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Synthese und kombinierte H1-H2-antagonistische Aktivitt von Mepyramin- Pheniramin- und Cyclizin-Derivaten mit Cyanoguanidin- Harnstoff- und Nitroethendiamin-Partialstrukturen.

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455
Kombmierte HI-/H2-antagonistischeAktivittit
Synthese und kombinierte H1-/H2-antagonistischeAktivitat von
Mepyramin-, Pheniramin- und Cyclizin-Derivaten rnit Cyanoguanidin-,
Harnstoff- und Nitroethendiamin-Partialstrukturen+)
Frank R. Schulze”),Rudi A. Alischa),Armin BuschaueP) und Walter Schunacka)*
a)
b,
Institut fiir Pharmazie, Freie Universiat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2 + 4, D-14195 Berlin
Institut filr Pharmazie, Universitit Regensburg, Universititsstr. 3 1, D-93053 Regensburg
Emgegangen am 2. Februar 1994
Durch die Verknupfung typischer Partialstrukturen von HI- und H2-Antagonisten iiber eine Cyanoguanidin-, Hamstoff- oder Nitroethendiamingruppe wurden SubstanZen mit kombinierter H,-/H2-antihistaminischer
Wirkung synthetisien. Der Verlust des basischen Seitenketten-Stickstoffs
filhrt am HI-Rezeptor des Meerschweinchenileums zu einem Ahfall der
Aktiviat im Vergleich zu den betreffenden Referenzsubstanzen mit gleicher HI-Partialstruktur. Am Meerschweinchenatrium (H2-Rezeptormodell)
enviesen sich Verbindungen mit Mepyramin- und Cyclizinstrukturelement
im Vergleich zu den Referenz-H2-Antagonisten(Tiotidin, Ranitidin, Lamtidin) ebenfalls als schwacher wirksam. Dagegen fiihrt die Verkniipfung
mit einem Pheniraminbaustein zu stark wirksamen H2-Antagonisten. die
bis zu 27fache Cimetidinaktivittit erreichen.
Histaminliberation ist in AnLthesie und Chirurgie perioperativ ein haufiges Ereignis’). Die Inzidenz liegt insgesamt bei 20-30%, fiir lebensbedrohliche Reaktionen bei 0.1-0.5%2).Untersuchungen belegen, daR im
Herzgewebe freigesetztes Histamin ein Hauptmediator von Rhythmusstorungen ist, die bei anaphylaktoiden Reaktionen nach Gabe histaminliberierender Armeimittel ausgelost werden k6nnen3).
Da die d e l e m n Folgen einer massiven Histaminfreisetzung sowohl auf
HI- als auch auf H2-Rezeptorstimulation zurilckzufiihren sind, kann die
Gefahr schwenviegender Komplikationen durch die kombinierte Pramedikation mit HI- und H2-Antagonisten verringert werden’v4-@.Beide Substanzklassen weisen unterschiedliche physikochemische Eigenschaften
auf, wodurch Resorption, Verteilung und Eliminierung verschieden sind.
Urn die Phannakokinetik zu vereinheitlichen, erscheint es sinnvoll, beide
Wirkqualititen in einer Substanz zu vereinigen. Dieses wurde erstmals mit
Icotidin (SKBrK 93313)’) erreicht, welches strukturell keinem klassischen
HI- oder H2-Antagonisten zuzuordnen ist. Icotidin ist jedoch aus toxikologischen Griinden bis heute nicht in die Therapie e i n g e f w worden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Strukturelemente der
HI-Antagonisten Mepyramin, Pheniramin sowie Cyclizin
rnit Partialstrukturen, die sich von H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Lamtidin und Tiotidin) ableiten, iiber typische “Harnstoffaquivalente” (Cyanoguanidine, Harnstoffe,
Nitroethendiamine) verkniipft.
Ergebnisse und Diskussion
Die Darstellung (Schema 1) der Cyanoguanidine erfolgt
ausgehend von den primiiren Aminen der H2-Antagonisten*)
Herm Prof. Dr. H. J . Rorh, Tubingen, zum 65. Geburtstag gewidmet.
Arch. Pharm. (Weinheirn) 327,455-462 (1994)
Synthesis and Combined Histamine HIand H2-Receptor Antagonist
Activity of Mepyramine, Pheniramine, and Cyclizine Derivatives with
Cyanoguanidine, Urea, and Nitroethenediamine Groups
Compounds with combined histamine H I - and H2-receptor antagonist
activity were synthesized by connecting HI- and H2-receptor substructures
via cyanoguanidine, urea, or nitroethenediamine moieties. Loss of the
strongly basic side-chain nitrogen results in a decrease of HI-receptor
activity compared to single reference compounds. At the guinea-pig right
atrium (H2-receptor model) compounds with mepyramine or cyclizine
structure are also less active than the single references tiotidine. ranitidine,
or lamtidine. Nevertheless substances with a pheniramine like partial structure proved to be potent histamine H2-receptor antagonists at the atrium
model (about 27 times more active than cimetidine).
reihe 2a-d8-10),die mit N-Cyano-diphenylimidocarbonat
(3)‘l) zu den entspr. 0-Phenylisoharnstoffen 4a-d umgesetzt werden. Diese Intermediate werden mit den prim.
Aminen der H1-antagonistischen Komponenten lA,B”),
lC,D13)und 1-(Diphenylmethy1)piperazin (7)14)(Schema 2)
in Acetonitril unter RiickfluS erhitzt, um die Cyanoguanidine 8 Aa-Dd und 11 zu erhalten. Die Darstellung der Harnstoffe erfolgt modifiziert nach Lit.”) im Eintopfverfahren.
Die prim. Amine 1A-D und 2c reagieren rnit 1,l’-Carbonyldiimidazol in absol. THF bei 0°C zu den entspr. Isocyanaten. Diese reaktiven Intermediate werden ohne Isolierung
anschlieknd mit den Aminen 2a-d bzw. 7 zu den unsymmetrischen Harnstoffen 9 Aa-Dc (Schema 1) und 12 (Schema 2) umgesetzt. Bei der 3. Verkniipfungsvariante dient
Bis(methylthio)-2-nitroethen (5)16)als zentrales Synthon fur
die sukzessive Aminolyse rnit 2b und anschlie6end rnit
1A,B zu den Nitroethendiaminen 10 Ab,Bb.
Alle untersuchten Substanzen (Tab. 1) weisen am HIRezeptor eine geringere Aktivittit als die entspr. HI-Antagonisten (Mepyramin pA2 = 9.0017);Pheniramin pA2 =
7.8214)) auf. Ursache ist wahrscheinlich der Verlust des
essentiellen basischen Stickstoffatoms durch die Verkniipfung einer HI- und Hz-Antagonisten-Partialstrukturiiber
eine polare, bei physiologischem pH unprotonierte Gruppe,
wie sie fur H2-Antagonisten typisch ist. Am Ha-Rezeptor
kommt es bei den Substanzen rnit Mepyramin-Partialstruktur zu Wirkungseinbukn (zum Vergleich: Ranitidin pA2 =
6.801*);Tiotidin pAz = 7.8019),Lamtidin pA2 = 7.8220)),
wiihrend die Pheniraminsubstruktur am Hz-Rezeptor affi-
0 VCH Verlagsgesellschaft mhH, D-69451 Weinheim, 1994 0365-6233/94/0707-0455 $5.00
+ ,2510
456
Schulze, Alisch, Buschauer und Schunack
R'
I
4.a
R'
-NH
".*
NH
R 1 -W
1A-D
C
X-H
D
X-F
R1-W
I
1A-D
R2
sb
t
*-Nb
Schema 1
2b
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,455-462 (1994)
451
Kombmierte HI-/H2-antagonistische Aktivit2t
nitatsverstarkend wirkt. Dies deckt sich mit Ergebnissen
von H2-Agonisten der Arprornidinreihe2l). 8Cc und 8Dc
sowie die Harnstoffe 9Cc und 9Dc sind starke Hz-Antagonisten mit bis zu 27facher Cimetidinaktivitat. Fur eine ausreichend hohe Affinitiit dieses Verbindungstyps zu HI- und
H2-Rezeptoren scheint es erforderlich zu sein, bei der Verknupfung der beiden Molekulteile sowohl ein polares Harnstoffaquivalent als auch eine basische Aminogruppe zu
erhalten.
Tab. 1: Histamin-H,-Antagonismusam isolierten Meerschweinchenilieum
und H2-Antagonismus am isolierten spontan schlagenden rechten Meerschweinchenahium
Phenlnrmln
Cimetidin
lcotidin
ma
8 b
8nb
8Bb
8AC
8Bc
8Ad
8Bd
8cc
8Dc
6Dd
@A.
otk
QAb
QBb
QAC
QBC
@Ad
QBd
occ
QDC
1OAb
10Bb
11
12
7,80
7,77
6,475
653
6.33
6,lO
6,s
7,lO
6,s
6,56
587
6,lO
4.85
6,w
7.14
6.42
6,72
7.24
7,48
6,77
7,45
6,15
6,12
5.44
632
5,09
686
100
100
1230
93
5
5
3
2
2
4.97
51
234
107
79
813
1096
2691
524
20
6
6
0,7
2
0.1
10
22
4
8
28
48
5
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Schmp.-Bestimmungsapparat nach Dr. Tottoli (Fa.
Biichi).- Elementaranalysen: Perkin-Elmer-Elementaranalysator240C.‘H-NMF-Spektren: Bruker W M 250 (250 MHz) und Bruker AC 300 (300
MHz), TMS als innerer Standard.- ELMS: Finnigan MAT CH7A (70 eV,
Quellentemp. 170OC) und MAT71 1 (80 eV; Quellentemp. 200”C).- posFAB-MS; Finnigan MAT CH5DF (Xenon; DMSO/Glycerin, m-Nitrobenzylalkohol).- M p . Chromatographie: Chromatotron Model1 79241 (Fa.
Harrison Research), Kieselgel60 PFzW gipshaltig (Merck), Schichtdicke 4
mm. Ammoniakatmosph&e.- Methodik der pharmakologischen Untersuchungen vgl. Lit?*).
N-Cyano-O-phenylisoharnstoffe 4a-d
4a-c: Zu einer Suspension von 50 mmol (1 1.9 g) 3 in 100 ml Diethylether wird unter RUhren die aquimolare Menge des entspr. Amins 2a-c
gegeben. Nach ca. 1 h wird das ausgefallene Produkt (gegebenenfalls nach
Einengen) abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die
w e i k n Feststoffe 4 a c werden ohne weitere Reinigung fiir die nachfolgende Umsetzung verwendet (Ausb. 90-95%).
4d: 3.24 g (1 1 mmol) M-2HCIU) werden in 40 ml 5Oproz. Ethanol V/V
geltist, die Lijsung wird mit Na2C03neutralisiert. Nach Zugabe von 2.6 g
(1 1 mmol) 3 wird 1 h bei Raumtemp. geriihrt. Der ausgefallene feinkristalline Feststoff wird abgesaugt und mit 50prOZ. Ethanol ( V N ) gewaschen.
Nach Trocknung werden 3.1 g 4d (77%) in geniigender Reinheit fiir die
folgenden Umsetzungen erhalten.
30
562
501
355
331
1380
1259
9
9
45
2
2
0.4
5
002
12
42
46
N ,”‘-disubstiruierte N-Cyanoguanidine 8 Aa-Dc und 11
Die N-Cyano-O-phenylisohamstoffe 4a-d werden in Ansatzgrtikn von
2 4 mmol in 50 ml Acetonitril mit der !iquimolaren bis 1.lfachen Menge
des entspr. Amins 1A-D oder 7 12 bis 16 h unter RiickfluB erhitzt. Anschliesend wird der Ansatz i.Vak. eingedampft. Aus dem resultierenden
6ligen Gemisch wird das Reaktionsprodukt chromatographisch isoliert und
gereinigt (Chromatotron,NH,-Atmosphiire; Elutionsmittel s. Tab. 2).
N,”-disubsrituierte Harnstoffe 9 Aa-Dc und 12
s = f 0.1; Antagonistenkonz. lo” M
b, s = f 0.2; Antagonistenkonz. 0.3 x 10.’ 10-5M
c, Depression der Konzentrations-Wirkungskurve
20%
’)
Dem Verband der Chemischen Industrie (Fonds der Chemischen Industrie) danken wir fur die Filrderung dieser Arbeit. Frau H. Luka und Frau I.
Walter sind wir fiir die Durchfiihrung der phmakologischen Versuche zu
Dank verpflichtet.
-
Eine Liisung von 2-4 mmol des entspr. Amins 1A-D in 3 ml absol. THF
wird bei 0°C innerhalb von 30 min zu einer 3quimolaren Menge von 1.1’-
Tab. 2: Mparative und analytische Daten
Verb. Schmpkt
(LW
Elution
Ausb., %
Summenformel
(Molmasse)
Analyse CHN@er.)
(gef.)
8Aa
109
%4H30N60S
(Et20)
IV
46%
(-,63)
58,O
58,O
Arch. Pharm. (Weinheim) 327.455462 (1994)
6,49
6,12
’
bo
22,6
22,7
NMR I MS
220 (8, 3H); 2,76234 (m, 2H); 3,21-3,28 (m,
2H); 3,35338(m, 2 4 ; 3,43-3,49 (m, 2H); 3,75
(8, W); 3,90-3,99
(m, 2H); 4,62 (s,2H); 5,19422
(br., 2Ha), 2(NH)); 6,40-16,43 (d, J=8, 2H w.);
6,486,62 (rn,2H ar.);6,83486 (d, JPQ, 2H ar.);
7,21-7,28 (m,1H ar.);7,42-7,48 (m, 1H ar.);8,i 58,16 (d, J=1, 1H ar.); 9,sO (br., lHa)) I (+FAB):
479 ((M+H]+,5), 121 (100)
458
Schulze, Alisch, Buschauer und Schunack
Tab. 2: Fonsetzung
VI
51%
8Bb
128-129
(EW)
VI
41%
8AC
6Bc
%7%6Nf12S ' H2°
(539e7)
60,l 6,91 18,7
60,3 6,97 18,6
2,24 (s,6H);2,71 (t J=7, 2H); 2,- (5, 2H); 2,96
(8, 2H); 333-335 (m, 2H); 341-3,48 (m, 2H);
3,71 (t, J=7, 2H); 3,79 (8, 3H);4 , s (a, 2H); 5 , s
(br., 2Ha)); 6,11-6,16 (m, 2H ar.);6,51-6,54 (d,
6,64-6,87,(dI
J=g, 1H w.); 6,63 (t, J=7, 1H N.);
J=9, 2H ar.); 7,08-7,11 (d, J=9, 2H ar,);
7,-7,46
(m, 1H ar.); 8,14-8,15 (d, J=9, 1H ar.) / (+FAB):
522 ([M+H]+, 5), 121 (100)
QeH32FN7OS * 0,5 H20
(51W5)
60,2 6,41 l8,9
60,5 6,42 18,7
2,26 (8, 6H); 2,71 (t J=8, 2H); 3,s-3,41 (m, 6H);
3,46-3,49 (m, 2H); 3,70-3,73 (m, 2H); 4,57 (s,
2H); 6,ll-6,16 (m, 2H ar.);6,45-6,48 (d, J=9, 1H
ar.); 6 , s (t, J=7, 1H EV.); 6,80 (br,, 2Ha)); 6,997,W,(t, J=8, 2H ar.); 7,13 (t, J=4, 2H ar,); 7,43 (t,
J=7, 1H w.); 8,15-8,16 (d, J-5, 1H ar.) / (+FAB):
510 ([M+H]+, 12), 109 (100)
%2H41 N702
*
c4H600
H20 (873,9)
55,O 6,34 11,2
55,2 7,OO 10,9
1,39-1,41 (m, 2H); 132-1,55 (m, 4H); 2,07 (m,
2H); 2,33 (br., 4H); 3,31-3,s (t, J=6, 2H); 3,40 (s,
2H); 3,453,53 (m, 2H); 3,68 (br., 2H); 3.78 (s,
3H); 4,02 (t, J=5, 2H); 430 (s,2H); 5,25 (br.,
lHa), NH); 5,63 (br., lHa), NH); 6,42-6,49 (m, 2H
ar.);6,74-6,78 (d, J=8, 1H ar.); 6,83 (m, 2H ar.);
6,W (m, 2H N . ) ;7,04-7,08 (d, J18, 2H N.);7,18
(t, J=8, 1H ar.); 736 (t, J=8, 1H ar.); 8,06-8,08 (d,
121 (100)
J=5, 1H ar.) / (El 8OeV): 555 (M+., l),
amorph
HMFN~O* 0,5 H20
(55z1)
67,4 7,05 17,7
67,8 7,21 17.7
(m,
1,43 (m, 2H); 1,49-1,59 (m, 4H); 2,-2,13
2H); 2 , s (br., 4H); 3,36 (m, 2H,); 3,42 (s,2H);
330-3,53 (m, 2H); 3,72 (t, J=6,5, 2H); 4,02 (t,
J=6, 2H); 4,55 (s,2H); 5,25 (br., lHa), NH); 5,63
(br., lHa), NH); 6,42451 (m, 2H ar,);
6,75479
(m, 1H ar.);638 (d, J=1, 2H ar.);6,91-6,99 (m,
2H are);7,Ol-7,lO (m, 2H ar.);7,ll-7,16 (m, 1H
ar.); 7,34-7,39 (m, 1H ar.);8,09-8,12 (m, 1H ar.)/
(El 80 8V): 543 (M+., 2), 109 (100)
%4H30N10%'%~1808
-2H20 (961,I)
55,O 545 14,6
54,6 5,02 14,9
2 , s (m, 2H); 3,30 (br,, 2H); 3,41-3,48 (m, 2H);
3,64 (8, 2H); 371 or., 2H);4,18 (s,3H); 4,65 (s,
2H); 6,59-6,61 (d, 1H M.);6,83 (s, 1H N.);6,876,89 (m, 3H ar.);7,12-7,14 (d, J=8, 2H ar.):7,48
(m, 1H ar.);7,48 (br., verdeckt, 6Ha));, 8,12 (d,
J=1, 1H ar.) /(+FAB): 539 ([M+H]+,2), 121 (100)
%3H27FN10%
(5267)
2175 (br., 2H); 333 (br., 2H); 3.44-3,51 (m, 2H);
3,61 (s,2H); 370 @r., W ) ;4,54 (a, 2H); 6,34 (8,
5096
>128
(EkOEtOH)
Ill
2396
8Bd
2,22 (s, 3H); 2,63-2,75 (m, 2H); 3,41-3,59 (m,
4H); 3,72-3,79 (m, 4H);4,59 (s,2H); 6,46-6,49 (d,
J=9, 2H ar.):6,61-6,65 (m, 2H ar.);6,97-7,07 (m,
2H ar.);7,22-7,30 (m, 1H ar.); 7,39-7,44 (m, 1H
ar.);739-744 @r., verdeckt, Ma));
8,15 (d, J=l,
1H ar.); 10,30 (br,, lHa)) / (tFAB): 467 ([M+H]+,
lo), 109 (loo)
40-43
(EkOEtOH)
111
22%
V1
8Ad
%3H27FN8S * h?O
(4866)
57,O 6,03 23,l
57,4 5,70 22,5
61
*
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,455462 (1994)
459
Kombmierte H,-/H2-antagonistischeAktivitXt
Tab. 1:Fortsetzung
8cc
I1
46%
1H w.); 6,63 (t, 1H
2H ar.);7,40 (t,
J=7, 1H W.); 7,50 @r., ~rdeckt,MI);8,13 (d,
J d , 1H ar.) / (+FAB): 527 ([M+w+,4), 108 (100)
>19ozm.
(EhOEtOH)
1,46-1,47 (m,2H,), 1,61-1,68 (m, 4H), 2,05-2,23
(m, 4H), 2 , s @rl ~ H ) 3,19-3,24
I
(m, 2H), 3,335 (m, 2H), 3,64 (s,2H), 4,054,19 (m, 3H),
542 @r, 1#), NH), 6,18 (br, IHa) NH), 6,7,31 (m, 11H, arm),7,51-7,s (m, lH, ar.),8,518 , s (m, 1H) / @os-FAB): 511 (M+H+ ,!5),196
(100) 16G (24)
1H #.); 6,41-6,44 (d, J=Q,
ar.);6198 (m, 2H ar.);7,lO (m,
VII
25%
8Dc
81
1,46-1,56 (m, 6H), 2,Ol-250 (m, OH darunter
lHah 3,19 @r, 2 4 , 3140(5, 2H), 3,s (m, 2H),
4,64-4,13 (m,3~),
6,i2 @r, IH~) NH), 6,74-7,27
(m, lOH, ar.), 7,s-737 (m,lH, ar.), 8,51-8,54
(m, 1H ) / @os-FAB): 529 (M+H+ ,37),214 (loo),
98 (57)J84 (29)
vll
3096
2,20 (br, 3H, 2Ha), darunter lH), 232 (m, lH),
2,79 (t, J=6, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,48 @r, 2H), 3,63
(5, 2H), 4,11-4,12 (m, lH), 6,356,38 @r, 3H,
2Ha), 2NH, darunkr s, lH), 6,91-7,27 (m, 8H,
6Hi ar.,darunter 2Ha)), 7,56-7,61 (m, lH, ar.),
8 , s (d, J04.7, 1H) / @og-FAB): 512 ([M+H]+, 8),
214 (loo), 155 (I)l,
186 (40)
O h
108
CEt20)
vlll
40%
%H30N602S
(4M6)
603 6,65 18,5
60,4 6,71 18,4
2,17 (8, 3H); 2,57 (t, J=7, 2H); 333 (br., 2H);3,38
(m, 2H); 3,65467 (m, 2H); 3,70 (8, 2H); 3,75 (8,
3H);4,58 (8, 2H);5,83 (br., lHa), NH); 6,506,57
(m, 2H a?.); 6,50437 (br., verdeckt, lHa), NH);
6,60.6,82 (d, J=8,2H w.); 7,07-7.09 (d, J=8,5, 2H
N.);737 (t, J=7, 1H w.); 7,43 (8, 1H w.); 8,078,08 (d, J=6, 1H a,);
1965 (br., 1 w ) ) / (+FAB):
455 (W+HI+, 21,121 (100)
2,12 (8, 3H);2,47 (m, 2 4 ; 3,18 (m, 4H);331 (m,
2H); 3,64 (a, 24; 4,72 (9, 2H); 6,43 @r., 2HB));
6,- (m, 1H ar.);6,686,69 (d, J=8, 1H ar.);7,ll7,14 (d, J=8, 2H ar.);722 (m, 2H ar.); 7 , s (br.,
1H ar.); 7,45 (s,1H ar.); 8,04 (d, J=l, 1H ar.);
12,lO (br., lHa)) / (+FAB): 443 ([M+H]+, 2), log
(100)
2,68 (8, 6H); 3,13 (t, J=7, 2H); 3,26 @r., 2H);
3,61-3,62 (m, 2H); 3,64-3,69 (m, 2H); 973 (8,
w);3,79(S, 3H); 4,87 (S, 2H); 6,3&6,3Q(d, J=7,
2H W.); 6,69-6,61 @r., 2Ha)); 6,65-6,66 (d, J=3,
2H ar.): 6,90.8,98, (m, 2H ar.);7,21-7,25 (d, 519,
2H are);7,2973 (d, J=B, 1H ar.); 8,Ol-8,W (d,
J=6,1H ar.) /(El 8OeV): 497 (W,4), 121 (100)
Arch. P k r m . (Weinheim)327,455462 (1994)
460
Schulze, Alisch, Buschauer und Schunack
Tab. 2: Fortsetzung
2,68 (8, 6H); 3,13 (t, J=8, 2H); 3,28 (t, J=5, 2H);
3,69-3,74 (m, 4H); 3,79 (s, 4H); 4,95 (s,2H);
ll+));’6,656,374539 (d, J=6, 2H ar.);6 , s
6,66 (d, &3); 6,78 @r., lH@); 6,97 (t, J=7, 2H
ar.);7,19 (t, J=7, 2H ar.);7,29-7,34 (m, 1H ar.);
8,02-8,04 (d, J=5, 1H ar.) I (El 80 ev): 485 (Mt.,
11, 109 (100)
or.,
QcC
110115
(EbOEtOH)
XI
48%
H41NsOs * 2 HCI. 2,5 H20
(64Qf7)
57,3 7,44 10,8
57,4 7,16 10,5
1.64-1,70 (m, 2H); 1,76-1,87 (m, 6 4 ; 230-2,51
(m, 4H); 2,74-2,88 (m, 2H); 3,13 (t, J=7, 2H);
3,19425 (m, 2H); 3,69 (t, J=5, 2H); 3,73 (8, 3H);
4,00 (t, J=6, 2H); 4 , s (s,2H); 5,78 (br., rH4);
5,88 @r., lHa)); 6,88-7,02 (m, 7H ar.);7,13-7,18
(m, 2H ar.);7,21-7,29 (m, 1H ar.);7,31-737 (m,
1H ar.);7,99402 (d, J=6, 1H ar., Py6-H) I (El 80
ev): 531 (LAt-, l), 121 (100)
C30HsFN502.2 HCI.2,75 H20
(642,l)
56,l 7,14 10,9
55,8 7,45 11.4
1,64 (m, 2H); 1,90-1,95 (m, 6H);3,33435 (br.,
4H); 3,-3,52
(m, 6H); 3.65 (t, J-6); 4,12 (t, J-6,
2H); 4,76 (s, 2H); 578 @r., 1W)); 5,88 (br.,
1M)); 6,57 (t, J=6, 2H W.); 6,6&6,72 (d, J=Q,2H
ar.); 6,90-6,95 (m, 2H ar.);7,07 (t, Jt8, 1H ar,);
7,13-7,15(m, 2Har.);7,16-?,19(m, 1Har.); 7,447,53 (m, 1H ar.);8,06408 (d, J=4, 1H ar.)I (El
8Oev): 519 (Mt., Q), 109 (100)
%H30N802%’2%bN307
1,33 H20 (996,8)
42,2 3.91 19,7
42,5 3,91 19,3
2,46-2,49 (m, 2H); 252 (s,2H); 3,16 (m, 2H);
3,28 (m, 2H); 3,37-3,48 (br., 2H); 3,67 (s,3H);
4,88 (s,2 4 ; 6,90498 (m, 2H ar.);7,22-7,25 (d,
J-9, 3H w.); 731-734 (m, 2H ar.);7,70 (s,1H
ar.);7,96-8,03 (m, HI ar.); 8.45
SH@); 9,16
(m, 1H ar.) / (tFAB): 515 ([M+H]+, i), 121 (100)
Q ~ H ~ ~ F N B O2
SH
, a *3 H20
(659,6)
42,O 560 17,8
42,O 5,26 17,9
2,48 (m, 2H); 2,51 (s,2H); 3,15 (m, 2H); 3,29 (m,
2H); 3,43-3,45 (m, 2H); 4,93 (s,2H); 6,55 (br.,
2Ha)); 6,96 (t, J=7, 2H ar.);7,14 (m, 2H ar,);
732-736 (m, 2H ar.); 7,70 (s,1H ar.);7,95-8,04
(m, 1H ar.); 8,42 (br., 4@));, 9,15 (m, 1H ar.) I
(+FAB): 503 ([MtH]+, 6), 109 (100)
QoH,N402*2HCI*2,5H20
(604,621
59,6 7,50 9,27
5Q,6 738 9,42
1,451,63 (m, 6H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,23-2,53
(m, W, 3,093,21 (m, 2H), 3,364444 (m, 2H),
3,45 (s,2H), 4,05 (t, J=6), 4,134,19 (m, 1H), 4,88
(br, 1H@ NH), 5,34 pr, 1~ a NH),
)
6,7~-6,93(m,
3H, ar.),7,05-7,31 (m, 8H, ar.), 7,53-7,60 (m, lH,
ar.), 8,54456 (m, 1H ) I@os-FAB): 487 (MtH+
1 w , . c =
(100), 84 (731,
m.,
1,41-1,W (m, 6H), 1,95 (quin, J-6, 2H), 2,12-2,s
(m. 6H,4 PipH), 3,00-3,18 (m, 2 4 , 3,31-3,39 (m,
2 4 , 3,42 (S, 2H), 4,00 (t, J=6), 4,lO (t, J=7, lH),
503 (br, 1H@), 5,36 @r, lH@), 6,737,27 (m,
10H, ar.), 7,51-7,s (m, lH, ar.),8,50-8,53 (m,
503 (M-H, 3),84 (loo),
1H) I (El-80 eV, 125 00:
187 (80)
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,455442 (1994)
46 1
Kombinierte H,-/H2-antagonistische Aktivitat
Tab. 2: Fortsetzung
(EtOH)
I
27%
11
q 7 b N 6 O S s * %hN307
* 1,s H20 (1025,9)
45,7 4,42 16,4
45,3 3,99 16,4
2,24 (s,6H);2,77 (4 J=7, W ) ;3,28-3,32 (m, 2H );
3,41 (s,4H); 3,-3,77 (m, 4H); 3,eO (s, 3H); 4 3 5
(s,2H); 6,13-6,15 (d, J=6, 2H ar.);6,46-6,48 (m,
3H ar.); 6,82-6,88,(m, 2H ar.); 7.09 (t, J=8,5, 2H
ar.);7,38-7,47 (m, 1H ar,);8,ll-8,14 (d, J=4, 1H
ar.); 8,71 (br., 2H@) / (+FAB): 541 ([M+H]+, 5),
121 (loo)
$6H33FN6%S ’2C6H3N3%
*H20 (1004,9)
454 4,ll 16,7
45,3 338 16,8
2,23 (s,6H); 2,78 (t, J-7, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,41
(s,4H); 3,71 (m, 4H); 4,SO (s,2H); 6,13 (m, 2H
W.); 6,48-6,60 (m,2H M.); 6,67 (t, J=6, 1H N.);
6,94-7,05 (m, 2H af.); 7,15 (t, J=6,5, 2H ar.);
7,37-7,47 (m, 1H ar.);8,13 (d, 1H ar.);8,61 (br.,
2H4) I (+FAB): 529 ([M+H]+, 2), 109 (100)
1,43-1,61(m, 6H),2,Ol (quin, J=6, 2H), 232-234
(br, 4H), 2,40-2,44 (m, 4H), 3,78 (s,2H),3,473,51 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 4,09 (1, J=6, 2H), 4,24
(8, lH), 5,65 (m, lHa), NH), 6,68-6,93 (m, 3H,
ar.),7,157,41 (m, 1 lH, ar.) I (EM0 eV, 300 OC):
550 (M+-,2),167 (loo), 84 (51), 98 (27)
7w5
(EkOEtOAc)
VI
17%
12
9516
(EkO)
IV
57%
1,41-1,59 (m, 6H), 1,- (quin, J=6, 2H ), 2.352,46 (m, 8H), 3,33447 (m, 8H), 4,(t, J=B),
4,21 (8, lH), 4,99 (br, lHa) NH), 6,71-6,90 (m,
3H, ar.), 7,15-7,45 (m, 11H, ar.)/ (El-80 eV, 200
OC):526 (M+*,<l),84 (loo), 167 (loo), 98 (SO)
%3H42N402
(526,73)
75,3 8,04 10,6
756 8,21 10,6
austauschbar mit DzO; Elutionsmittel: I. CH2CI2,11. CHzCl2 + MeOH 95 + 5, 111. CHCI,, IV. CHCl3 + MeOH 95
MeOH 9 + 1, VI. EtOAc, VII. EtOAc + MeOH 95 + 5, VIII. EtOAc + Et2O 1 + 1, IX.Et20 + MeOH 95 + 5 ; V N .
a)
Carbonyldiimidazol in 10 ml absol. THF getropft. Nach beendeter Zugabe
w i d solange geriihrt, bis das prim. Amin nicht mehr dc nachweisbar is1
(Kieselgel 60, Chloroform/Methanol 95 + 5 V/V; das Reaktionsprodukt
gibt erst nach liingerem E m h e n eine positive Reaktion mit NinhydrinSprUhreagenz und zeigt einen hoheren RrWert). Anschlieknd wird eine
Losung der aquimolaren Menge fa-d in 5 ml absol. THF schnell zugetropft und das Gemisch 24 h bei Raumtemp. geriihrt. Im Falle von 12 wird
analog, jedoch mit 2c als vorgelegtem Amin gearbeitet und nach Bildung
des Isocyanates entsprechend weiter unter Zusatz von 7 verfahren. Der
Ansatz wird nach Zugabe von 10 ml Wasser weitere 30 min geriihrt und
anschlieknd mil je 10 ml Methylenchlorid mindestens 5 mal extrahien.
Die vereinigten org. Extrakte werden mehrfach mit halbges. Kochsalzlosung gewaschen. Nach Trocknen uber Na2S04 und Abdestillieren des
Lijsungsmittels i.Vak. wird das Reaktionsprodukt aus dem verbleibenden
iiligen Ruckstand rotationschromatographisch isoliert (Elutionsmittel s.
Tab. 2).
NSJ’-disubstituierte Nirroethendiamine lOAb und lOBb
Erne Lijsung des entspr. prim. Amins 2b wird nach’) mit der iquimolaren Menge Si6) in Acetonitril 4 h unter RuckfluB erhitzt. Nach Entfemen
des Losungsmittels i.Vak. bleibt 6 b als braunliches, zahflussiges 61
zuriick, das ohne weitere Reinigung sofort weiter umgesetzt wird. Eine
aquimolare Mischung aus jeweils 4 mmol 1A.B mit 6 b wird in 30 ml
absol. Acetonitril unter RiickfluB 12 h env-t.
Danach wird das Lijsungsmittel i.Vak. abdestilliert und der Ruckstand rotationschromatographisch
gereinigt.
Arch. Phurm. (Weinheim) 327,455-462 (1994)
+ 5, V. CHC1, +
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