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Untersuchung des Zerfalls von HGG 12 in w╤Яriger Lsung.

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558
Eyer wid Hell
Arch. Pharm.
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[Ph 921
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 558-566 (1986)
Untersuchung des Zerfalls von HGG 12 in wagriger Losung
Peter Eyer* und Winfried Hell
Institut fur Pharmakologie und Toxikologie der Medizinischen Fakultat der Ludwig-MaximiliansUniversitat Miinchen, NuRbaumstraRe 26, D-8000 Munchen2
Eingegangen am 21. Mai 1985
Zur Beurteilung moglicher Risiken bei der Applikation des Soman-Antidots HGG 12 wurden
Zerfallsprodukte in HGGl2-Losungen von pH 2 und 7.4 untersucht. Bei pH 7.4 erfolgt die
Umwandlung von HGG12 an der Oximgruppe, wobei iiber eine Nitril-Zwischenstufe das
entsprechende verbriickte Pyridon entsteht. Dieses wurde anhand seines 'H- und %-NMRSpektrums als l-(((3-Benzoylpyridinio)methoxy)methyl)2-pyridon-acetat identifiziert. Die zu
erwartende Menge an freier Blausaure wurde nicht gefunden, da Cyanid an den in 3-Stellung
substituierten Pyridiniumring von HGGl2 addiert wird. Daneben zerfdlt HGG12 auch durch
Spaltung der Aminal-acetalbrucke, wobei 3-Benzoylpyridin, Pyridin-2-aldoxim, 2-Cyanpyridin und
Formaldehyd entstehen. Ein anderer Teil der intermediar gebildeten Blausaure reagiert mit
Formaldehyd zu Hydroxyacetonitril.
0365-6233186/0606-0558 $ 02.5010
0 VCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1986
319/86
Zerfd von HGG 12 in waflriger Losung
559
Bei pH 2 dagegen wird iiberwiegend die Acetalbriicke von HGG12 gespalten, dieser Abbau verlauft
jedoch um 3 GroBenordnungen langsamer als bei pH 7.4. Toxikologisch wichtig scheint, daB auch bei
p H 2 nur Spuren freier Blausaure gefunden wurden.
Studies on the Decomposition of HGGl2 in Aqueous Solution
To assess possible risks involved in the administration of the soman antidote HGG12, we investigated
the decomposition of HGGl2 at pH 2 and pH 7.4. At p H 7.4, primary attack is on the oxime group
resulting in formation of the corresponding pyridone via an intermediate nitrile. The pyridone was
identified by 'H- and W-NMR spectrometry as 1-{[(3-benzoylpyridinio)methoxy]methyl}-2pyridone acetate. Corresponding amounts of free cyanide were not detected, because cyanide adds to
the 3-substituted pyridinium moiety of another HGG12 molecule. Besides, HGGl2 decomposes at
the aminal-acetal bridge giving rise to 3-benzoylpyridine, pyridine-2-aldoxime, 2-cyanopyridine and
formaldehyde. Part of the intermediate hydrocyanic acid reacts with formaldehyde to yield
hydroxyacetonitrile.
At pH 2, attack at the aminal-acetal bridge of HGG12 predominates. However, decomposition
proceeds more slowly by three orders of magnitude than at p H 7.4. From a toxicological viewpoint it
is important that at pH 2 only traces of hydrocyanic acid were detected.
Auf der Suche nach geeigneten Antidoten zur Behandlung einer Somanvergiftung wurden im
Laboratorium von Hagedorn eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert, die bei der experimentellen Somanvergiftung an Nagern und Hunden wirksam waren'.*). Unter diesen Verbindungen
zeichnete sich HGG12') durch seine niedrige ED,, (1.4 pmol/kg) und seine hohe LD,, (850 pmoykg)
aus'). Bei der Priifung der chemischen StabilitatsV4)
zeigte sich, daB HGG12 bei pH 2-3 am stabilsten
war (*) dort auch weiterfuhrende Lit.). Das Produktmuster des HGGlZZerfalls ist deutlich
pH-abhangig, ahnlich wie auch bei 2-Pralido~irn~.~)
und Obidoxim""). Zur Beurteilung moglicher
Risiken bei der Oximapplikation durch die Wirkungen der Zersetzungsprodukte, wurden die
Zerfallsprodukte von HGG12 in waBrigen Losungen von pH 2 (max. Stabilitat fur lagerfahige
Injektionslosungen) und von pH 7.4 untersucht, urn auch Reaktionen kennenzulernen, die in vivo
ablaufen konnen.
Wie Abb. 1zeigt, war HGG12 bei pH 7.4 nach 24 h praktisch vollstandig zerfallen, und
mehr als ein Aquiv. Protonen waren freigesetzt. Die Radioaktivitat aus (14C-Upheny1)-markiertem HGG12 fand sich nahezu quantitativ in einem unbekannten
Metaboliten 4 und 3BP, die nach HPLC im fraktionierten Eluat bestimmt wurden. Ca.
20% des HGG12 waren in aquiv. Mengen 3BP, P A 0 und Formaldehyd zerfallen.
Daneben wurden 10 % PCN gefunden. In den ersten Stunden der Reaktion erschien im
HPLC ein weiterer 14C-haltigerMetabolit 3, der im weiteren Verlauf der Inkubation
wieder verschwand. Zur naheren Charakterisierung der beiden unbekannten Verbindungen wurde (14C-U-phenyl)-und (3H-aldoxim)-markiertes HGG12 eingesetzt. Abb. 2 zeigt
die HPLC nach 2 , 14 und 30h Inkubation. Dabei fie1 auf, dal3 aul3er HGG12 im
wesentlichen nur Metabolit 3 doppelmarkiert war, wahrend Metabolit 4 nur 14C-aktivwar.
Auffallig war ferner, dal3 die spezif. Tritiumaktivitat im verbliebenen WGG12 und auch in
Metabolit 3 kontinuierlich zunahm, wahrend die spezif. I4C-Aktivitat entsprechend der
UV-Absorption konstant blieb. Rein dargestellter Metabolit 4 aus einem praparativen
Ansatz wies im UV-Spektrum keine Oximat-bedingte Absorption bei 355 nm und im
IR-Spektrum keine Nitrilbande auf. Durch saure Hydrolyse (0.1 M-H,PO,, 92", 70 h)
560
Eyer und Hell
Arch. Pharm.
Abb. 1:Zerfall von HGG12 wahrend der Inkubation bei pH 7.4. ('4C-U-phenyl)-markiertesHGG12
(0.9mmol) wurde in 10 m15 mM-Na-phosphat, pH 7.4, bei 37" inkubiert und der Laugenverbrauch
zum Einhalten von pH 7.4 im Titrigraphen registriert. HGG12 (gestrichelt) und seine Zerfallsprodukte wurden durch HPLC bestimmt. (Abkurzungen s. Abb. 3).
wurden 0.82 Aquiv. PO, 0.89 3BP und 0.36 Formaldehyd freigesetzt. 'H- und
13C-NMR-Spektroskopie(Tab. 1) wiesen Metabolit 4 als das entsprechende Pyridon des
HGG12 aus, dem die Konstitution eines 2-Pyridinon (vgl. Abb. 3) zukommt. Offensichtlich zerfallt HGG12 durch eine OH@-katalysierte H-Abstraktion am Methin-Kohlenstoff,
wie bereits f i r den 2-Pralidoxim-Zerfall postuliert wurde6). Die Abstraktion von Tritium
verlauft dagegen erwartungsgemafi langsamer und erklart somit den beobachteten
Isotopeneffekt. Parallel zur Bildung von Metabolit 4 nahm auch die Bildung von 3H,0 zu,
das als nicht-retinierter 3H-Peak im HPLC erschien (Abb. 2). Das verbruckte Nitril wurde
zwar nicht gefunden, jedoch weist das entstandene PCN auf seine intermediare Bildung
hin. Ebenfalls gebildetes P A 0 war unter diesen Bedingungen stabil und kam fiir die
Freisetzung von PCN nicht in Betracht.
Uberraschenderweise fanden sich bei Inkubation von HGG12 in Conway-Schalen oder
Fernbach-Flaschchen keine dem Pyridon aquiv. Cyanidmengen in der vorgelegten
NaOH. Blausaure reagierte vielmehr mit ebenfalls freigesetztem Formaldehyd".'*) zu
Zerfall von HGG I 2 in waflriaer Losuna
319186
561
n
I
b
Abb. 2: Original HPLC zersetzter HGG12-Losungen.
(14C-U-phenyl,3H-aldoxim)-markiertes HGG12 (5 mM) wurde bei pH 7 . 4 und 37" inkubiert und
Aliquote (0.02 ml) nach 2,14 und 30 h chromatographiert(Detektion bei 254 nm). Die Balken geben
die in einzelnen Fraktionen (0.5 bzw. 1 ml) gemessenen Mengen (nmol) an 14C- bzw. 3H-haltigen
Verbindungen an.
Hydroxyacetonitril (ca. 18 %). Der groBere Anteil an Blausaure fand sich dagegen in
Metabolit 3, der nach seiner Reindarstellung als ein Cyanaddukt von HGG12 identifiziert
wurde. Wird HGG12 namlich mit aquimol. Mengen von (14C)-KCN (10 mM) inkubiert
(pH 7.4, 37", 30min), so findet ein nahezu quantitativer Umsatz (90 %) zu Metabolit 3
statt. Diese Reaktion ist reversibel, denn aus isoliertem Metabolit 3 werden wieder
langsam HGG12 und Blausaure freigesetzt. Im Gegensatz zu HGG12 weist Metabolit 3
Eyer und Hell
562
Arch. Pharm.
Polymerisot
% C S
@
1.2CH
J.
H2f-CmN
m
Abb.3: Reaktionen von HGG12 in wariger Ltisung
1HGG12 = Pyridinium, l-(((3-benzoylpyridinio)methoxy)methyl)-2-((hydroxyimino)methyl)dich-
lorid
2 = 2-Cyanpyridinium, l-(((3-benzoylpyridinio)methoxy)methyl)dichlorid
3 = Pyridinium, 1-(((3-benzoyl-4-cyano-1,4-dihydropyridin)methoxy)methy1)-2-((hydroxyimino)-
methy1)acetat
4 = 2-Pyridinon, 1-(((3-benzoylpyridinio)methoxy)methyl)acetat
5 3BP = 3-Benzoylpyridin
6 PO = 2-Pyridon
7 PA0 = Pyridin-2-aldoxim
8 PCN = 2-Cyanpyridin
9 PCS = Pyridin-2-carbonsaure
auch in saurer Lbsung eine starke UV-Absorption bei 340nm auf. Bei p H 9 wird diese
Absorption durch die Oximatbildung anteilig erhoht. Hochfeldverschiebung der Protonenresonanzen am Methylenkohlenstoff B , sowie die geringe Bindung am Anionenaustauscher wiesen ebenfalls auf die weniger polare Dihydropyridinstruktur hin. Bisher
konnte noch nicht zweifelsfrei entschieden werden, ob die Addition von Cyanid in 4' oder
6' Stellung des 3-Benzoylpyridinkerns stattfindet. Ahnliche Additionen von Cyanid
wurden fiir N-Methylni~otinamid'~)
und Chin~liniodmethylat'~)
beschrieben, wobei die
Addition parastandig erfolgte. Diese Produkte absorbierten bei 340 nm, lhnlich wie das
1,4-DihydropyridinderivatNADH. Giindel''3'') fand Substitution mit OH@und Alkoho-
319/86
563
Zerfall von HGG 12 in wagriger Losung
Tab. 1: NMR-Spektren von HGGl2 und Metabolit 4 in D 2 0
~
~~~
Zuordnung+)
A
2
3
4
5
6
7
B
2'
3'
4'
5'
6'
7'
8'
9'
10'
11'
12'
13'
HGGl2
1H
Int.
13C
6.49
--
2
-
8.2-8.6
3
9.10
8.70
1
1
86.43
147.87
128.48
141.79
136.89
149.47
146.51
6.38
9.38
2
1
_-
9.04
8.24
9.31
_-
I
1
1
1
-
5.72
--
6.50
7.70
6.50
7.76
--
2
1
1
1
1
-
6.25
9.36
--
8.97
8.33
9.28
--
--
130.24
7.8-7.5
CH3C00@
+)
-
88.19
149.47
136.89
146.23
129.68
148.62
191.12
138,90
Metabolit 4
1H
Int.
5
5
130.19
131.44
1.90
3
13C
79.60
164.65
120.56
135.29
109.93
120.56
--
89.26
148.62
137.83
144.43
129.12
146.25
192.58
139.00
131.13
130.19
135.98
130.19
131.13
24.13
vgl. Struktur in Abb. 3
laten an 3-substituierten Pyridiniumverbindungen dagegen in 6-Stellung. Diese Produkte
absorbierten allerdings bei 320 nm. Da diese Cyanid-sequestrierende Reaktion von
toxikologischem Interesse ist und auch fiir andere 3-substituierte Bispyridiniumoxime in
Frage kommt, sollen Mechanismen und Kinetik dieser Reaktionen an einfacheren
Modellverbindungen in einer eigenen Studie naher untersucht werden.
Spaltung der Acetal-aminalbriicke verlief bei pH 7.4 um ca. 3 GroBenordnungen
schneller als bei pH 2. Primarer Angriff durfte am elektronenarmen Methylenkohlenstoffatom erfolgen. Dieses ist durch die Nachbarschaft des Bruckensauerstoffs und das
quaternare Stickstoffatom leicht durch OH@angreifbar. Metabolit 4 in seiner ungeladenen Pyridinstruktur ist entsprechend den Hochfeldverschiebungen der 'H- bzw. I3CResonanzen am Methylenkohlenstoff A (vgl. Tab. 1) erheblich stabiler. Die Untersuchung des Zerfallsmusters bei pH 2 (Tab. 2) wurde aus zeitlichen Grunden bei erhohten
Temperaturen durchgefiihrt. Freie Blausaure war nicht nachweisbar, Hydroxyacetonitril
lag unter 5 %, und die Metabolite 3 und 4 wurden nicht gefunden. Der wesentliche Abbau
bestand in der Spaltung der Acetal-aminalbriicke mit Bildung von 3BP und Formaldehyd.
Letzteres reagiert unter diesen Bedingungen allerdings weiter und bildet mit P A 0
schwarze, unlosliche Polymerisate. PCN wird dabei zu PCS umgewandelt. Diese
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Arch. Pharm.
Eyer und Hell
Tab. 2 Metabolite beim Zerfall von HGG12 bei p H 2
HGGl2
% Metabolite
3BP
1 m M 85
100mM 88
PA0 PCN PCS
18
2
12
0
0
25
PO
0
0
PCA HCN
0
0
0
0
Hydroxyacetonitril
Formaldehyd
-
12
3
4
HGG12 wurde in 0.5 M-Na-Phosphat, p H 2 bei 92" in abgeschmolzenen Ampullen inkubiert; der
1mM Ansatz fur 60 h, der 100mM fur 120 h. Beim 1mM Ansatz waren 73 % des HGG12 umgesetzt,
beim 100 mM Ansatz 96 %. Der prozentuale Anteil der Metabolite wurde auf umgesetztes HGGl2 =
100 % bezogen, Formaldehyd wurde auf % Aquiv. bezogen.
3BP = 3Benzoylpyridin, P A 0 = Pyridin-2-aldoxim, PCN = 2-Cyanpyridin, PCS = Pyridin-2carbonsaure, PO = 2-Pyridon, PCA = Pyridin-Zaldehyd.
Reaktionen verlaufen bei hoheren Konzentrationen naturgemarj schneller und erklaren
die Konzentrationsabhangigkeit des in Tab. 2 gezeigten Metabolitenmusters. Diese
Sekundarreaktionen wurden bisher nicht weiterverfolgt. Da die einzelnen Reaktionen
unterschiedliche Enthalpien aufweisen diirften, ist eine Extrapolation auf mogliche
Lagerungstemperaturen fliissiger HGGlZZubereitungen a priori nicht moglich. Eine
Zusammenstellung der beobachteten Reaktionen zeigt Abb. 3.
Unter toxikologischen Aspekten bleibt festzuhalten, darj bei beiden pH-Werten nur
geringe Mengen cyanogener Verbindungen gebildet wurden und der Gehalt an freier
Blausaure unter 1% lag. Im Gegensatz dazu entstehen beim Zerfall von HI6
(unveroffentlicht) und 2-Pralidoxim6r7)erhebliche Mengen an Blausaure.
Herrn Prof. Dr. J. Sonnenbichler, Max-Planck-Institut fur Biochemie, Martinsried, und Herrn K.
Kurughiosoff, Anorg. Chem. Inst. der Univ. Munchen, danken wir fur die NMR-Spektren. Frau
Prof. Dr. I. Hugedorn, Chemisches Institut der Univ. Freiburg, und Herrn H. Klehr, Inst. fur
Pharmakologie und Toxikologie der Univ. Munchen, danken wir fur wertvolle Diskussionen.
Experimenteller Teil
HGGIZ Dichlorid wurde von E. Merck, Darmstadt, synthetisiert. ('4C-U-phenyl)- bzw. (3Ha1doxim)-markiertes HGG12 lag als Diiodid vor und wurde von I. Hugedorn und G . Gross, Freiburg,
aus ('4C-U-phenyl)-3-Ben~~ylpyridin
(Amersham-Buchler, Braunschweig) bzw. (3H-methin)Pyridi,n-2-aldoxim(NEN-Dreieich) synthetisiert. Die radiochemische Reinheit lag beim I4C-Praparat
bei 98 %, beim 3H-Praparat bei 95 % (1.3 % 3H,0). 3-Benzoylpyridin, Pyridin-2-aldoxim,
Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-2-carbonsaure und 2-Cyanpyridin stammten von E. Merck, Hydroxyacetonitril (Glykolsaurenitril) von Fluka A G , CH-9470 Buchs, (14C)-KCNvon Amersham-Buchler. Alle
anderen Chemikalien hatten p. a. Qualitat und stammten von Merck, Darmstadt. ("C-1)Hydroxyacetonitril wurde aus aquimol. Mengen (10 pmol) Formaldehyd und (I4C)-KCN in 3 ml
31 9/86
Zerfall von HGG 12 in waoriger Losung
565
10mM-NaOH synthetisiert. Nach Reaktion bei 37" fur 60min wurde der Ansatz mit Essigsaure auf
pH 4.5 eingestellt und bei -20" eingefroren. Das Praparat enthielt 5 % freie Blausaure. 95 % der
Radioaktivitat lieBen sich in Gegenwart von Dimedon bei pH 9 austreiben. Zur HydroxyacetonitrilBestimmung werden zu 1ml einer 0.5 proz. Dimedonlosung in 0.2 M-Na-Pyrophosphat, pH 9, im
Graben eines Fernbach-Flaschchens bzw. einem Conway-Gefal30.5 ml Probe zugefugt, 0.4 ml 0.1
M-NaOH im Brunnen vorgelegt und das verschlossene Flaschchen iiber Nacht bei 37" gehalten.
AnschlieBend erfolgt photometrische Bestimmung des ausgetriebenen Cyanids. Nach 16h sind ca.
70-90 % Cyanid freigesetzt. Bei pH 2-5 in Abwesenheit von Dimedon werden unter den gleichen
Bedingungen weniger als 2 % Cyanid freigesetzt. Zur internen Standardisierung der CyanidFreisetzung wurde zu unbekannten Proben ('4C-1)-markiertes Hydroxyacetonitril zugesetzt.
Cyanid-Bestimmung erfolgte entweder argentometrisch nach Liebig-Dtnig2s oder photometrisch als
Nickel-tetracyanoammin-Komplex'7).Cyanid wurde vorher von storenden Begleitstoffen durch
Mikrodiffusion in Fernbach-Flaschchen befreit. Aus Losungen mit einem pH zwischen 2 und 7.5 war
Cyanid in 2 h praktisch vollstandig in die NaOH-Vorlage ubergegangen.
Formaldehyd wurde als Formaldimedon's) durch HPLC an pBondapak C,, (Waters, Milford, MA)
(4 mm ID X 30cm) mit MeOH/H20 = 70:30 /v/v) bestimmt (Rvol= 9.5 ml).
H G G l 2 und andere Pyridiniumverbindungen wurden durch Ionenpaar-HPLC an pBondapak C,,
mit MeOH/H20/PIC-B; (Waters) = 40:58:2 (v/v) getrennt: PCN = 5.0, P A 0 = 5.4, Metabolit 3 =
14, Metabolit 4 = 16.5, 3BP = 21 und HGG12 = 36ml. Polare Pyridinverbindungen wurden mit
MeOH/H,O= 158.5 (v/v) getrennt: PCS= 3.5, P O = 5.9, Pyridin-2-aldehyd= 13, PCN= 16,
P A 0 = 18.51111. Detektion bei 254nm, Peakintegration mit einem Data-Modul' (Waters) im
Vergleich zu authent. Stand. Identifikation erfolgte aufgrund identischer Retentionsvol. (sample
spiking) und aufgrund identischer UV-Spektren nach HPLC-Trennung.
lsolierung der Metabolite 3 und 4
(14C-U-phenyl)-HGG12(1mmol) wurde in 100ml 10mM-Na-Phosphat, pH 7.4 bei 37" 4 h inkubiert
und der pH mit 0.5 M-NH,OH im Autotitrator konstant gehalten. HPLC-Analyse nach dieser Zeit
ergab, daB die Halfte von HGG12 umgesetzt war und 15 % Metabolit 3 bzw. 25 % Metabolit 4
gebildet waren. Nach erschopfender Extraktion mit Ether (Entfernen von 3BP, P A 0 und PCN)
wurde der Ansatz an CM-52 Cellulose (Whatman) chromatographiert (2.5cm ID X 10cm; mit 10
mM-NH4-Acetat, pH 5 aquilibriert). Nach Elution rnit Startpuffer (300ml) erschien Metabolit 4
(0.25 mmol). Nach dessen vollstandiger Elution wurde ein konkaver Salzgradient angelegt (1 1
10mM-11 100mM-NH, Acetat, pH 5), wodurch Metabolit 3 eluiert wurde (0.15mmol). Nach
Lyophilisation ergab die HPLC-Analyse, daB beide Produkte zu 95 % rein waren.
Metabolit 4 (vgl. A b b . 3 ) : UV (H20, pH 2-9): hmax (logE)= 269 (4.3), 290 (sh). NMR s.
Tab. 1.
Metabolit 3: UV (HzO, pH 1.5) hmax (logE) = 302 (4.2), 350 (4.0); (H20, pH 9): 350 (4.4). 'H-NMR (DzO) (vorlaufige Zuordnung) 6 (ppm) = 8.8 (1H-6), 8.6 (1 H-7), 8.4 (3 H-3,4,5), 7.6 (5
H-aromat.), 7.0 (1 H-6'), 6.3 (1 H-2'), 6.2 (2 H-A), 5.2 (1 H-4'), 5.1 (2 H-B), 4.5 (1 H-5').
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Pharmazeutisches Institut der Universitat Kiel, Gutenbergstr. 7678, D-2300Kiel
Eingegangen am 29.Mai 1985
Der Aufbau eines Diazixanopurins ist, ausgehend von 8-Chlor-theophyllinderivaten, durch
RingschluDreaktion auf zwei Wegen moglich: nach reduktiver Aminierung eines entsprechenden
Ketons oder nach Reduktion eines 3'-Azidobutyl-8-chlortheophyllins.
Routes for the Synthesis of Diazixanopurines
Synthesesof diazixanopurinesfrom derivatives of 8-chlorotheophyllineby ring closure succeed in two
ways: by reduction of azidobutyl-8-chlorotheophylline
or by reductive amination of a corresponding
ketone.
Purinderivate mit ankondensierten N-Heterocyclen an N-7 und C-8 und auch optisch aktive
hergestellt worden. Hier werden nvei Wege zur
Imidazopunne sind bisher von E~kstein'-~)
036.5-6233/86/0606-0566$ 02.50/0
Q VCH Verlagsgesellschaft mbH, D.6940 Weinheim, 1986
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