Umsetzungen von 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-Derivaten mit nukleophilen Reagenzien.

304171
7 29
6-Styryl-4-rnethoxy-2-pyridon-Derivate
Substanz
Summenformel
(Mo1.-Gew.)
Eigenschaften
UV-.
(Ausbeute)
6a
C Z A NO,
(379,41
Farblose Krist.
Schmp. 228"
(Athanol) 292 nm;
85 % d. Th.
6b
CZIHZ,NO,
(335,4)
Farblose Krist.
Schmp. 140"
(Cyclohexan)
283 nm; 70 % d. Th.
Analysen
Ber .: C
Gef.:
H
N
69,64
69,53
5,58
5,77
3,69
3,86
75,20
74,96
6,31
6,47
4.18
4,13
Anschrift: Prof. Dr. F. Eiden, 8 Munchen 2, Sophienstrafie 10
[Ph 9683
F. Eiden und J. Dusemund
Umsetzungen von 2-Halogenmethyl4phenylchinaz olin-Derivaten mit
nukleophilen Reagenzien
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitat Berlin und dem Institut fur
Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Miinchen
(Eingegangen am 3. Dezember 1970)
Wie 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazoline (6) reagieren entsprechende 3-Oxide (1)mit Natriumsalzen CH-acider Verbindungen ohnc Ringerweiterung zu Chinazolin-Derivaten (2,4,5,7).
Alkalische Hydrolyse kann bei den Chinazolinen zu Chinazolinpropionsaure-Derivaten (z. B. 14)
fuhren, bei den Chinazolin-3-oxiden unter Ringoffnung zu Benzophenonoxim-Abkommlingen
(10,12).
Reactions of 2-Halogenomethyl-4-phenyl-quinazoline
Derivatives with Nucleophilic Reagents
(6), the corresponding 3-oxides (1) react with
Llke the 2-halogenomethyl-4-phenyl-quinazolines
sodium salts ov CH-acidic compounds without ring expansion and produce quinazoline derivatives (2,4,5,7).Alkaline hydrolysis of the quinazolines may lead to quinazolinepropionic acid
derivatives (14),while the quinazoline-3-oxides produce benzophenonoxime derivatives (10,121
with ring opening.
730
Eiden und Dusemund
Arch. Pharmaz.
Beim Umsetzen eines 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxids
(2. B. l b ) mit
nukleophilen Reagenzien konnen unter Ringerweiterung 1.4-Benzodiazepin-4-oxide
oder durch Ersatz des Halogenatoms Chinazolin-3-oxide entstehen').
Wie wir fanden, fuhrt die Reaktion von la-d mit den Natriumsalzen CH-acider
Verbindungen zu den Chinazolin-Derivaten 2a-h.
UV-, IR- und NMR-Spektren sprechen fir die angegebenen Formulierungen, wie am Beispiel
von 2b erlautert werdcn soll:
Das UV-Spektrum zeigt vier Maxima und ahnelt somit dem Spektrum des Chinazolins l a mehr
als dcm des Chlordiazcpoxids (Abb.). Im IR-Spektrum von 2b tretcn neben Banden bei 1750
und 1720/cm (-C(O)-O-) bei 1605 und 1550/cm Banden geringerer Intensitat auf (-C=C- und
250
300
2 lnml-
Abb. 1 : UV-Spektren von l a (, . . . , .), 2b (-),
(in Athanol)
350
LOO
Chlordiazepoxid
(
und 5b
(
1 L. H. Sternbach und E. Reeder, J. org. Chemistry 26, 1111,4936 (1961);M. E. Derieg,
R. J. Freyer und L. H. Sternbach, J. chem. SOC.(London), S e c t C 1968, 1103; S. C. Bell,
T. S. Sulkowski, C. Gochmann und S. J. Childress, J. org. Chemistry 27, 562 (1962);
S. C. Bell, C. Gochmann und S. J. Childress, J. med. pharmac. Chem. 5,63 (1962); S. Farber,
H. M. Wuest und R. J. Meltzer, J. med. Chem. 7,235 (1964); K.-H. Wunsch, 1. Krumpholz,
J. Perez-Zayas, R . TapanesPeraza und G. Schulze, Z. Chem. 10, 113 (1970).
304171
73 I
2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-Derivate
C=N-), dem Spektrum von la entsprechend; charakteristisch ist aaer d em eine -N-0-Bande
bei 1300/cm. Das NMR-Spektrum (in CDCld zeigt Signale bei 1,3 (t) und 4,26 ppm (9)
(-OCH2CHj), 1,77 (s) (-CH3), 7,3-7,9 (m) (aromat. H) und 3,98 ( s ) (CH,-)ppm. Im Spektrum
erscheint das Methylenprotonenvon 7Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-N-oxid
signal bei 4,43 ppm (s)?).
Malonsaurediathylester reagiert (als Natriumsalz) mit l a in absol. Xthanol zu einem
Gemisch von 2a und 3.
Das NMRSpektrum von 3 (in CDCI,) zeigt neben einem Triplett bei 2,3 ppm (CH,-Protonen
der Athylestergruppe) zwei Multipletts bei 4,3 und 7,5 ppm (OCH, - und CH, -Protonen sowie
aromatische Protonen) im Verhiltnis 6 : 8 : 18.
0,a: R = H
b: R = CH,
X = S,c:R=H
X
=
a: R = R' = H
b: R
c: R
= H, R' = CH,
d: R
= C1, R' = CH,
e: R = C1, R' = C2H,
a: R = H
= C1
b: R
= H, R' = C2H5
COOCzH5
1
-C1
C OOC zH5
R
1
C6H5
R' =
R'
ci, a:
=
J,
2
R = H
a: R = R' = H, R~ = C O O C ~ H ,
b: R
b: R
C:
C:
= C1
R = H
d: R
= C1
= H, R' = CH,, R 2 = COOC2H5
R = H, R' = C2H5, R 2 = COOCzH,
d: R
= R' = H, R 2 = COCH,
e: R = c1, R' = H, R~ = C O O C ~ H ,
f : R = C1, R' = CH3, R 2 = COOCzH5
g: R = C1, R' = C2H5, R 2 = COOC2H5
h: R = C1, R' = CH3, R 2 = COCH3
a: R = CH,
2 G. F. Field, W.J. Zally und L. H. Sternbach, J. Amer. chem. SOC. 89, 332 (1967).
3
732
Eiden und Dusemund
Arch. Pharmaz.
Die Umsetzung mit Natriumacetessigester gelang nur mit dem reaktionsfahigeren
Jodmethyl-Derivat lc, wobei 2d entstand.
Im NMRSpektrum dieser Verbindung (in CDCl,) werden die Protonen der ;dithoxcarbonylgruppe bei 1,3 (t) und 4,25 ppm (9) registriert, die COCH,-Protonen bei 2,5 (s) und neun aromatische Protonen bei 7,4-7,95 ppm (m). Charakteristisch fiir 2d sind ein bei 4,48 ppm liegendes
Triplett und zwei Dubletts bei 3,8 und 3,9 ppm: nichtaquivalente Methylenprotonen koppeln
miteinander und rnit dem Methinproton des Acetessigester-Restes (hierbei offensichtlich mit
gleichen Kopplungskonstanten, wobei ein vereinfachtes ABX-Muster resultiert).
In entsprechender Weise liel3en sich durch Reaktion der Natriurrsalze CH-acider
Heterocyclen aus l c und d 4b sowie 7a und b gewinnen. 4a und c wurden aus 2b
durch Reaktion mit Harnstoff bzw. Thioharnstoff hergestellt. Beim Umsetzen der
2-Jodmethylchinazoline 6a und b mit den Natriumsalzen CH-acider Verbindungen
entstanden 5a und d. Verbindungen des Typs 5 sowie 8 liei3en sich auch durch Reaktion von 2a, b, c, f , g bzw. von 7a mit Phosphortrichlorid darstellen.
Diese Reaktionen sind beweisend fur die Chnazolinstruktur von 2 , da beim Umsetzen von Verbindungen des Typs 6 mit nukleophilen Reagenzien die bei den Chinazolin-N-oxiden auftretende Ringerweiterung nicht moglich ist.
Die UVSpektren von 5 zeigen im Gegensatz zu den Spektren der N-Oxide (2) mur drei Maxima
(Abb.), in den IR-Spektren fehlt die N-O-Absorption bei 1300/cm. Bei den NMRSpektren (in
CDCl,) sind die MethylenprotonenSignale im Vergleich zu den Spektren von 2 um etwa 0,2 ppm
diamagnetisch verschoben.
Bei der Reaktion des Jod-Derivates l c mit Natronlauge wurde je nach angewandter Laugenmenge entweder das Benzodiazepinon 93) oder eine Verbindung isoliert,
die den Analysen und Spektren nach als 2-Acetamido-5-chlor-benzophenon-antioxim
(10) zu formulieren ist.
Das IRSpektrum von 10 zeigt neben einer breiten Absorption im Bereich von 3300-2900/cm
Saureamid-Banden bei 1660 und 1540/cm sowie eine Bande bei 1630/cm (C=N). Die im NMRSpektrum (in DMSO-d, ) auftretendem Signallagen (6 ppm) und Kopplungskonstanten zeigt Forme1 10; Amid- und Oximprotonensignale verschwinden bei D, 0-Zusatz.
3 L. H. Sternbach und E. Reeder, J. org. Chemistry 26,4936 (1961).
304f 71
2-Halogenmethyl-Cphenyl-chinazolin-Deriv
733
Ein Vergleich von 10 mit der nach Sternbach4) aus 11 durch Reaktion mit Natronlauge gewonnenen Substanz bestatigt unsere Formulierung.
Auch bei der alkalischen Hydrolyse von 2b wird der Chinazolin-Ring unter Bildung
eines Oxims (12) geoffnet bei gleichzeitiger Spaltung der Estergruppen
2b
-
COOH
I
N-C -C H2-C - C Ha
&NOH
I
c1
C6H5
12
Das UVSpektrum von 12 zeigt rnit Maxima bei 236,266 und 303 nm einen ihnlichen Kurvenverlauf wie das Spektrum von 10. Das IRSpektrum zeigt eine Oxim-OH-Bande bei 3370/cm,
eine breite Saurecarbonylbande bei 1720/cm, Amidbanden bei 1673 und 1540/cm und eine
GN-Bande bei 1630/cm. Fiir die Anti-Oxim-Konfiguration spricht eine Absorption bei 9SO/un5).
12 gibt beim Erhitzen C 0 2 ab, einheitliche Reaktionsprodukte konnten jedoch
nicht isoliert werden.
5a lief3 sich durch Einwirkung von Alkalien zur Dicarbonsaure 13 verseifen, die
beim Erhitzen in Diphenylather die 4-Phenylchinazolin-2-propionsaure
14 bildete .
Die Synthese dieser Saure gelang auch durch Reaktion von 2-Formyl-4-phenyl-chinazolin (16) mit Malonsaure, wobei das Acrylsaure-Derivat 17 entstand, das durch
katalytisches Hydrieren in 14 uberfuhrt werden konnte6).
5a
-
N,
COOH
CH~-$H
COOH
16
-
N, CHz-CHz-COOH
17
4 A. Stempel, E. Reeder unl L.
Stembach, J. org. Chemistry 30, 267 (1965).
5 Diese sollte bei syn-Isomeren um 30/cm bei niedrigerer Frequeilz ficgen: H. Gnichtel, Chem.
Ber. 99,1197 (1966).
6 Der Schmp. der Verbindung entsprach rnit 164- 166. den Angaben von S . C. Bell und
P. H. L. Wei, J. heterocyclic Chem. 5, 186 (1968), die beim Behandeln von 2-(3-Chlorpropioamido)-5-chlor-benzophenonrnit Kaliumcyanid sowie anschliefiender Hydrolyse und
Dehalogenierung ebenfalls 14 erhalten hatten.
734
Arch. Pharmaz.
Eiden und Dusemund
Der Aldehyd 16 lief3 sich aus dem 3-Hydroxy-benzodiazepin 15 darstellen'
1).
Das IR-Spektrum von 16 zeigt eine Carbonylbande bei 1730/cm und eine CH-Bande bei
2830/cr11.1111NMR-Spektrum dieser Verbindung findet man neben einem Multiplett fiir 9 aromatische Protonen (7,8 ppm) ein Singulett bei 10,3 ppm fur das Aldehyd-Proton.
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die finanzielle Unterstiitzung unserer Untersuchungen.
Beschreibung der Versuche
Schmp.: LinstromGerat (nicht korr.); W S p e k t r e n : Spektralphotometer PMQII (Zeiss); IRSpektren: Photometer 237 (Perkin-Elmer), in KBr; NMRSpektren: A 6 0 A (Varian), TMS als
innerer Standard; Massenspektren: M 66 (Varian); Mol.Gew.-Best.: Dampfdruck-Osmometer
Mechrolab und Knauer; Elementaranalysen: Pharmaz. Institut der Freien Univers. Berlin und
1. Beetz, Kronach/Ofr.; Ausbeuteangaben: einmal umkristallisierte und getrocknete S ubstanzen.
2-Chlormethyl-4-phenyl-chin~zolin-3-oxid
(la) 7,
2-Chlormethyl4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxid
(lb) 8,
2Jodmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxid
(lc)
Eine Losung von 10 g l a und 8 g Natriumjodid in 300 ml Aceton wurde unter Riihren und RiickfluO erhitzt. Nach wenigen Min. bildete sich ein gelber kristalliner Niederschlag, der nach 1 Std.
abgenutscht, rnit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Gelbe Nadeln (aus CHCI,/Petrolather),
Schmp. 170-1 72' (Zers.); Ausbeute: 75 % d. Th.
C15HllJNzO (362,2)
Ber.: C49,74
Cef.: C 50,03
H 3,06
H 3,38
N 7,73
N 7,62
2-.~odmethyl-4-phenyl-chinazolin(6a)
Herstellung wie unter l c beschrieben. Aus AcetonlWasser farblose Kristalle vom Schmp. 164-165"
(Zers.); Ausbeute: 85 % d. Th.
C15HllJN2 (346,2)
Ber.: C 52,05
Cef.: C52.13
H 3,24
H 3,99
2-Jodmethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin
(6b)
Herstellung wie unter l c beschriebcn. Farblose Nadeln aus w s r . Aceton, Schmp. 133-134'
(Zers.); Ausbeute: 70 % d. Th.
Cl5HI0CLINZ(380,6)
Ber.: C47,33
Gef.: C47,61
H 2,65
H 2,72
N 7,36
N 7,56
7 L,. H. Sternbach, E. Reeder, 0. Keller und W. Metlesics, J. org. Chemistry 26,4488 (1961).
8 L. H. Sternbach, S . Kaiser und E. Reeder, J. Amer. chem. SOC.82,475 (1960).
304171
2-Halogenmethyl-4phenyfchinazolin-Derivate
735
2Jodmethyl4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(Id)
Herstellung wie unter l c beschrieben. Gelbe Nadeln (aus CHCI,/Petrolather), Schmp. 191-193"
(Ze1s.1~); Ausbeute: 74 % d. Th.
C15H10CUN20(396,6)
Ber.: C45,43
Gef.: C45,61
H 2,54
H 2,69
N 7,06
N 7,24
Darstellung der Chinazolin-N-oxid-Derivate
2b-h, 4b,7a und b
Methode A: Eine Suspension aquimol. Mengen l a oder b und der entsprechenden CH-aciden
Verbindung (als Natriumsalz) in abs. hither wurde 24 Std. unter Riihren und Riickfld erhitzt.
Das dunkelrote Gemisch wurde mehrmals mit Wasser ausgeschuttelt, die atherische Phase abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der dunkelrote Riickstand wurde unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Methode B: Je 0,Ol Mol l c oder d und der CH-aciden Komponente (als Natriumsalz) wurden
in abs. Tetrahydrofuran 3 Std. unter Ruhren und Riickfld erhitzt. Nach dem Erkalten wurde
i. Vak. das Losungsmittel abgedampft, der olige Ruckstand in CHCI, aufgeiiommen und mit
2 proz. Natriumthiosulfatlosung ausgeschuttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Ruckstand umkristallisiert.
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-propyl)-4-phenyl-chinazolin-3-oxid
(2b)
Aus l a und NatriummethylmalonsaurediLthylester nach Methode A. Farblose Nadeln (Ligroin),
Schmp. 121-122", Ausbeute: 60 7% d. Th.
C u H ~ N 2 0 5(408,5)
Ber.: C67,63
Gef.: C67,54
H 5,92
H 5,77
N 6,86
N 6,87
2-(2,2-Didthoxycarbonyl-bufyl)-4-phenylchinazolin-3-oxid
(2c)
Aus l a und Natriumathylmalonsauediathylester nach Methode A. Farblose Plattchen aus Ligroin,
Schmp. 92'; Ausbeute :35 % d. Th.
UV (hithanol): A max ( c max): 225 (25700); 262 (28900); 309 (6850); 357 (5000) nm;
IR (KBr): 1750 u. 1720 (Ester); 1305/cm (N-O); NMR (CDCI,): Aromaten 7,9-7,4 (9H,m);
Xthoxycarbonyl4,25 (4H, q) und 1,26 (6H, t); Methylen 4,O (2H, s); CzHs 0,98 (3H, t) und
2,33 (2H, 9)
CNHXN2O5 (422,s)
Ber.: C68,23
Gef.: C 68,16
H 6,20
H 6,50
N 6,63
N 6,62
2-(2-A'thoxycarbonyl-3-oxo-bufyl)-4-phenyl-chinazolin-3~xid
(2d)
Aus l c und Natriumacetessigsaureathylester nach Methode B. Farblose Nadeln aus Ligroin.
Schmp. 140-141", Ausbeute: 39 % d. Th.
C 2 1 H d 2 0 4 (364,4)
Ber.: C69,22
Gef.: C69,28
H 533
H 5,94
N 7,69
N 7,65
MoLGew. 346(Chloroform)
2-(2,2-D~thoxycarbonyl-iithyl)~-phenyl-4~hlorchinaz~in-~-oxid
(2e)
Aus l b und Natriummalonsaurediathylester in Athanol nach Methode A. Aus Ligroin bldgelbe
Nadeln vom Schmp. 92", Ausbeute: 30 % d. Th.
9 Fiir diese Verbindung ist von Wiinschl) ein Schmp. von 173" (hithanol) angegeben worden.
736
Arch. Pharmaz.
Eiden und Dusemund
IR (KBr): 1760 u. 1740 (Ester); 1300/cm (N-O); UV (Xthanol): h max ( E max) 232 (28200);
266 (31800); 311 (6450); 362 (5100) nm; NMR (CDCI,): 8,O-7,5 (8H, m, Aromaten); 4,5--3.8
(7H, m, OCH,, CH,, CH) 1,3 (hH, t , OCCH,) ppm
C2zHZ1C1Nz05 (428,9)
Ber.: C61,61
Cef.: C61,63
H 4,94
H 4,88
N 653
N 6,57
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-propyl)
-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(20
Aus 1b und Natriurnrnethylmalonsaurediathylester nach Methode A. Umkristallisiert aus Athanol/
Wasser; blafigelbe Nadeln vom Schmp. 75-76"; Ausbeute: 50 % d. Th.
CuHuC1N20S
(442,9)
Ber.: C62,37
Gef.: C62,53
H 5,23
H 5,09
N 6,32
N 6,31
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-butyl)
-4-phenyI-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(2g)
Aus I b und NatriumathyImalonsaurediathylesternach Methode A. Aus Ligroin gelbe Nadeln vom
Schmp. 120"; Ausbeute: 60 % d. Th.
UV (Athanol): h max ( E max): 233 (24800); 265 (23000); 312 (5400); 363 (3800) nm; 1R
(KBr): 1755 u 1730 (Ester); 1303/cm (N-O); NMR: (CDC1,): Aromaten 7,9-7,35 (8H, m);
.&thoxycarbotrrl4,25 (4H, q) und 1,25 (6H, t); Methylen 3,95 (2H, s); Athyl 2,23 (2H, q) und
0,99 (3H, t) ppm
C24H25C1NZ05
Ber.: C63,09
Gef.: C62,87
H 5,51
H 5,56
N 6,13
N 6,11
C1 7,76
Mol.-Gew.456,9
C1 7,79 Mol.Gew.456 (ms)
2-f2-Methyl-2-athoxycarbonyl-30x0 buiyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(2h)
Aus Ib und Natriummethylacetessigsaureathylester nach Methode A. Farblose Nadeln aus Petrolather, Schmp. 100--102°, Ausbeute: 20 % d. Th.
UV (Athanol): h max ( E max) 232 (25700); 266 (29800); 312 (5600); 365 (4580) nm, IR
(KBr): 1750 und 1720 [Ester Keton); 1295icrn (N-0); NMR (CDCI,): Aromaten 7,9 -- 7,4
(8H,m); Athoxycarbonyl 4,25 (4H,q) und 1.23 (3H,t); Methylen 3,9 (2H,s); -COCH, 2,4 (3H,s);
Methyl 1,66 (3H,s) ppm
C,,H,,CIN,O,
(412,9)
Ber.: C 64,OO
Gef.: C 63,39
H 5,12
H 5,06
N 6,78
N 6.49
2-~I,3,S-Trimethyi-2,4,6-~~oxo-perhydro-pyrimidyl-~5~-me~hy~~4-~henyl-chinazo~in-3-o.
(4b)
Aus l e und dem Natriumsalz der 1,3,5-Trimethylbarbitursaurenach Methode B. Aus Ligroin
farblose Nadeln vom Schmp. 230 - 232', Ausbeute: 30 % d . Th.
UV (Athanol): hmax ( E max): 224 (27800); 264 (27800); 313 (5900); 360 (4700) nm; JR
(KBr): 1740): 1690, 1675 (Lactam); 1300/cm (N-0); NMR (CDCI,): 7,66
ten); 4,07 (2H,s,CH,); 3,43 (6H,s,N-CH3); 1.76 ppm (3H,s,CH,)
C,,H,,N,O,
(404,4)
Ber.: C 65.34
Gcf.:C 65,39
H 4,98
H 5,13
-
7,33 (9H,m,Aroma-
N 1335
N 14,14
2-[I,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-methyl-pyrazolidinyl-~4)
- m ethyi]-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(74
Aus Id und dem Natriumsalz des 1,2-Diphenyl-4-methyI-3,5-dioxo-pyrazolid1ns
nach Methode 3 .
Aus BenzollLigroinlPctroIathcr fdrblosc Kristalle vorn Schmp. 244 - 245O, Ausbeutc: 60 $6 d. Th.
304171
2-Halogenmethyl-4phenybchinazolin-Derivate
737
IR (KBr): 1760 und 1730 ( G O ) ; 1300 (N-0, aufgespalten); UV (Xthanol): h max ( E max)
232 ((42600); 272 (33000); 311 (6450); 380 (5200) nm; NMR (CDCI,): 7,7 - 7 , l (18H,m,Aromaten); 3,9 (2H,s CH,), 1,0 ppm (3H,s,CH,)
C,,H,,CIN,O,
(535,O)
Ber.: C 69,60
Gef.: C 69,52
H 4,33
H 4,25
N 10,47 C1 C16,63
N 10,46
C1 7,23
2-[1,2~DiphenyE3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinyl-(4)-methyl]-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
(7b)
Aus Id und dem Natriumsalz des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidins
nach Methode B.
Umkristallisiert aus CHCI,/Petrolather; blafgelbe Nadeln vom Schmp. 159 - 1603, Ausbeute:
42 % d . Th.
UV (Athanol): h max ( E max): 233 (43600); 266 (35400); 312 (6450); 371 (5200 nm; NMR
(CDCI,): 7,68 - 7,2 (18H,m,Aromaten); 3,9 (2H,s,CH,); Butyl: 2,l (2H,m) 1,45 (4H,m) und
0,86 ppm (3H,t)
C,,H,,CIN,O,
(577,l)
Ber.: C 70,77
Gef.: C 70,87
H 5,06
H 4,99
N 9,71
N 9,63
C1 6,14
CI 6,24
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-iithyl)-4-phenyl-chinazolin-3-oxid
(2a) und
Bis[3-oxo-4-phenyl-chinazolyl-(2)-methyl
]malonsburediathylester (3)
Xquimol. Mengen la und Natriummalondiathylester in 100 ml abs. Athanol wurden 4 Std. unter
Riihren und Riickfluf erhitzt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen (Wasser) und getrocknet. Beim Behandeln des Rohproduktes mit siedendheifem Ligroin
ging 2a in Losung und wurde durch Filtrieren vom Riickstand (3) getrennt. Beim Erkalten schied
sich 2a in farblosen Nadeln ab. Schmp. 130 - 131O. Ausbeute: 4 0 % d. Th.
C,,H,,N,O,
(394,4)
Ber.: C 66,99
Gef.: C 66,89
H 5,62
H 5,61
N 7,lO
N 7,07
Der Riickstand loste sich in hefiem Acetonitril und kristallisierte nach Zusatz von Wasser in
farblose Nadeln aus: Schmp. 226 - 228O; Ausbeute: 8 % d . Th.
C,,%*N,06
Ber.: C70,69
Gef.: C 70,77
H 5,13
H 5,39
N 8,91
N 9,Ol
Mo1.-Gew. 628,7
Mo1.-Gew. 621 (CHC1,)
Darstellungder Chinazolin-Derivate5 a - e und 8
Methode C: 0,Ol Mol des Chinazolin-N-Oxids wurde mit 8 ml Phosphortrichlorid in 100 ml
Chloroform 30 Min. unter RiickfluD erhitzt. Nach dem Erkalten versetzte man die Losung mit
Eiswasser und neutralisierte mit l0proz. Natriumcarbonatlosung. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Olige Ruckstande kristallisierten beim Stehen oder nach Zusatz von Petrolather durch.
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-athyl)-4-phenyl-chin~olin
(5a)
Nach Methode B und C. Aus Petrolather farblose Nadeln vom Schmp. 66 - 68", Ausbeute: 40
50 % d. Th.
738
Eiden und Dusemund
Arch. Pharmaz.
NMR (CDC1,): 8,l - 7,4 (9H,m,Aromaten); 4,5 - 3,7 (7H,m,OCH,,CH,,CH);
(6H,t,0-C€H3)
C,,H,,N,O,
(378,4)
Ber.: C 69,82 H 5,86
Gef.: C 69,74 H 5 , 8 3
1,23 ppm
N 7,40
N 7,41
2-(2,2-Diathoxymrbonyl-propyl)-4-phenyl-chinazolin
(5b)
Nach Methode C. Aus Ligroin farblose Nadeln vom Schmp. 102 - 103", Ausbeute: 60 % d. Th.
UV (Athanol): h max ( E max): 228 (43600); 262 (9750); 320 (6900) nm; NMR (CDC1,):
Aromaten 8 , l - 7,4 (9H,rn);Athoxycarbonyl 4,24 (4H,q) und 1,2 (6H,t); Methylen 3,83 (2H,s);
CH, 1,55 (3H,s)
C,,H,,N,O,
(406,5)
Ber.: C 70,39
Gef.: C 70,50
H 6,13
H 6,08
N 7,16
N 6,84
2-(2,2-Diiithoxycarbonyl-butyl)-4-phenyl-chinazolin
(5c)
Nach Methode C. Aus Ligroin farblose Nadeln vom Schmp. 8 3 - 84", Ausbeute: 5 5 % d. Th.
C,,H,,N,O,
(406,5)
Ber.: C 70,91 H 6,45
Gef.: C 71,18 H6,OO
N 6,89
N 6,91
2-(2,2-D~thoxycarbonyl-propyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin
(5d)
Nach Methode B und C. Aus Petrolather farblose Nadeln vom Schmp. 68", Ausbeute: 75 bzw.
50 % d. Th.
23
UClN2
Ber.: C 64,80 H 5 , 4 6
Gef.: C 6 5 , l l H 5,46
4
N 6,57
N 6,59
Mo1.-Gew. 426,9
MoL-Gew. 438 (Aceton)
2-(2,2-Diathoxycarbonyl-butyl)-4-phenyl-6-chlor-chi~zolin
(5e)
Aus Ligoin farblose Prismen vom Schmp. 98", Ausbeute: 8 0 % d. Th. UV (Athanol): A max
(E max): 232 (54700); 270 (9100); 330 (6600) nm; NMR (CDCI,); Aromaten 8,l - 7 , s (8H,m);
Athoxycarbonyl 4,23 (4H,q) und 1,22 (6H,t); Methylen 3,86 (2H,s); Athyl 2,03 (2H,q) und
1,O ppm ( 3 H A
C,,H,5ClN,0,
(440,9)
Ber.: C 65,38 H 5,72
Gef.: C 65,66 H 5 , 6 9
N 6,36
N 6,35
2-~I,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-methylpymzolidinyl-/-methyl]-4-phenyl-6-chlor-chinazolin
(8)
Aus Aceton farblose Nadeln vom Schmp. 204 - 206", Ausbeute: 5 0 % d. Th. UV (Athanol):
h max
(E
max): 232 (60000); 270 (s) (11800); 332 (6500) nm
C,,H,,ClN,O,
(519,O)
Ber.: C 71,74 H 4,47
Gef.: C 71,39 H 4,35
N 10,80
N 10,87
2-Acetamido-5-chlor-benzophenon-anti-oxim
(10)
Eine Suspension von 1 g I d und 2 g Natriumhydroxid in 15 m l 8 5 % Athanol wurde 30 Min.
bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wurde mit 3 n HC1 angesauert.
Dabei schied sich 10 aus, wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wa8rig. Athanol
umkristallisiert: farblose Nadeln vom Schmp. 184 - 186", (Schmp. Lit.4) 186 - 186,5"); Ausbeute: 40 R d. Th.
304171
2-Halogenmethyl-4phenyl-chinazolin-Derivate
'739
UV (Athanol): A max ( E max): 237 (27900);260 (s) (13500);316 (2700)nm
(288,7) Ber.: C 62,40 H 4,54
Gef.: C 61,97 H 4,70
Wurden dagegen 1 g I d mit 1g Natriumhydroxid unter gleichen Bedingungen umgesetzt, entstand 9. Schmp. 235 - 237", (Schmp. Lit.3) 238 - 239").
C,,H,,ClN,O,
2-(3,3Dicarboxp bu tyramido). benzophenon-anti-oxiin ( 1 2 )
Eine Losung von 3,8g 2b und 1,54g KOH in 50 m l 9 0 proz. Kthanol wurde 3 Std. unter Ruhren
und Ruckflu6 erhitzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abgenutscht und in wenig Wasser gelost. Nach Zusatz von 12 n HC1 wurde rnit k h e r extrahiert, die ath. Phase i. Vak. eingeengt und
der Ruckstand aus AcetonlPetrolather umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 163- 165"
(Decarb.); Ausbeute: 65 % d. Th
UV (Athanol): A max ( E max): 236 (28800);266 (s) (1 1200);303 (3460)nm
C,,H,,N,O,
(370,4) Ber.: C 61,62 H 4,90 N 7,56
Gef.: C 61,72 H 5,OO N 7,62
2-(2,2-Dicarboxy-athyl)-4phenyl-chinazolin
(1 3)
Eine Losung von 3,4g des Esters 5a und 1,45g KOH in 100 m l 9 0 proz. Athano1 wurde 4 Std.
unter Ruhren und Ruckflu6 erhitzt, der Niederschlag abgesaugt, in 20 ml kaltem Wasser aufgenommen und rnit Ather ausgeschuttelt. Die w a r i g e Phase wurde mit 12 n HCl angesauert und
mit Ather extrahiert, der getrocknet und i. Vak. abdestilliert wurde. Aus Aceton/Petrolather
umkristallisiert: farblose Nadeln vom Schmp. 101-102" (Decarb.), Ausbeute: 75 % d. Th.
C,,HI,N,O,
(322,3) Ber.: C 67,07 H 4,38 N 8,69
Gef.: C 66,69 H 4,82 N 8,40
4.Pheny l-2- chinazolin-propionsure (14)
a) aus 13: Eine Losung von 0,5 g 13 in 20 ml Diphenylather und 1 ml Pyridin wurde auf 150"
erhitzt. Nach Abklingen der C0,-Entwicklung lie6 man erkalten und Wgte 100 ml Petrolather
hinzu. Der entstandene voluminose Niederschlag wurde abgesaugt, getrocknet und aus Benzol
umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 164- 167",(Schmp. Lit.@: 164- 166"),Ausbeute: 32 % d. Th.
(278,3) Ber.: C 73,36 H 5,07 N 10,06
Gef.: C73,26 H 5,22 N 10,08
b) aus 17: Eine Suspension von 276 mg der Acrylsaure 17 in 50 ml Athanol wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 50 mg Pd/C (10%) mit Wasserstoff geschuttelt. Im Verlauf der
Hydrierung loste sich der farblose Bodenkorper langsam auf. Nach 45 Min. wurde vom KatalyC,,HI,N,O,
sator abfiltriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Ruckstand aus Benzol umkristallisiert:
farblose Rhomben vom Schmp. 162-164",Ausbeute: 43 % d. Th.
3-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydr~ZH-1,4benzodiazepin-2-on
(15)
Zu einer Suspension von 10,3 g 3-Acetoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l
,4-benzodiazepin-2-on1O)
in 260 ml Athano1 lie6 man bei Raumtemperatur unter Riihren 19,4 m14 n NaOH zutropfen.
Aus der klaren Losung schied sich ein voluminoser Niederschlag ab, der in 250 ml Wasser aufgelost wurde. Beim Ansauern mit Essigsaure bildete sich ein farbloser kristalliner Niederschlag,
10 S. C. Bell und J. S. Childress, J. org. Chemistry 27, 1691 (1962).
740
Eiden und Dusemund
Arch, Pharmaz.
der abgesaugt, rnit Wasser gewaschen und aus Xthanol umkristallisiert wurde. Farblose Nadeln
vom Schmp. 193-194O (Zers.), Ausbeute: 96 7% d. Th.
UV (dthanol): h max ( E m a ) : 225 (32400), 308 (2140) nm
Ber.: C 71,42
Gef.: C71,33
C,,H,,NZO,
H 4,79
H 5,24
N 11,lO
N 11,ll
Mol-Gew. 252,3
Mol.-Gew. 252 (ms)
2-Formyl-4-phenykhinazolin (16)
8,2 g 15 wurden in 90 mlEisessig 10 Min. riickflieaend erhitzt"). Die tiefrote Ldsung wurde
auf Eiswasser gegossen, der Niederschiag abgesaugt, rnit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus
Hexan farblose Nadeln, Schrnp. 130-131"; Ausbeute: 35 % d. Th.
C,,H,,N,O
(233,3)
Ber.: C76,91
Gef.: C76,93
H 4,30
€3 4,05
N 11,96
N 11,92
CPhenyl-2-chinazolin-acylsiiure (17)
Je 2 g 16 und Malonsaure wurden in 30 ml Pyridin unter Zusatz von 0,3 ml Pipendin 3 Std. auf
dem Wasserbad erhitzt (C0,-Entwicklung). Nach dem Erkalten wurde die Losung auf Eiswasser
gegossen und rnit verd. HC1 angesiuert, wobei 17 ausschied. Nach dem Abnutschen wurde rnit
Wasser gewaschen und aus Athano1 umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 253-255"
(Zers.); Ausbeute: 0,83 g (35 % d. Th.).
C,,H,,N,O,
(276,3)
Ber.: C 73,90
Gef.: C 73,76
H 4,38
H 4,62
N 10,14
N 9,96
2-[S-Methyl-2,4,6-trioxy-perhydr~pyrimidyl-(5)-methylp4-phenyCchinazolin-3-oxid
(4a)
2 g des Malonesters 2b und 1 g Harnstoff wurden in einer Losung von 0,46 g Natrium in 50 ml
abs. dthanol unter Ruhren und RUckfluB 9 Std. erhitzt. Dann wurde die tiefrote-violette Losung
eingedampft, der Ruckstand in 30 ml dthanol aufgenommen und rnit Salzsaure angesetzt. Nach
Zusatz von 100 ml Wasser bildet sich ein brauner Niederschlag, der abgesaugt, gewaschen und
aus dthanol umkristallisiert wurde. Farblose Nadeln, Schmp. 294' (Zers.); Ausbeute: 40 % d. Th
W (Athanol): h max ( E m a ) : 264 (26400); 311 (5750) u. 340 (4000) nm
C,,H,,N,O,
(376,4)
Ber.: C 63,82
Gef.: C 63,70
H 4,28
H 4,15
N 14,89
N 15,06
2-I2-Thi~5-methyl-4,6-diox~perhydro-pyrimidyE(5)-methy~4-phenyl-chinazolin-3-oxid
(4e)
Herstellung wie unter 4a beschrieben. Aus dthanol unter Zusatz von Aktivkohle farblose Nadeln, Schmp. 276-278" (Zers.), Ausbeute: 20 76 d. Th.
C,,H,,N,O,S
(392,4) Ber.: C 61,21
Gef.: C 61,06
H 4,11
H 4,11
N 14,28
N 14,36
S 8,17
S 8,17
11 Nach einer von S . C. Bell und S. 1. Childress, J. org. Chemistry 29,506 (1964), fir das entsprechende 6-Chlor-chinazolin-Derivat angegebenen Methode.
Anschrift: Prof. Dr. F. Eiden, 8 Miinchen 2, SophienstraDe 10
[Ph 9711