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Stereoselektive Synthesen der diastereomeren DL-3-p-Fluorphenyl-serine und -isoserine.

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308175
541
3-(p-Fluotpheny1)-serineund -isoserine
2-Dialkylamino-dithiooxalesaure-S-alkylester
16
16a entsteht bereits durch Destlllation des rohen 2-Diathylamino-dithiooxalsaure-Gmethylesters. Sonst werden 0,02 Mol 1 2 in 20 ml Pyridin 20 rnin. unter Ruckflu6 erhitzt, mit 50 ml
Benzol versetzt und nach Zugabe von Eiswiirfeln mit verd. Salzsiure angesiuert. Die organische
Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, i. Vak. eingedampft und der Ruckstand destiliiert
(orangefarbenes 01) oder umkristallisiert (bla5gelbe Kristalle). Die erhaltenen Substanzen sind
in Tab. 1 aufgefuhrt.
N,N,N’-Trialkyl-monothiooxamide 17 und 18
17a-17c (farblose bis bla6gelbe Kristalle) wurden analog 15 aus 0,02Mol 16 dargestellt. Zur.
Gewinnung von N,N’-Dicyclohexylthiooxamid (18) wurden 0,02Mol16b in 30 ml Xthanol
mit 0,05 Mol Cyclohexylamin 30 min. auf 40-50’ erwsimt: Zitronengelbe Kristalle vom
Schmp. 165’, Lit.”): 165’.
21 B. Milligan und
J.M.Swan, J. chem. SOC.(London) 1959, 2969.
Anschrift: Prof. Dr. Klaus Hartke, 355 Marburg/Lahn, Marbacher Weg 6
[Ph 5011
N.BlaZeviC und F. Zymalkowski*)
Stereoselektive Synthesen der diastereomeren D,L3-(p-Fluorphenyl)serine und -isoserine
Aus der Pharmazeutisch-Biochemischen Fakultat der Universitat Zagreb, Jugoslawien, und dem
Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 7. Oktober 1974)
Fur die Titelverbindungen, die chemotherapeutische Aktivitat erwarten lassen, werden gezielte
Synthesen der jeweiligen t h r e e und erythro-Formen beschrieben.
Stereoselective Syntheses of the Diasterornerie D. L-3-(p-Fluorophenyl)-seMes and -isoserines
Selective syntheses of the title compounds with expected chemotherapeutical activity are
described.
*
Meinem lieben Kollegen, Herrn Prof. Dr. H. Auterhoff, mit guten Wunschen zum
60. Ceburtstag gewidmet.
5 42
BIaEcvid und Zymalkowski
Arch. Phamaz.
3-Cp-Fluorphenyl)-alanin1)und Lthreo-IPhenylserin’) zeigen gewisse virustatische
Wirkungen, und der Gedanke, da5 diese im threo-3-(pFluorphenyl)serin (1) ausgepragter sein konnten, liegt nahe. 1 wurde erstmals von Beerstecher und seinem Arbeitskreis ~ynthetisiert~),
dann allerdings lediglich gegen Escherichia coli getestet.
Cheng-Yeh, Chun-Nien und Fang‘) berichteten einige Jahre spater, dafi p-Fluorphenylserin das Leben von Ratten mit implantierten Ehrlich-Ascites-Tumoren verlangere, auBerten sich aber nicht zur Stereochemie des von ihnen verwendeten Praparates. Lediglich vom Chloramphenicol, das sich in erweitertem Sinne auch vom
3-Phenylserin ableitet, ist bekannt, dai3 hier nur die D t h r e e F o r m biologisch aktiv
ist”‘). Uber die Wirkung von 3-Phenylisoserinen liegen bisher keine Angaben vor,
wohl aber iiber die einiger natiirlich vorkommender, recht komplizierter Derivate
dieser Substanz, wie z. B. des aus der Rinde von Taxus brevifolia isolierten Taxols,
das Phenylisoserin als Baustein enthalt und das Wachstum von Tumoren hemmt’).
Angesichts dieser Situation reizte uns die Synthese der vier isomeren D.L-3(p-Fluorpheny1)-serine (1,7) und 4soserine (1 1, 12) zur Feststellung ihrer relativen
virustatischen bzw. allgemein chemotherapeutischen Wirkungen. Sollten sich deutliche Aktivitatsunterschiede zeigen, konnte man Razematspaltungen nebst Ermittlung der absoluten Konfigurationen anschlieaen und uberpriifen, ob die sterischen
Voraussetzungen fur die antibiotischen Eigenschaften des Chloramphenicols ein
Sonderfall sind oder ob sie auch fur andere biologisch aktive Phenylserin- und isoserin-Derivate gelten.
D,L-thre~3-(p-Fluorphenyl)-serin(1):
Die Synthese erfolgte nach Erlenmeyer unter Variation einer von Shaw und Fox8)
mitgeteilten Vorschrift. Dabei entsteht aus Clycin und PFluorbenzaldehyd (2)
zunachst die Schiffsche Base 3, die anschliebnd ein zweites Molekul2 in einer Art
Aldolreaktion zu 4 addiert. Die Elektronendichte am Carbonylsauerstoff und am
Carboxylatanion sowie die Raumerfiillung von Benzolring und PhenylazomethinGruppe lassen erwarten, daB 4 vorwiegend in der threo-Form anfallt:
W. W. Ackermann, A. Rabson und H. Kurtz, J. exp. Medicine 100, 437 (1954); L. Levintow
und Mitarb., Virology 16, 220 (1962).
L. Dickinson und M. J. Thompson, Brit.J. Pharmacol. Chemotherapy 12, 66 (1957);
W. D. Kuradin, M. L. Robbins und P. K. Smith, Virology 7, 1 (1959).
E. Beerstecher, E. J. Edmonds und C. M. Volkmann, Texas Repts. Biol. and Med. 13, 195
(1 95 5).
Cheng-Yeh, Ch. Chun-Nien und Y.T. Fang, Yeo Hsiieh Pao, 7, 237 (1959); C. A. 54, 12096
(1960).
I. E. Smadel, E. 9. Jackson, H. L. Ley und R. Lewthwaite, Proc. SOC.exp. Biol. Med. 70,
191 (1949).
R. E. Maxwell und V. S. Nickel, Antibiotics and Chemotherapy 4. 289 (1954).
J . P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, J. Wiley, N. Y. - London
1961, Bd. Ill Kapitel49, 2589-2605.
K. N. F. Shaw und S. W. Fox, J. Amer. chem. SOC. 75, 3417 und 3421 (1953).
308175
3-(pFluorphenyl)-serine und -isoserine
-
543
3
=
HOOC
F
COOH
H~N-+-H
H-C -OH
A
Nun wird 4 zwar nicht isoliert; das durch Verseifung aus ihm entstehende 3-(p-Fluorpheny1)-serin liegt jedoch erwartungsgemad zu 90-95 % in der threo-Form 1 vor.
Denselben weitgehend stereoselektiven Verlauf der Erlenmeyer-Synthese beobachteten wir beim Einsatz von pNitrobenzaldehyd bzw. von Pyridin-3-aldehyd, wahrend
Anisaldehyd durch den Elektronendruck der p-standigen Methoxy-Gruppe 40 %
der erythro-Form liefert. 1 fallt nach Abtrennung aller Begleitstoffe und Rekristallisation aus wai3rigem Xthanol als Monohydrat mit 45 % Ausbeute an - das ist mehr,
als nach irgendeiner anderen Arbeitsweise erhalten werden konnte. Als Vorbereitung der Razemattrennung arbeiteten wir auch Verfahren zur Herstellung des NAcetylderivates und des Xthylesters von 1 aus, um sowohl mit optisch aktiven Basen als auch Sauren Diastereomerenpaare herstellen zu konnen.
D,L-erythro-l (p-Fluorpheny1)-serin (7):
Ersetzt man bei der Erlenmeyer-Synthese mit p-Fluorbenzaldehyd Glycin durch seinen Xthylester, so bildet sich anstelle von 1 ausschliedlich dessen Diastereomer 7
mit erythro-Struktur. Diese schon bei anders substituierten Benzaldehyden gemachte Beobachtung ladt sich moglicherweise folgendermden erklaren: Wahrend ein negativierter Carbonylsauerstoff durch ein Carboxylat-Anion abgestoden wird, kann
ihn eine Xthoxycarbonyl-Gruppe durch Uberlappung von n-Orbitalen des Oxyanions und des Estercarbonyls in ihrer Nahe futieren. Wenn die groden Gruppen
pFluorphenyl und Phenylazomethin sich gleichzeitig moglichst weit voneinander
entfemen, entsteht bei der Additionsreaktion die Schiffsche Base mit der erythroForm 5’):
9 vgl. F. W. Bachelor und A. K. Bansal. J. org. Chemistry 34, 3600 (1953).
544
Blaze& und Zymalkowski
Arch. Pharmaz.
I . OHa
2. H]O@
___,
I
F
6: R' = Hz
6 : R = CzH5 (34%)
7: R = H (85%)
Um eine Epimerisierung zu vermeiden, wird die Hydrolyse von 5 stufenweise durchgefuhrt, und zwar zum Ester 6 in saurem, zur freien Saure 7 in alkalischem Milieu.
Auf diese Weise fallt 7 in der reinen erythro-Form an.
D,L- threo-3-(pFluorphenyl)isoserin (1 1):
pFluorbenzylcyanid wurde nach ublichem Verfahren'') in pFluorphenylnitromethan
(8) verwandelt, das mit dem Halbacetal des Glyoxylsaureathylesters D,L-threo-3(pF1uorphenyl)Ini tro-Zhydroxy-propionsaure-a thylester ( 9 ) ergibt (neben wenig
erythro-Form). Hydrierung von 9 mit Raney-Nickel unter acetylierenden Bedingungen liefert D,L-thre~3-(pFluorphenyl)3-acetamino-2-acetox~propionsaure-athylester (10). der mit Salzsaure zu 11 hydrolysiert werden kann. Sowohl bei der Hydrierung als auch bei der Hydrolyse bleibt die threo-Form erhalten:
8
C OC H J
9
Pyridin
10 Org. Syntheses Coll. Vol. 11, 512.
10
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545
3-(p-Fluorpheny1)-serineund Aoserine
D.L-erythro-3-(pFluorphenyl>isoserin (12):
Die Herstellung erfolgte durch Ammonolyse von trans-3-(p-Fluorphenyl)glycidester") und Verseifung mit Barytwasser. Durch die alkalische Verseifung vermeidet
man eine im sauren Milieu beobachtete partielle Epimerisierung und erhalt fur 12
einen Schmp. von 226-229" (Lit.") 217-219').
12
Ober Moglichkeiten der Konfigurationszuordnung aufgrund von NMR-Spektren
wird an anderer Stelle berichtet werden.
Die pharmakologische Auswertung der Isomere 1, 7, 11 und 12 ist noch nicht abgeschlossen. Bisher wurden lediglich 1 und 7 hinsichtlich ihrer virustatischen Wirkung getestet. Dabei zeigte 1 eine Spurwirkung gegenuber Newcastle Disease-Virus
in der Zellkultur, 7 eine Spurwirkung gegenuber Influenza-Virus in der Maus. Wir
wollen abwarten, ob Unterschiede in den zytostatischen oder bakteriostatischen
Wirkungen ausgepragter sind, bevor wir mit Razemattrennungen und Bestimmungen
absoluter Konfigurationen beginnen.
N. BloIevic' dankt der Alexander von Humboldt-Stiftung fur ein Stipendium, das ihm die
Durchfiihrung dieser Arbeit in Bonn ermoglichte. Unser gemeinsamer Dank gilt au5erdem der
Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemie fur die Forderung dieser Arbeit
durch Sachbeihilfen, sowie dem Pharma-Forschungszentrum der Bayer AG fur die Durchfuhrung
der pharmakologischen Tests.
Beschreibung der Versuche
NMR-Spektren: Varian A 6 0 bzw. T 6 0 ; 1R-Spektren: Beckmann IR 5A; Dc: Kieselgel-Platten
F-256; Pc: Macherey-Nagel MN 261 ;Schmelzpunkte: Biichi-Tottoli-App.; Elementaranalysen:
Mikroanalytisches Labor F. u. E. Pascher, Bonn.
D,L-threo-3-( pFluorphenylJ-serin( I )
Ein von Show und Fox') beschriebenes Verfahren wird wie folgt abgewandelt: Man h h l t cine
Losung von 4,86 g (0,12 Mol) NaOH und 6,03 g (0,08Mol)Glycin in 20 ml Wasser auf 15" und
versetzt unter intensivem Ruhren mit 20,O g (0.16 Mol) pFluorbenzaldehyd. Man liihrt noch
30 Min. bei 15" und laOt dann 24 Std. bei Raumtemp. stehen. Der Kristallbrei wird zerkleinert
und wieder auf 15' abgekiihlt. Langsam und unter guter Kiihlung tropft man 10 ml konz. HCI
dazu, riihrt eine weitere Std. und stellt 24 Std. in den Ktihlschrank (5"). Durch mehrfache Dige11 E. Kamandi, A. W. Frahm und F. Zymalkowslu, Arch. Pharmaz. 308, 135 (1975).
5 46
BlaTevic' und Zymalkowski
Arch. Pharmaz.
stion mit Ather wird iibcrschussiger pFluorbenzaldehyd sowie durch Oxidation entstandene
pFluorbenzoesaure zuriickgewonnen. AnschlieDend wird der Niederschlag mit Athanol nachge
waschen und dreimal mit je 50 ml Athanol ausgekocht. Es hinterbleibt die rcine threo-Form 1.
Man lost das Rohprodukt in der zehnfachen Menge h e b e n Wassers, versetzt mit dcm gleichen
Vol. Athanol und stellt in den Kiihlschrank. Erhalten werden 7,76 g I als Monohydrat ( 4 5 %),
Schmp. 194- 196'.
C9HloFN03 + H2O (217,2) Bcr.: C 49,80 H 5,56 N 6,44;Gef.: C 50,05 H 5,68 N 6,47.
IR (KBr) 3330, 3080, 1637, 1600, 1565, 1505, 1480, 1400, 1345, 1230, 1087, 1015, 830,
808 cm-'.
NMR ( 0 , l N NaOD) 6 = 6,88-7,59 (m, 4H), 4 , 8 3 (d, l H ) , 3,37 (d, IH), J = 5,6Hz.
(CF3COOD) 6 = 6,90-7,73 (m, 4H), $70 (s, brcit, l H ) , 4,61 (s, breit, 1H).
Aus dem athanolischen Extrakt kristallisieren 1,5 g eines Gemisches von t h r e e und erythro3-(pFluorphenyl>serin im Verhaltnis von etwa 3 : 2.
0,
L-threo-3-( pFluorpheny1)-serinathylester
In cine unter Kuckflufi siedende Suspension von 1,0 g (4,6 mMol) 1 in 10 ml Athanol leitet man
2,5 Std. getrocknetes HCI-Gas cin. Danach wird cingedampft, mit 1 0 ml Athanol versetzt, auf
die Halfte eingeengt, bis zur beginnenden Trubung mit Ather versetzt und in den Kuhlschrank
gestellt. Erhalten werden 1,2 g (100 %) des Ester-hydrochlorids von 1. Nach Rekristallisation
aus Xthanol/Ather weif$e Kristalle, Schmp. 137- 140°.
C11HISCIFNOS (263,7) Ber.: C 50,09 H 5,73 N 5,31; Gef.: C 50,22 H 5,71 N 5,42.
IR(KBr)?370, 3245, 2975, 2890, 1730, 1610, 1510, 1380, 1290, 1215, 1050,838,
834 cm- .
NMR (D2O) 6,90-7,60 (m, 4H), 5,32 (d, lH), 4,33 (d, lH), J = 5Hz, 4,22 (q, 2H), 1,14 (t, 3H),
J = 8Hz.
Die freie Esterbase erhalt man durch Suspension von 2,O g Ester-Hydrochlorid in 20 ml eisgekuhltern Ather und 15 min. Einleiten von trockenem NH3-Cas. Man saugt von ausgeschiedenem
NH4CI ab, dampft ein und rekristallisiert den Riickstand aus Ather. Ausbeute 1,6 g (92 %),
Schmp. 84-87'.
1R (KBr) 3310, 3270, 3050, 2925, 2870, 2700, 1735, 1605, 1575, 1510, 1225, 1175, 1060,
830 cm-'.
NMR (CDC13) 6 = 6,80-7,50 (m, 4H), 4,74 (d, lH), 3,49 (d, IH), J = 5,5Hz, 4,07 (4, 2H),
1,11 (t, 3H), J = 7 3 Hz, 2,40 (s, breit, 3H).
N-Acetyl-D,L-threo-3-(pFluor~henyl)-senn
18,l g (82 mMol) 1 werden unter Erwarmcn im Wasserbad in 80 ml l0proz. NaOH gelost, auf
Raumtemp. abgekrihlt und unter Ruhren mit 10,4 ml (0,l Mol) Acetanhydrid versetzt. Naeh Stehen uber Nacht wird mit konz. HCI p~ 5-6 eingestellt, abgesaugt, mit XthanollAther nachgewaschen und i. Vak. getrocknet Ausbeute 17,2 g (80 %), Schmp. 152-153', Substanz stark
hygroskopisch.
IR (KBr) 3330, 3020, 2780, 1720, 1630, 1530, 1515, 1220, 1075,833.
NMR (DMSO-db) 6 = 7,83 (d, l H , J = 9Hz) austauschbar in D 2 0 , 7.64-6,83 (m 4H), 6 , l l
( s , breit, 2H), 5,12 (d, l H , 4Hz), 4,57d und 4,41d, IH, J = 4Hz, mit D2O ein Dublctt 4,4Y
(d, l H , 4Hz), 1,74 (s, 3H).
308175
3-(p-Fluorphenyl)-serineund -isosenne
5 47
~,~-erythro-3-(p-Fluorphenyl)-serin-athy~esler
(6)
Ein Gemisch aus 14.0 g (0,l Mol) Glycinathylester-HC1, 10,6 g ( 0 , l l Mol) Triathylamin,
24,84 g (0,2 Mol) p-Fluorbenzaldehyd und 100 ml absol. Athanol wird bei Raumtemp. 3 Tage
geriihrt. Dann wird auf 5' abgekiihlt und unter Ruhren mit trocknern HCI-Gas gesattigt. Die sofort einsetzcnde Kristallisation wird ubcr Nacht im Kuhlschrank vervollstandigt. Nach Waschen
mit kaltcm Athanol und Rekristallisation auc dcm gleichen Losungsmittel werden 9,l g (34 %)
des Hydrochlorids von 6 erhalten, Schmp. 170-172'. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge nach
ublichen Verfahren kann man die Ausbeute auf 45-50 % erhohcn; aul3erdem lasscn sich etwa
5 g p-Fluorbenzaldehyd zuriickgewinnen.
CIIHI~CIFNO
(263,7)
~
Ber.: C 50,09 H 5,73 N 5,31; Gef.: C 50,21 H 5,76 N 5,35.
IR (KBr) 3280,3100, 2875, 1740, 1605, 1580,1510, 1250,1230, 1035,860, 825, 785 cm--'.
NMR (CF3COOD)G = 6,90-7,65 (m, 4H), 5,70 (d, 1H),4,68 (d, 1H) J = 4 t h . 4,27 (q, 2H),
1,20 (1, 3H), J = 7,5 Hz.
Die ubertiihrung des Hydrochlorids von 6 in die freie Esterbase erfolgt nach dem in der threoReihe (Esterbase von 1) angegebencn Verfahren.
Cll H14FN03 (227.2) Ber.: C 58,13 H 6.21 N 6,16; Gef.: C 58,31 H 6,15 N 6.20.
IR (KBr) 3300, 3240, 2950, 2860, 1725, 1635, 1600, 1565, 1500,1220, 1170, 1058, 827 cm-*.
NMR (CDC13) 6 = 6,80-7,48 (m, 4H), 4,90 (d, lH), 3,75 (d, lH), J = 5,5Hz, 4,lO (q 2H),
1,20 (t, 3H), J = 7Hz, 2,18 (s, brcit, 3H).
D,L-erythreo-3-(p-Fluorphenyl)-serin
(7)
Ein Cemisch aus 5,2 g (0,020 Mol) 6-Hydrochlorid, 16,O ml 2,s N NaOH (0,04 Mol) und 1 ml
Athanol wird 90 Min. bei Raumtcmp. geriihrt, anschliefiend mit 2 ml konz. S a l z l u r e versetzt
und ubcr Nacht in den Kuhlschrank gestellt. Dann saugt man ab, wascht mit kaltcm Wasser und
rnit Accton und trocknet. Erhalten wcrdcn 3,66 g 7 (85 %), Schmp. 177,5-180', nach Rekristallisation aus Wasser/Aceton 1 : 1 Schmp. 185' (Zers.). Das F'raparat ist chromatographisch rein.
C9Hl0FNO3 + H 2 0 (217,2) Ber.: C 49,80 H 5.56 N 6,44; Gef.: C 50,40 H 5,39 N 6,84.
IR (KBr) 3400,3115,3000, 2600, 1630,1600, 1505, 1310,1225,1053,1027, 857,820 cm-I.
NMR ( 0 , l N NaOD) 6 = 6,78-7,51 (m, 4H), 4,80 (d, IH), 3,47 (d, IH), J = 6Hz. In CF3COOD
6 = 6,86-7,60 (m, 4H), 5,63 (d, lH), 4,77 (d, lH), J = 4,5Hz.
D,L-erythro-3-(p-Fluo~/~enyl)-isoserin
(1 2)
12 wurde nach Zymalkowski und Mitarb.") hergestellt, lediglich die Verseifung des Amids von
I2 zur freien Saurc crfolgtc durch Barytwasser. So wurde jcdc Epimerisierung vermieden. Ausbeute 75 %, ndch Rekristallisation aus Aceton/Wasser 1 : 1 Schmp. 226-229' (Lit.") 217- 219').
IR (KBr) 3350,3030,1570,1530, 1380,1250,840. NMR ( 0 , l N NaOD) 6.87-7,49 (m, 4H),
4,15 (s, breit, 2H).
p-Fluorphenyl-nitromethan(8)
Darstellung nach lo) aus 3,24 g Natrium, 19,O g p-Fluorbcnzylcyanid und 20 ml Methylnitrat.
Ausbeute 50 %, Sdp.o,l 65-67', Die Substanz ist instabil.
IR (Film) 3070,2930, 1610, 1550, 1520, 1375, 1230,1164,795, 728 cm-I.
NMR (CCI4) 6 = 6,84-7,53 (m, 4H), 5,25 (s, 2H).
5 48
Blaf evic'und Zymalkowski
Arch. Pharmaz.
D,L-threo-3-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-nitropropionsaure-athylester
(9)
11,O g (0,071 MOO 8, 11,s g (0,132 Mol) Glyoxylsaureathylester-athylhalbacetalund 1,l g
(0,0196 Mol) Triathylamin werden in 25 ml absol. bithanol gelost, 1 Std. bei 60' geriihrt und
24 Std. bei Raumtemp. stehen gelassen. Der Niedenchlag wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt,
der olige Ruckstand in Benzol aufgenommen und uber cine Kieselgel-Kolonne chromatographiert.
Gesamtausbeute 9,6 g (52,s %), Schmp. 79-81O.
C ~ I H I ~ F N(257,2)
O ~ Ber.: C 51,36 H 4,70 N 5,44; Gef.: C 51,65 H 4,56 N 5.52.
IR (KBr) 3500,2980, 1735, 1605, 1560, 1520,1370, 1290,1265,1165, 1085, 1026,845,
81 0,790 cm-I .
NMR (cDcl3) 6 = 6,83-7.68 (m, 4H), 5,74 (d, IH), 4,80 (d, lH), J = 6Hz, 4,18 (q, 2H), 1,12
(t, 3H), J = 8Hz, 3,42 (s, breit, 1H).
N.O-Diacetyl-D,L-threo-3-fp-~uorphenyl)-isoserin-athylester
( 10)
4,2 g (0,0163 Mol) 9 werden in einem Gemisch aus 25 ml Acetanhydrid, 15 ml Eisessig und
0,s ml Pyridin gelost. Dann wird mit Raney-Nickel (0,4 g Trockengewicht), bei 85" und 35 at
5 Std. hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators (Auswaschen mit Eisessig und Chloroform)
wird i. Vak. eingedampft, der Ruckstand zwischen 10 ml Wasser und 20 ml Chloroform verteilt
und die waDrige Phase noch zweimal mit Chloroform ausgeschuttelt. Die Chloroformphase wird
mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der olige Ruckstand in Ather/Petrolather aufgenommen und uber Nacht in den Kuhlschrank gestellt. Erhalten werden 3,2 g 10, nach Rekristallisation
aus Tetrachlorkohlenstoff Schmp. 121- 122".
C15H18FNOs (311,3) Ber.: C 57,87 H 5.82 N 4,50; Gef.: C 57,68 H 5,68 N 4,50.
IR (KBr) 3220,3050,1740,1640,1540,1515,1335,1298,1235,1210,1095, 1080,835 m-'.
NMR (CDcI3) 6 = 6,82-7,52 (m, 4H), 6.71 (d, IH, 9Hz), 5,65 (zwei d, lH, 3Hz und 9Hz),
5,28 (d, lH, 3 k ) , 4.21 (q, 2H, 7Hz), 2,06 (s, 3H), 2,OO (s, 3H), 1,24 (t, 3H, 7Hz).
D,L-threo-3-(p-Fluorphenyl)-isoserin
( 1 1)
0,7 g 10 (2,25 mMol) werden in 7 ml l0proz. Salzsiure am R u c k f l d gekocht und eingedampft.
5
mit 2-3 ml Xthanol
Der Ruckstand wird in 2-3 ml Wasser gelost, mit Pyridin auf p ~ gebracht,
versetzt und zur Kristallisation gestellt. Das Kristallisat wird mit Wasser und Aceton gewaschen
und getrocknct. Ausbeute 440 mg (97 %). Nach Rekristallisation aus 45 ml Wasser/wenig Aceton Schmp. 259-260".
C9H10FN03 (199,2) Ber.: C 54,26 H 5,06 N 7,03; Gef.: C 54,85 H 5,12 N 7,32.
1R (KBr) 3460,3180,28fO, 2600,1650, 1605,1580,1515,1405,1235,1125, 1090,955,
845,836, 808,684 cm- .
NMR (CF3COOD) 6 = 7.0-7.80 (m, 4H), 4,96 (s, 2H).
D,L-erythro-3-(pNitrophenyl)-serin
Nach ") in 86 % Ausbeute, Schmp. 176-178O Lit.: 176-179').
IR (KBr) 3550,3020,1660,1600, 1500,1410,1350,1335,1295,1210,1165, 1110, 1080,
868, 855,740, 700 cm-'.
NMR (0,lN NaOD) 6 = 8,l (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 5,OO (s, lH), 3 3 5 (s, 1H).
12 D. 0. Holland, P. A. Jenkins und I . H. C. Nagler, J. chem. SOC.(London) 1953, 273.
30817.5
3-(p-Fluorphenyl)-serineund kosetine
549
D,L-threo- und erythro-3-(pMethoxyphenyl)-serin
Nach 13) threo-Form:
IR (KBr) 3100,1660,1610,1485,1390,13~5,1245,1125,850,795,745 cm-'.
NMR (CF3COOD) 6 = 6,92-7,72 (m, 4H), 5,68 (d, IH), 4,61 (d, W, J = 4Hz. 3,98 (s, 3H).
erythro-Form:
1R (KBr) 3350,3080,2860, 1610, 1580,1500,1410,1360,1310, 1265,1185,1060, 1030,
843,760,695 cm-'.
NMR (CF3COOD) 6 = 7,42 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), J = 8,s Hz, 5.63 (d, lH), 4,78 (d, lH),
3,92 (s, 3H).
D,L- threo-3-(3'.Pyridyl)-serin:
1,s g (0,02 Mol) Glycin, 4,3 g (0,04 Mol) Pyridin-3-aldehyd und 1,22 g Natriumhydroxid werden in 5 ml Wasser gelost und bei Raumtemp. 3 Std. geriihrt. Nach weiteren 14 Std. werden
2,s ml konz. Salzsaure und soviel Xthanol zugesetzt, daD ein Niederschlag entsteht, der aus Wasser/Athanol rekristallisiert wird. Ausbeute an D.L-threo-3-(3'-Pyridyl)-serin-mono-hydrochlorid
1,45 g (66 %), Schmp. 219-220'. Die Substanz ist durch wenig Dihydrochlorid verunreinigt.
IR (KBr) 3020,1610,1495,1410, 1340,1155,1095,1040,935,823,777 em".
NMR (CF3COOD) 6 = 8,70-9,05 (m, 2H), 9,2 (s, lH), 8.0-8,42 (t, lH), 6,02 (d, lH), 4,88
(d, lH), J = 4,s Hz.
0,
L-erythro-3-(3'-Pyridyl)-serin~thylester-dihydrochlorid:
Ein Gemisch aus 2,8 g (0,02 Mol) Glycinathylester-hydrochlorid,4,3 g (0,04 Mol) Pyridin-3Aldehyd, 2,O g Triathylamin und 20 ml absol. Methanol wird 3 Tage bei Raumtemp. geliihrt.
Danach wird es mit HCI-Gas gesittigt und uber Nacht in den Kuhlschrank gestellt. Ein Nieder.
schlag (ev. erst nach Zugabe von Ather) hat nach Rekristallisation aus Athanol den Schmp.
187-189', Ausbeute 1,1 g (19 %).
C 1 0 H 1 4 N ~ 0 3+
2 HC1(283,3) Ber.: C 42,41 H 5,69 N 9,89; Gef.: C 41,92 H 6.02 N 10,03.
IR (KBr) 3220,2567,2500,2080, 1960,1730, 15,90,1550,1510,1475,1380,1318, 1290,
1230,1090,1040,1012,865, 817,707,680 cm- .
13 S. Pines und M. A. Kozlowski, J. org. Chemistry 37. 292 (1972).
Anschrift: Prof. Dr. F. Zymalkowski, 53 Bonn 1, Kreuzbergwerg 26.
[Ph 5051
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