandenen gefarbten
Zersetzungsprodukte von Leucinocain (Gelbfarbung der Polyamid 6- Folie) und von
Hydroxytetracain (Polyamid 6- Folie - rotbraun, Polylthylen-Folie - hellviolett) zu.
UV-Spektralphotometrische Untersuchungen an Folien, welche im neutralen Bereich (pH 7,4) Lokalanasthetikumlosungen ausgesetzt waren, zeigen, daB diese auch
UV absorbierende Substanzen aufgenommen haben, da die Absorptionsmaxima dieser
Stoffe in Plastfolie gegenuber denen der Ester in Lbsung verschoben sind. Ein Vergleich mit dem UV-Absorptionsverhalten der entsprechenden Sauren weist darauf hin,
da5 im Neutralbereich sowohl Ester als auch Spaltprodukte in die Folien aufgenommen werden. Dabei gelangt nur jeweils der undissoziierte Anteil der Reaktionspartner
zur Sorption3).
Die Unheitlichkeit der sorbierten Substanzen (Sorption von Ester und Spaltprodukt) geht aus den UV-Spektren der durch Desorption ( 5 Std.) der Folien erhaltenen
b s u n g e n hervor: Sie entsprechen weder denen der unzersetzten Ester noch denec
der durch Hydrolyse entstehenden Sauren. Im sauren und neutralen Bereich sind uber
die Hydrolyse hinausgehende Zersetzungen moglich, wobei es dann zu den beobachteten Verfarbungen kommen .kann.
Klare Ergebnisse bringen dagegen die im alkalischen Bereich durchgefuhrten Untersuchungen. Hier wird wahrend der Hydrolyse ausschlieBlich der in diesem pH-Bereich
(1 1,6 bzw. 11,85) undissoziierte Ester sorbiert. Dabei stellt sich die Frage, ob der
Zerfall der in die Plaste aufgenommenen Ester innerhalb des Kunststoffes beschleu- .
nigt oder verlangsamt weiterschreitet oder vollig unterbunden wird. UV-Spektralphotometrische Messungen an Folien, die uber zunehmende Zeit dcn zerfallenden Esterlosungen (pH 11,6; 45") ausgesetzt waren, zeigen, dam sich die Lage der Maxima der
in die Folien eingedrungenen Ester wahrend des Hydrolyseverlaufs nicht verandert3). Diese ist gegenuber der alkalischen Losung bei Polyamid bathochrom, bei Polyathylen hypsochrom verschoben (Abb. l). In wariger Losung (pH 1 l ,6) der Ester
tritt dagegen bei fortschreitender Hydrolyse eine Verschiebung des Maximums bis
zur Wellenlange des Absorptionsmaximums der entsprechenden Sauren ein (4-Aminobenzoedure Amax = 265 nm; 4Butylaminobenzoes;iure Am,
= 282 pn).
Nach erschopfender Desorption sowohl bei pH 4 als auch bei pH 6 treten in den
Lasungen gleiche Maxima auf wie in entsprechenden Losungen der Ester (Tab. 1). In
den Plastfolien ist dann keine UV-Absorption mehr nachweisbar. Hieraus geht hervor,
da5 die Lokalanasthetikumbasen wahrend ihres Aufenthaltes im Plast stabil bleiben.
3 G. Bauer, Dissertation Universitat Miinchen 1972.
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Batter und UlImann
Arch. Pharmaz.
E
1.300
1.100
0.900
0300
Abb. 1: UV-Absorptionsspektren von Leucinocain
in wariger Losung (pH 11,85) sowie in Plastfolien
in wariger Lasung (4 x 1 0 - ~ ~ 0 1 / 1 ;
Schichtdicke 1 cm)
-- in Polyamid 6*) nach (1)30(2)60(3)90
- - - in Polyamid 12*)
(4)120(5)180Min.
- - in Polyathylen*)
Kontaktzeit
___
260
300
340
Wellen6nge [nml
.
Tabelle 1: UV-Absorptionsmaxima von Lokalanasthetika in wBriger Losung, in Plastfolien
sowie in wariger Losung nach Desorption
Wellenlange des Maximums [nm] der Lokalanasthetika in
Losung pH
Plastfolie n. Sorption
Losung nach Desorption bei pH
Lokalanasthetikum
beipH 11.6
4') bzw.6*)
11.6 PA 6PA 12- PE
4+)
6++)
Leucinocain
Butacain
Tetracain
Famocain@
+
ff
291
288
310
311
281
186
306
306
300
300
313
313
291
291
309
310
213
213
293
294
291
288
310
311
291
288
310
311
Acetatpuffer pH 4.0; lonenst%rke 0.036
Phosphatpuffer pH 6; Ionenstarke 0.066
Quantitative Untersuchungen zur Sorption
Die quantitative Untersuchung des Sorptionsverhaltens der Lokalanasthetika ist dadurch erschwert, d& diese im alkalischen Milieu - bei geringster Dissoziation und
grofiter Sorptionstendenz - besonders instabil sind.
Bei Einhaltung genormter Versuchsbedingungen bietet das unterschiedliche Sorptionsverhalten homologer Lokalanasthetikareihen einen Einblick in den Sorptions
mechanismus. Das AusrnB der Sorption kann indirekt ermittelt werden: Nach Ab-
*
Extinktionsbereich: 0,5 - 1,5.
306173
Sorption von Lokalaniisthetikaan Polyamide und Polyathylen
89
lauf der vorgesehenen Kontaktzeit werden Proben entnommen, bis zum vollstiindigen
Zerfall der Ester hydrolysiert und die Saurekonzentration bestimmt. Die Differenz
zur Saurekonzentration gleich behandelter Proben aus Losungen ohne Plastzusatz ergibt nach Umrechnung die sorbierte Estermenge.
Bei einer Reaktionstemperatur von 45' und Kontaktdauer von 30,60,90 120 und
180 Min. streben die Kurven im Falle von Polyamid 6 (Abb. 2) einem Gleichgewicht
zu, welches innerhalb der Halbwertzeit der Ester erreicht wird. Ein deutlich ausgepragtes Sorptionsmaximum ist in Anwesenheit von Polyathylen zu beobachten (Abb.
3). Eine Erklarung fir die Verminderung der sorbierten Menge in Abhangigkeit von
der Zeit, welche sich bei Polyamid 6 ebenfalls andeutet, ist die in Losung fortschreitende Hydrolyse. Mit abnehmendem Angebot an Ester kommt es je nach Plast zu
einer mehr oder weniger starken Verminderung der sorbierten Menge. Bei allen Hasten
wird eine von Tetracain uber Leucinocain zu Butacain und Farmocaina zunehmende
Bindung deutlich.
Abb. 2: Sorption von Lokalanasthetika an
Polyamid 6-Folie in Abhangigkeit von der
Zeit (pH 11,6; 45'). Arzneistoffkonzentration: 1 x 10-4M01/l (Butacain:
7 x 10-~~01/1)
-x-
- A-
- 0-
__ e-
Tetracain
Leucinocain
Butacain
FarmocainB
Abb. 3: Sorption von Lokalanasthetika an
Polyathylenfolie in Abhangigkeit von der
Zeit (pH 11,6; 45'). (Arzneistoffkonzentration und Symbole wie Abb. 2).
30
60
90 120
Zeit IMin.1
180
30
60
180
90
120
Zeit IMin.1
90
Bauer und Ullmann
Arch. Pharmaz.
Bei einer Versuchstemperatur von 20' wird das Sorptionsmaximum erst nach der
funffachen Zeit (300 Min.) erreicht und f a t infolge geringer Hydrolysegeschwindigkeit vie1 langsamer ab3). Die unterschiedliche Eindringgeschwindigkeit der Lokalanasthetika ist durch den Einfld der Temperatur auf die Sekundirstruktur der Plaste
bedingt : Mit zunehmender Temperatur nehmen die intermolekularen Krafte im Flast
ab, die kristallinen Bereiche werden zu Gunsten gut zugiinglicher amorpher Zonen
abgebaut4).
Vergleicht man das Sorptionsverhalten von zwei Lokalaniisthetika mit unterschiedlicher Halbwertszeit bei gleicher Temperatur (20') gegenuber Polyamid 6- Folie, so
wird deutlich, dal3 bei hoherer Hydrolysegeschwindigkeit(Oxybuprocain: Halbwertszeit 280 Min.) ein ausgepragtes Sorptionsmaximum durchlaufen wird, wiihrend bei
grof3erer Stabilitat (Tetracain: Halbwertszeit 695 Min.) die maximale Sorption im
Verlauf der Versuchsdauer gleich bleibt (Abb. 4).
0)
L
._
0)
g
0.2
vl
&I
1
I
1
I
I
Abb. 4: Sorption von Lokalanasthetika
an Polyamid 6-Folie in Abhangigkeit von
der Zeit (pH 11,85; 20') Anneistoffkonzentration: 1 x 10-4Mol/l
Sorptionsmechanismus
Untersuchungen zum Sorptionsmechanismus werden mit Hilfe geeigneter Estermodelle unter genormten Versuchsbedingungen durchgefht. Diese beziehen sich vor
allem auf die Kontaktzeit, welche mit 300 Min. bei einer Temperatur von 20" zu maximaler Sorption f ~ tferner
,
auf die Arzneistoffkonzentrationvon 1 x
Mol/l
und eine Wasserstoffionenkonzentration pH 11,85.
Bei einer Auftragung: Quotient aus Gesamtmenge und Nichtgebundenem gegen
Plastanteil werden Geraden verschiedener Steigung erhalten, sowohl fur die rasch zerfallenden Ester, 2.B. Procain (Halbwertszeit 420 Min.) und Oxybuprocain (Halbwertszeit 280 Min.), als auch f~ die stabileren Lokalanasthetika, z.B. Farmmain@ (Halbwertszeit 660 Min.) (Abb. 5 und 6).
4 J. Autian, J. Pharmac. Sci. 52, 105 (1963).
306/73
Sorption yon Lokalanasthetika an Polyamide und Polyathylen
91
Abb. 5: Sorption von Lokalanasthetika
an Polyamid 6-Folie in Abhanggkeit
von der Plastmenge (PH11,85; 20’)
Arzneistoffkonzentration: 1 x 10-4M01/l
-0-
-x-
Farmocain@
Procain
Abb, 6: Sorption von Lokalanasthetika an Polyathylenfolie
in Abhangigkeit von der Plastmenge (pH 11,85; 20°)
-0FarmocainB
-xOxybuprocain
Plastmenge [gl
IPh159.51
Plastmenge [gl
Die Steigung der Geraden (tan a)gibt das AusmaS der Sorption wieder.
In Tab. 2 ist die Sorptionstendenz (tan a) von dreizehn Lokalanasthetika dargestellt. Diese sind nach zunehmender Alkylkettenlange in der aliphatischen Zwischenkette und am aliphatischen und aromatischen Stickstoff geordnet (Reihe 1 - 4),Reihe 5 zeigt den EinfluB einer Hydroxylgruppe am Benzolring bei unterschiedlicher Substitution am aromatischen Stickstoff, in Reihe 6 ist die Hydroxylgruppe durch eine
Propoxy- bzw. Butoxygruppe ersetzt, wahrend Reihe 7 den EinfluB der Stellung der
Butoxygruppe am aromatischen Ring verdeutlichen soll.
Innerhalb der Lokalanasthetikumreihen nimmt die Sorption an die Plaste mit zunehmender Alkylkettenlange im Arzneistoffmolelclil zu. Verlangerung bzw. Substitution am endstandigen Stickstoff wirkt sich starker aus als in der aliphatischen Zwischenkette. So ist vom Procain zum Leucinocain eine Erhohung der Bindung an Polyamid 6- Folie zu bemerken, die zum Butacain rnit zwei Butylresten am aliphatischen
Stickstoff stark zunimmt (Abb. 7).
Auch in der Reihe der Tetracain-Abkijmmlinge erhoht sich vom Tetracain zum
Farmocain die Sorption bei allen untersuchten Plasten. Einen besonders groBen Einflufi hat Alkylsubstitution am aromatischen Stickstoff: Butylierung verzehnfacht die
92
Bauer und Ullmann
Arch. Pharmaz.
Tabelle 2: Sorption verschiedener Lokalanasthetika an Plastfolien (pH 11.85 ;20°ArzneistoffkonMol/l (Subst. 111: 7 x lo-'; Subst. VII: 1 x lo-' Mol/l). Kontaktzeit:
zentration: 1x
5 Std.
Grundstruktur
Subst.
Reihe Nr.')
RZ =€zH
R3,R4, R J = -H
1
R' = CH2CHzCH2R3, R4, R5 = -H
R' = CHzCHzR3 = C4H9
R4,R5 = -H
2
R4, R5 = -H
R' = -CH2CH2R2 = C2H5 b m . -CH3
R4 = -OH
R5 = -H
R' = CH2CHzR~ = € 2 ~ 5
R 3 , R5 = -H
R' = CH2-CH2R~ = € 2 ~ 5
R3 =-H
Derivat
VI
VII
8.15
11.4
17.1
50.5
11.4
156
39
84.5
1,85 28.7
18.5 62.7
2.08 23.3
4.45 93.2
I
VII
VIII
IX
8.15
84.5
595
-
4.45 93.2
75.6 2610
-
XI11
4.07
-
-
I
IX
X
XI
8.15
13
24.4
-
XI
XI1
24.4
42.3
-
1.11 28.7
I
I1
IV
V
If
111
3
5
6
7
Procain
4-Aminobenzoeeure-( 3diaethylaminopropyl)-ester
Butacain
4-Aminobenzoesaure-(4diaethylaminobutyl)~ster
Leucinocain
VI Tetracain
VII Farrnocain@
VIII 4-Hexylaminobenzoesaure-(2diaethylaminoaethyl)-ester
Hydrox yprocain
IX
X
Propoxycain
XI Ambucain
XI1 Oxybupro cain
XI11 Hydroxytetracain
I
I1
I11
IV
V
Sorptionstendenz
tan 01 [x10-2]
PA6 PA12PE
306 173
Sorption von Lokalanasthetika an Polyamide und Polyathylen
93
r-7
.?
p
lo[
CI
c
m
Y
c
0
._
5c
w0l
Abb. 7: Sorption von Procainhomologen
(Subst. I - V, vgl. Tab. 2) an Polyamid
6-Folie in Abhangigkeit vom Mo1.-Gew.
der Arzneistoffe
Molekulargewicht
Bindung (vgl. 5)), das Hexylderivat wird etwa 70-mal starker an Polyamid 6- Folie
sorbiert. Auffallend grois ist dieser Effekt bei der Polyathylenfolie: Farmwain@
tan (Y = 93,2 x 10- 2; Hexylderivat tan (Y = 261 0 x 10’ 2. Eine Hydroxylgruppe am
Benzolring schwacht die Sorption sehr stark ab, was auf die im alkalischen Milieu auftretende Dissoziation dieses Substituenten zuriickzufhren sein durfte. Procain wird
nur von Polyamid 6- Folie sorbiert, Hydroxyprocain von keinem der untersuchten
Plaste. Tetracain wird von allen Plasten gebunden, Hydroxytetracain nur in geringem
Ausmd von Polyamid 6- Folie. Wird das H-Atom der Hydroxylgruppe durch einen
Propyl- bzw. Butylrest ersetzt, so steigt die Sorption wieder an. Eine Butoxygruppe in
3-Stellung wirkt sich starker auf die Sorption an die Plaste aus als die gleiche Gruppe
in 2-Stellung: Oxybuprocain wird an Polyathylenfolie gebunden (tan (Y = 28,7 x
wahrend das isomere Ambucain, wahrscheinlich aus strukturellen Griinden, nicht in
diesen Kunststoff einzudringen vermag.
Unter den Plastfolien weisen jeweils Polyamid 6 und Polyathylen gegenuber Polyamid 12 die groiste Wechselwirkungstendenzauf. Fur Polyamid 12 und Polyathylen
gdt allgemein, d d nur Lokalanasthetika mit mindestens einer endstandigen C4-Kette
im Molekiil sorbiert werden. Es ist anzunehmen, dai3 der sterische Aufbau - bevorzugte Aufnahme von langgestreckten Molekulen - besonders bei Polyathylen von
gro5er Bedeutung ist. Wahrend bei den kleineren Molekulen der Spaltprod~kte~)
und
der Sulf~namidmodelle~>~)
die Wasserstoffbriickenbindungeine groBere Rolle spielt,
wirken sich bei den Lokalanasthetika die hydrophoben Bindungskrafte starker aus.
5 E. Ullmann und G. Bauer, Arch. Pharmaz. 306, 81 (1973).
6 B.C. Lippold und B. Lippold, Pharmazie im Druck.
Zinner und Bock
94
Arch. Pharmaz.
Beschreibung der Versuche
I ) UV-Spektralphotometrische Untersuchungen an Plastfolien
Registrierendes Doppelstrahl-SpektralphotometerDK 2A (Fa. Beckman Instruments GmbH.,
Munchen), MeDbereich 220 - 360 nm.
Das Spektrum der mit Arzneistoff beladenen Folie wird gegen eine entsprechend behandelte
Vergleichsfolie aufgenommen. In gleicher Weise behandelte Vergleichsfolien gegeneinander gemessen, ergeben eine konstante Grundlinie zwischen 250 und 360 nm. Die Messung an verschiedenen Stellen der beladenen Folien ergibt zwar reproduzierbare Wellenlangen der Maxima der
sorbierten Arzneistoffe, Mt aber keine genauen quantitativen Aussagen zu3). Dies konnte dadurch bedingt sein, d& die Foliendicke nicht konstant ist und da8 der Arzneistoff im Plast nicht
gleichmaig verteilt vorliegt.
2) Versuche unter genormten Bedingungen3)
Losungsmittel: 0,Ol n NaOH (ZUIHydrolyse)
Phosphatpuffer pH 6, Ionenstiirke 0,066 (zur Verdunnung)
Flottenverhaltnis: Folien in steigenden Mengen zwischen 80 und 400 cm2/30 ml Losung
Auswertung: Aus den Meaergebnissen Berechnung der Quotienten
Es
Gesamtmenge an Arzneistoff
E',
nicht sorbierter Anteil
-_ -
Bei der Auftragung dieser Quotienten in Abhangigkeit von der anwesenden Menge an Plast
(in g oder cm2) werden Geraden erhalten (Abb. 5,6) deren Steigung, ausgedriickt als tan a,ein
MaD fiir die Sorptionstendenz der Arzneistoffe darstellt (Tab. 2)
Wir danken den Firmen Badische Anilin- & Soda-Fabrik, Farbenfabriken Bayer und Farbwerke
Hoechst fk freundliche uberlassung der Plaste.
Anschrift: Prof. Dr. Elsa Ullmann, 8 Miinchen 2, Sophienstr. 10
[Ph 1591
G . Zinner und W.Bock
Notiz uber die UGI-Reaktion mit Diaziridinen*)
Aus dem lnstitut fur Pharmazeutische Chemie der Technischen Universitat Braunschweig
(Eingegangen am 13. Miirz 1972)
Wie in der Formelubersicht gezeigt, fuhrt die UGI-Reaktion mit 3.3-Pentamethylendiairidinund
seinem 1-Methyl-Derivat,Formaldehyd, Cyclohexylisocyanid, sowie Wasser bzw. Stickstoffwassesstoffsiiure als Nucleophil zu verschiedenartigen Produkten.
*
Zur Kenntnis der UG1-Reaktion mit Hydrazinen, IIX'),
1 a) I. Teil: G. Zinner und W. Kliegel, Arch. Pharmaz. 299, 746 (1966); b)
W. Bock, Arch. Pharmaz. 304, 933 (1971).
XI. Teil: G. Zinner und
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