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Synthese des 13-Dioxochinolizidins.

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W i n t e r f e 1d und Bus c h 6 e c k
468
Archiv der
Phannazie
Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Salz zeigte folgendes Analysenergebnis :
C,H,,Cl,N,O
l/, H,O (217,l)
Ber.: C 38,72 H 8,63 N 12,90
N 12,78
Gef.: C 38,46 H 8,51
+
30. 2-Piperidyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 110-112", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 237".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 29. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
50 ml Eisessig, 0,3g Adams-Katalysator. Ausbeuten: Vorlauf: 15% d. Th. (2-Piperidyl(3)isopropylamin). Hauptlauf : 33,5% d. Th.
Analyse des aus Methanol-Ather umkristallisierten Dihydrogenchlorids :
C,H,,Cl,N,O (231,l)
Ber.: C 41,56 H 8,72 N 12,12 C1 30,68
Gef.: C 41,71 H 8,78 N 12,ll C1 30,67
31. 2-Piperidyl(3)-2-hydroxyisobutylamin,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 123".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 29. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisobutylamin,
50 ml Eisessig, 0,3 g Adams-Katalysator. Ausbeuten: Vorlauf : 27% d. Th. (2-Piperidyl(3)isobutylamin). Hauptlauf: 51,5% d. Th.
Anschrift: Prof. Dr. F.
Zymalkowski,
Reinbek/Hamburg, Inst. f. Pharmaz. Chemie.
2009. I(.W i n t e r f e l d und H. B u s c h b e c k
Synthese des 1,3-Dioxochinolizidins*)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 3. Mtirz 1961)
Beim oxydativen Abbau von Lupanin erhielten K. Wilzterfeld und M . Schirml)
als Zwischenprodukt eine als 1,3-Dioxochinolizidin angesprochene Verbindung.
Synthesen von Chinolizidinen mit fl-Diketokonstitution sind bisher nicht in der
Literatur beschrieben worden. Es war daher unser Bestrehen, eine leicht zugangliche Synthese fiir derartige Verbindungen zu finden und das synthetische Produkt
mit dem Abbauprodukt des Lupanins z u vergleichen.
Folgende Darstellungsmoglichkeiten wurden versucht :
1. I n 2-Stellung des Pyridinkernes wird eine entsprechende 1,3-Diketokohlenwasserstoffkette mit endstandiger Esterguppe angeknupft, die nach der Hydrierung des Pyridinkernes unter Alkoholabspaltung den RingscbluB zum Stickstoff
ermoglichen sollte.
2. Zwischen zwei Substituenten in 1- und 2-Stellung am Piperidinkern sollte
durch Dieckmann-Kondensation der Ring geschlossen werden.
*) Herrn Prof. Dr. K . Kinder zum 70. Geburtstag gewidmet.
l)
Arch. Pharmaz. 275, 648 (1937).
2w./66.
Bd.
1961, Nr. 8
Synthese des ~ , 3 - D ~ o x o c ~ ~ n o ~ i z ~ d ~ ~
469
Weg 1
Als Ausgangsmaterial fur Weg 1 schien Oxalcssigsaurediathylester (111) geeignet.
Als Ppridylverbindung wurde Picolinsaureiithylester (11) gewahlt, der sich nach
Schiiler 2) in 97proz. Ausbeute aus Picolindure und Pyrokohlensaurediathylester (I)gewinnen lafit.
Durchfuhrung der Esterkondensationen
Die Kondensationen von I1 mit 111 wurden unter verschiedenen Bedingungen
durchgefiihrt : Als Losungsmittel dienten trocknes Toluol, absol. Alkohol und absol.
Ather, als kondensierendes Mittel fein verteiltes Natrium und Natriumalkoholat.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische konnten entweder die Ausgangssubstanzen oder geringe Mengen verharzender, nicht kristallisier- und destillierbarer Produkte isoliert werden. Allein bei der Umsetzung der Komponenten in
atherischer Losung unter Eis-Kochsalz-Kuhlung gelang es, eine geringe Menge
farbloser Kristalle (Schmp. 153-154,5") zu fassen, die als a-Pyridil identifiziert
wurden.
Bei einer ahnlichen Kondensation von Picolinsaureazid und Natriumacetessigsaureathylester erhielten japanische Forscher3) a-Picolylacetessigsaureathylester.
Ein Versuch, Picolinsaureazid mit Natriumoxalessigsaurediathylester in absol.
alkoholischer Losung bei 0-5" umznsetzen, ergab ein hellbraunes, dickfliissiges 01,
das nicht kristallisierte und sich bei der Destillation zersetzte. Wurden jedoch als
Renktionskomponenten 2-Acetylpyridin und Oxalsaurediathylester eingesetzt, SO
lie13 sich 2-Pyridoylbrenetraubensaureathylester(IV) in 95proz. Rohausbeute faseen.
OH
0
0
B
Bei der katalytischen Hydrierung von IV mit Platin bei Raumtemperatur und
Normaldruck entstand nach der Aufarbeitung ein 01, das sich nicht destillierei lie&
Wurde dagegen im Autoklaven in methanolischer Losung bei 90" und 100 a t WasserPrivatmitt. H . Schuler.
J. Shigehiko Sugasawu und Hiroshi Tomisuwa, Pharmac. Bull. (Japan) 3, 32 (1955); ref. C.
A. 50, 1810 (1956); C. 1957, 3808.
2,
3)
Archiv 294.168. Band. Heft 8
30
Awhiv der
W i n t e r f e 1 d und B u m h b ec k
470
Phannazie
stoffdruck mit Raney-Nickel 3 Stunden lang hydriert, so lie0 sich ein langsam
kristallisierendes 01 gewinnen, dessen Elementaranalyse nicht dem erwarteten
Kondensat der Zusammensetzung CgHl,NO,, sondern CgH,,N02 entsprach. A d
Grund des Feigl-Testes muI3te eine ringgeschlossene Verbindung vorliegen, deren
IR-Spektrum eine deutliche Lactambande bei 1640 k zeigt. Daher kommen die
Verbindungen A und I3 in Frwge :
A ist von Zickel4) eindeutig auf anderem Wege dargestellt worden und erwies
sich auf Grund einer Miscbschmelzpunktbestimmung mit dem Hydrierungsprodukt
nicht identisch.
Weg 2
Versuche der Synthese des 1,3-Dioxochinolizidins uber 1,2-disubstituierte Piperidine.
OH
I
/\/FCH8
I IH
+I
ClCH,COOR
\/NH
v
-
OH
i\l/S-CH3
N H
” ‘CH,-COOR
-
CH3
I
/\PO
-C,H,OH
1\,
‘-0
\,’171
*) Privatmitt. W . Ziekel.
G. R.Clerno, R. Raper und H . J . Bipond, J. org. Chemistry 1949, 2096.
Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 2840 (1899).
i , L. J. Bellamy, Ultrarotspektren und chemische Xonstitution, Steinkopff, Dresden, 1968.
5,
6,
294./66.Bd.
1961, Nr. 8
Synthese des 1,3-Dioxochinolizidins
VI +H,C,NH-NH,
-
471
OH
I
/\/CH-CH,
I
1
N
\/ \CH,-CONHNHC,H~
VII
Beispiele fur die Aktivierung einer Methylengruppe zwischen einer Carbonylgruppe und einem Aminostickstoff waren in der Literatur nicht aufzufinden. Daher
wurde zu einer Losung von VI in absolutem Ather fein verteiltes Natrium gegeben,
das allmahlich in Losung ging. Dabei fie1 eine Pestsubstanz aus. die mit .kthyljodid
ein an der Luft sich verfarbendes 01, Sdp. 80,5--81"/0,08 Tom, ergab. Naoh der
Elementaranalyse des Pikrates entsprach das 01 der Zusammensetzung CI1H,,NO, .
C,H3N30,. Die Methylengruppe besitzt danach aktivierte Wasserstoffatome, die
leicht alkylierbar sind.
B) Sy n t h e s eve r s u c h u b e r P i p e c o l i n s a u r e a t h y 1e s t e r
Die Schwierigkeiten der angestrebten Sy-nthese des 1,3-Dioxochinolizidins uber
2-Acetylpyridin riihrten daher, da13 die fur eine Esterkondensation notwendige
Carbonylgruppe im Acetylrest bei der Hydrierung des Pyridinkernes zu dem sekundaren Alkohol redwiert wird. Daher wurden bei spateren Versuchen die Methylenkomponente mit der aktivierenden Carbonylgruppe erst nach der Hydrierung des
Pyridinkernes eingefuhrt. Dies war auf folgende Weise moglich :
I1 wird mit Raney-Nickel im Hochdruckautoklaven zum Pipecolinsaureathylester hydrierts) und dann rnit Bromaceton zum N-Acetonylpipecolinsaureathylester (IX) umgesetzt. Die intramolekulare Esterkondensation (Dieckmann-Kondensation) von I X fiihrt zum 1,3-Dioxochinolizidin (X).
0
X
IX
Die Isolierung des Reaktionsproduktes bereitet Schwierigkeiten, da das entstandene p-Diketon sehr stark enolisiert und mit seinem basischen Stickstoffatom ein
innere, Enolsalz Eildet, wahrscheinlich ein Gleichgewicht zmischen drei tautomeren
Formen. Die Enolsalze X a und X b sind wegen ihres salzartigen Charakters in
0
0
I,
xc
8)
O@
,
Xb
K . Winterfeld und H . Schiiler, Arch. Pharmaz. 893, 208 (1960).
30 *
472
Archiv der
Pharmazie
W i n t e r f el d und B u s e h b ee k
Wasser gut, aber in wenig polaren und unpolaren Losungsmitteln nicht loslich im
Gegensatz zur Ketoform Xc. Extrahiert man eine wa13rige Liisung von X 4 Wochen
lang bei pH 6,5 mit &her, so wird die immer wieder im Gleichgewicht erscheinende
Ketoform herausgelost (Ausheute 56%). Wichtig ist der pH-Wert der waarigen
Losung. I n stark saurer Losung ist die Enolisierung unterdruckt. Bei steigendem
pH-Wert steigt die Rnolisierungstendenz. Die Neutralisationskurve zeigt, da13 bis
p H = 6,l die Neutralisierung des Hydrochlorides Hauptreaktion wird, im Bereich
der pH-Werte von 6,l-7,2 bildet sich die Enolform und teilweise wohl auch das
Natriumenolat und iiber p H = 7,2 zeigt der steile Anstieg das Ende der Enolatbildung an.
S.owoh1 das von K . WinteTfeld und M . h'chirm beschriebeno Abbauprodukt als
auch das synthetische X gaben mit Eisenchloridlosung Rotfarbung. Zum Unterschied jedoch von dem Winterfeld'schen Diketon gab das synthetische X keine
Pyrazolinreaktion nach ICfiovP) und kein Goldsalz.
Um das Abba,uprodukt naher zu untersuchen, wurde die Palpetersaureoxydation
des Lupanins wiederholt und da.s Reaktionsprodukt uber sein Reineckat isoliert
(Zers. P. 207-210"). Die aus dem Reineckat des Lupaninabbauproduktes in Freihcit gesetzte Base bestand jedoch nach der papierchromatographischeii Untersuchung aus einem Gemisch von drei verschiedenen Substanzen, von denen eine
den gleichen Rf-Wert wie das Syntheseprodukt X aufwies. Die positive Knorrsche
Pyrazolinreakt,ion des Abbauproduktes kann nur von einem der , beiden Nebenprodukte stammen, ebenso das Goldsalz.
Besehreibung der Versuehe
P y ro k o h l e n siiur e d i a t h y l e s t er ) ( I)
In eine Losung von 23 g (1 At.) Na in 300 ml absol. Athano1 wird unter Ruhren
2 Std. lang ein starker Strom mit konz. Schwefelsiiure getrocknetes Kohlendioxyd eingeleitet. Dabei fiillt Bthylnatriumcarbonat als dichter, perlmuttartig glanzender Niederschlag aus, der abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und bei ca. 100" getroeknet wird.
Ausbeute 100 g = 89,3% d. Th.
Das Bthylnatriumcarbonat wird mit 340 ml (4 Mol) Chlorameisenskneiithylester versetzt und unter Riihren 18 Std. lang auf 75" erhitzt. Der farblose Niederschlag wird nach
dem Abkiihlen abgenutscht und gut mit trockenem Ather gewaschen. Rei der fraktionierten
Destillation der vom Losungsmittel befreiten Mutterlaugen geht unter 40" der uberschussige Chlorkohlensaureathylester iiber, bei 83-87" 12 Torr I als farbloses dunnfl ussiges 01
rnit charakteristischem Geruch.
Ausbeute 114,3 g = 70% d. Th., ber. auf Na.
P i c o l i n s a u r e a t h y l e s t e r 2 ) l o ) (11)
50 g (0,406 Mol) Picolinsaure uud 100 g (0,62 Mol) I werden 7 Std. lang auf 70" erhitzt;
unter lebhafter Kohlendioxydentwicklung tritt allmahlich Losung ein, die Reaktionsmasse
fiirbt sich dunkelbraun. Uberschiissiges I wird i. Vak. abdestilliert und der Ruckstand
fraktioniert: Farbloses bewegliches 01, Sdp.,,,, 120,5". (Lit. Sdp. 117-118').
Ausbeute 59,6 g = 97% d. Th.
,,,
") L.Knorr und A . Blank, Ber. dtsch. chem. Ges. 18, 311 (1885); L. Knorr und F. Jddicke,
ibidem 18, 2259 (1855); L. Knorr, Liebigs Ann. Chem. 238, 137 (1SS7).
l o ) C. Engler, Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 1785 (1894).
294. j66. Ed.
1961, Nr. 8
Synthese des 4 3 - Dioxochinolizidins
473
2-Pyridoylbrenztraubensaureathglester ( I V )
I n die Losung von 5,7 g (0,284 At.) Na in 120 ml absol. Athanol wird unter Riihren
und Eiskuhlung innerhalb von 15Min. eine Losung von 30 g (0,248 Mol) 2-Acetylpyridin
und 36,2 g (0,248 Mol) 111in 30 ml absol. Athanol eingetropft, 3 Std. lang unter Eiskuhlung
geruhrt und iiber Nacht auf 0' abgekuhlt. Die Reaktionsmasse wird in eine Losung von
ca. 20 g Essigsaure in 200 ml Eiswasser gegossen und gut verruhrt, wobei sich ein dichter,
schwach gelber Brei bildet. Dieser wird unter C0,-Atmosphare abgesaugt, rnit eisgekuhltem
2Oproz. Athanol gewaschen und iiber P,O, qetroclmet. Schmp. 68-69,5' (aus Athanol).
C,,HllNO, (221,2)
Ber.: C 59,71
H 5,01
N 6,33
Gef.: C 59,10
H 5,04
N 6,28
1 -&Ie t h y 1- 2 - ox a - 3 - ox o c h i n ol i z i d i n ( V I )
Zu der zum Sieden erhitzten Losung von 25 g (0,194 Mol) 1-(2'-Piperidyl)-athanol-(l)
(17) in 30 ml Benzol gibt man 15,5 ml (0,124 Mol) Chloressigsauregthylester tropfenweise
so zu, daB die Reaktion nicht zu sturmisch verlauft. Nach der letzten Zugabe wird 5 Std.
lang auf dern Wasserbad erhitzt. Die dunkelgelbe klare Reaktionslosung wird nach dem
Abkiihlen mit 200 ml Ather versetzt. Das Hydrochlorid von VI scheidet sich als schmierige
Nasse ab, die mit Natronlauge zerlegt und in Ather aufgenommen wird. Nach dem Trocknen und Entfernen des Losungsmittels werden 11,2 g V durch Destillation i. Vak. zuruckgewonnen. Die vom ausgefallenen Hydrochlorid a b g e h n n t e Losung wird nach dem
Trocknen eingeengt und der Ruckstand unter N,- Strom fraktioniert. Farbloses, sich an
der Luft langsam verfarbendes 61, Sdp. 150"/12 Torr, Ausbeute 15,l g = 83,5O/o d. Th.
bezogen auf verbrauchtes V.
C,H 15N02 ( 169,2)
Ber.: C 63,89
H 8,95
N 8,28
Gef.: C 64,41
H 8,95
N 8,33
P i k r a t : 0,5 g Destillat werden in 3 ml Alkoliol gelost mit konz. alkoholischer Pikrin.saurelosung bis zur sauren Reaktion versetzt. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 19&197,5"
(3mal aus 96proz. Alkohol umkristallisiert).
C15H,,N,0, (398,3)
Ber.: C 45,25 H 4,55 N 14,07 0 36,16
Gef.: C 45,29 H 4,56 N 13,75 0 36,15
G o l d s a l z : 0,5 g Destillat werden in 4 ml verd. Salzsaure (1 : 3) gelost, und mit Gproz.
salzsaurer Goldchloridlosung gefiillt. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 173' (Zers.) (aus verd.
Salzsaure).
l-(2'-Piperidyl)-l-hydroxyathyl-N-essigsaurephenylhydrazid ( V I I )
3 g (0,01776 Mol) VI werden in 1,98 ml (0,019 Mol) frisch dest. Phenylhydrazin gelost
und unter Stickstoff 2 Std. lang erhitzt. Uber Nacht erstarrt die schwauh gelbe Reaktionsmasse zu einem Kristallbrei, der in heiBem Alkohol aufgenommen wird. Farblose verfilzte
Nadeln, Schmp. 136--137,5" (aus Athanol). Ausbeute 1,2 g = 24,4% d. Th.
C,,Hz3K30z (277,4)
Ber.: C 64,97
H 8,36
N 15,15
Gef.: C 65,24
H 8,42
N 15,22
LTm s e t z u n g d e s 1-Met h y 1- 2 - ox a - 3 - ox o c hi no1i z i d i n s m it t h y 1j o d i d z u 1 Methyl-2-oxa-3-oxo-4-athylchinolizidin
(XII)
1,67 g (0,072 At.) Na werden bis zum volligen Auflosen des Metalls in einer Losung
von 12,l g (0,072 Mol) VI in 100 ml absol. Ather unter Ruhren zum Sieden erhitzt. Dann
gibt, man tropfenweise 5,88 ml(0,072 Mol) Athyljodid hinzu und erhitzt weitere 2 Std. am
Ruckflul3. Nach dem Erkalten wird das NaJ abfiltriert und die iitherische Losung rnit
60 ml verd. Salzsaure ausgeschiittelt. Der Ather wird abgetrennt, die waBrige Losung
zweimal mit je 30 ml Ather gewaschen und anschliefiend ammoniakalisch rnit Ather extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Losungsmittels wird der Ruckstand i. Vak.
474
W i n t e r f e l d und Busc h b ec k
Archiv der
Pharmazie
unter N,-Strom fraktioniert. Gelbes, sich an der Luft verfarbendes 01, Sdp. 80,5-81"/
0,08 Torr.
Pi k r a t : In Alkohol gelost rnit konz. alkoholischer PikrinsLurelosung scheidet sich zuniichst ein gelbes 0 1 ab, welches im Laufe von zwei Tagen zu gelben Kristallen erstarrt.
Schmp. 157-159,5" (aus Athanol).
CllHl,NO, . C,H,N,07 (426,4)
Ber.: C 47,89 H 5,20 N 13,14
Gef.: C 47,84 H 5,25 N 12,73
N-Acetonylpipecolinsaureathylester ( I X )
50 g (0,323Mol) Pipecolinsaureathylester werden in 200 ml absol. Athano1 gelost mit
48 g (0,35 Mol) feingepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Wasserkuhlung tropft
man vorsichtig 44,3 g (0,323Mol) Bromaceton ein und schiittelt die Reaktionsmasse vier
Tage lang bei Raumtemperatur. Der anorganische Ruckstand wird von der dunkelbraunen
Losung abgenutscht, gut mit Alkohol ausgewaschen und die vereinigten alkoholischen
Losungen i. Vak. bei 30' eingedampft. Der Ruckstand wird zweimal i. Vak. unter N,-Strom
fraktioniert: Schwach gelbes, an der Luft unbestlndiges 01, Sdp. 81,5-83°/0,04 Torr.
Ausbeute 31,5 g = 45,7y0 d. Th.
P i k r a t : Kornige Kristalle, Schmp. 143,5-145,5' (aus Athanol).
Ci7HmN,Oio (442,4)
Ber.: C 46,15
H 5,Ol
N 12,66
Gef.: C 46,30
H 5,08
N 12,36
1,3-Dioxochinolizidin ( X )
1,08 g (0,047 At.) Na werden durch Schmelzen in 140 ml absol. Toluol und plotzliches Anwerfen des Ruhrers fein verteilt. Innerhalb einer Std. tropft man unter Riihren
eine Losung von 10 g (0,047 Mol) IX in 100 ml absol. Toluol in die siedende Losung ein.
Nach 6,5 Std. ist fast die game Menge Na in Losung gegangen und der Niederschlag beginnt
sich dunkler zu fiirben. Nach dem Abkuhlen wird nicht umgesetztes Na in einer kleinen
Menge Alkohol gelost und die Reaktionsmasse in eine Losung von 5 ml konz. Salzsaure.
und 100 ml Eiswasser gegossen. Das Toluol wird abgetrennt, die waBrige Losung viermal
rnit je 50 ml Ather durchgewaschen. illit verdunnter Natronlauge wird der pH-Wert der
wlBrigen Losung auf 6,5 eingestellt und vier Wochen lang mit Ather extrahiert.. An der
Kolbenwand scheiden sich zunachst Nadeln ab, die spater in sechseckigeTafeln iibergehen.
Der Ather wird abgegossen. Farbloses Pulver, Schmp. 122-126' (aus Aceton unter Zusatz
von A-Kohle), Rohausbeute 4,4 g = 56% d. Th.
C,H13N0, (167,2)
Ber.: C 64,66
H 7,83
N 8,37
Gef.: C 64,57
H 7,78
N 8,26
P h e n y l d e h y d r o s p a r t e i n l ) 11) ( X I )
Gelbes 61, welches iiber Nacht zu einer farblosen Kristallmasse erstarrt. Ausbeute
12,6 g = 80,5y0 d. Th.
0 x y d a t i on d e s P hen y 1d e h y d r o s p a r t e in sl )
In Abweichung der Literaturvorschrift wurde das Oxydationsprodukt uber das Reineckat
gereinigt. Nach der Zerlegung wurde das Hydrochlorid des Oxydationsproduktes mit dem
entsprechenden Salz von X pc verglichen.
Papier : Schleicher u. Schull, 2043 b mgl. rnit 1,5proz. Zinkacetatlosung vorbehandelt.
Entwickeln: Sekundares Butanol/Wasser (65/15), angefiirbt wurde mit modifiziertem
Dragendorff -Reagens12).
11)
12)
K . Winterfeld und E . Hoffmann, Arch. Pharmaz. 275, 21 (1937).
H . Thies und P. Reuter, Naturwissenschaften 41, 230 (1954).
Anschrift: Prof. Dr. K. Winterfeld, Bonn, Kreuzbergweg 26.
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