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Untersuchungen an 13-Dicarbonylverbindungen 15. Mitt. 45-Dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano[32-b]indole

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313/80
1,3-Dicarbonylverbindungen
405
9 J. W. Munsen, R. Weierstall und H. B. Kostenbander, J. Chromatogr. 145,328 (1978).
10 D. J. Miner und P. Kissinger, J. Pharm. Sci. 68,96 (1979).
11 D. Blais und G. Rumack, Clin. Chem. 23,743 (1977).
12 D. Howie, P. I. Adriaenssen und L. F. Prescott, J. Pharm. Pharmacol. 29,235 (1977).
13 S. Ebel, R. Liedtke und B. Missler, Arch. Pharm. (Weinheim), 313, 324 (1980).
14 G. Levy und T. Matsuzawa, J. Pharm. Exp. Ther. 256,285 (1967).
15 Publikation in Vorbereitung.
16 R. Liedtke, S. Ebel, E. Glaser, B. Missler und L. Stein, Therapiewoche, im Druck.
[Ph 1501
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,405-416 (1980)
Untersuchungenan 1,3-Dicarbonylverbindungen,15. Mitt.')
4,s -Dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano[3,2-b]indole
Klaus Gorlitzer*)**)***)und Ekkehard Engler****
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 214, 1000 Berlin 33
Eingegangen am 3. August 1979
N-Alkyl-anthranilsauren reagieren mit Chloraceton/K,CO, unter Bildung von l-Alkyl-2-acetyl-3hydroxy-indolen 3. Die 1,3-Dicarbonylverbindungen3 kondensieren mit Oxalsaurediestern zu den
1,3,5,6-Tetracarbonylverbindungen5, die beim Erhitzen in mit HCI-gesattigten Alkoholen zu den
4-Pyron-2-carbonsaureestern 6 cyclisieren. Aus 6 erhalt man die antiallergisch wirksamen Sauren 8,
die sich zu den Pyrono[3,2-b]indolen 9 decarboxylieren lassen. Kondensation von 5 mit Orthoameisensaureestern/Acetanhydrid ergibt die 4-Pyron-3-ketocarbonsaureester 7, 6 und 9 werden in die
Thiocarbonylverbindungen 11 und 12 iiberfiihrt. Aus 6c und Ammoniak erhalt man das Saureamid
10.
1,3-DicarbonylCompounds, X V 4,5-Dihydro-5-alkyl-4-oxopyrano[3,2-b]indoles
N-Alkylanthranilic acids react with chloroacetone/K,CO, to form the l-alkyl-2-acetyl-3-hydroxyindoles 3.The 1,3-dicarbonyl compounds 3 condense with dialkyl oxalates to yield the 1,3,5,6-tetracarbonyl compounds 5, which cyclize on heating with alcohols, saturated with HCI, to form the alkyl
4-pyrone-2-carboxylates 6. The acids 8,obtained from 6,possess antiallergic activity. Decarboxylation of 8 affords the pyrono[3,2-b]indoles 9. Condensation of 5 with triethyl orthoformateiacetic
anhydride yield the alkyl 4-pyrone-3-ketocarboxylates 7. Compounds 6 and 9 are converted to the
thiocarbonyl compounds 11 and 12. The amide 10 is obtained from 6c by reaction with ammonia.
**
H e m Prof. Dr. H. Auterhoffmit den besten Wiinschen zum 65. Geburtstag gewidmet.
0365-6233/80/0505-04055 02.50/0
0 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1980
406
Giirlitzer und Engler
Arch. Pharm.
Wright und Johnson') berichtetcn uber die Synthese und antiallergische Wirksamkeit
v o n 4-0xo-4H-[ l]benzofuro[3,2-b]pyran-2-carbonsaurcund 4-0xo-4H-[ llbenzothieno[3,2-b]pyran-2-carbonsaurc.
Wir interessierten uns im Rahmen von Untersuchungen uber 1,3-DicarbonyIverbindungen fur 4-Pyrone, in denen statt der Heteroatome 0 und S im anellierten 5-Ring eine
NH- und N-Alkyl-Gruppe steht, also Pyrono[3,2-b]indole, und speziell fur die Wirkung
von 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrano[3,2-b]indol-2-carbonsaure.
Das beniitigte Ausgangsprodukt, 2-Acetyl-3-hydroxy-indo13)
(3a). wird am zweckmaRigstcn dargestellt, indem man Anthranilsaure durch Umsetzung rnit Chloraceton in
Gegenwart von K2C03 N-alkyliert; Reaktion von l a mit a-Bromacetophenon unter
Zusatz von Triethylamin ergibt den gut zu reinigenden Phenacylester 2a, aus dem man
durch Dieckmarin-Kondensation die 1,3-Dicarbonylverbindung 3a erhalt. 3a reagiert
jedoch mit Oxalsaurediestern in Gegenwart von Basen nicht zu den durch Esterkondensation erwarteten 1,3,5,6-Tetracarbonylverbindungen5. Es entsteht vielmehr, und am
besten mit Natriumhydrid in Benzol, das 7,9-Dihydroxy-h,l0-dioxo-6H,lOH-pyrido[
1,2a]indo14).
Um die uncrwiinschte Beteiligung der Indol-NH-Gruppe bei der Umsetzung rnit
Oxalsaurediestern zu unterbinden. haben wir N-Methyl- und N-Ethylanthranilsaure als
Ausgangssubstanz eingesetzt. Nach Umsetzung mit Chloraceton/K2C03und anschliekndcm Ansauern crhalt man Produkte, die eine positive Eisen(II1)-Reaktion geben und sich
leicht in Natronlauge mit Acetanhydrid zu 4 acetylieren lassen. Dadurch und aufgrund der
spcktroskopischen Befunde ist die direkte Entstehung der l-Alkyl-2-acetyI-3-hydroxyindole 3c und 3d bewicsen.
0
1
R'
M e 0- No+
0
2
3
1.2, 3
I
R'
R2
Um zu prufen, o b die uberraschende Eintopfreaktion allgemeine Gultigkeit besitzt oder
nur einen Sonderfall darstellt, wurde N-Methylanthranilsaure mit den verschiedensten
tr-Halogenacyl-Verbindungen unter gleichen Reaktionsbedingungen umgesetzt. In kei-
313/80
1,3-Dicarbonylverbindungen
40 7
nem Falle wurden P-Dicarbonylverbindungen erhalten. Beim Einsatz von a-Chloracetanilid konnte die bis-alkylierte Anthranilsaure l b isoliert werden, die mit a-Bromacetophenon den aktivierten Ester 2b ergab. 2b liel3 sich durch Dieckmann-Kondensation zum
Indol-Derivat 3b cyclisieren.
Entsprechend der Synthese von Benzofuro[3,2-b]pyronen und Benzothieno[3,2blpyronen’) gelang die Synthese der 1,3,5,6-Tetracarbonylverbindungen 5 aus den
N-alkylierten Indolen 3c, d unter Verwendung von Oxalsaurediestern, NaH als Base und
Benzol als Losungsmittel. 5a und 5b konnten kristallin erhalten werden.
Ac~O
NaOH
Fur 5 lassen sich insgesamt acht tautomere Strukturen sowie E,Z-Isomere und Rotamere
formulieren. Aufgrund der ‘H-NMR-Spektren mit einem AB-System fur die chemisch nicht
aquivalenten Methylen-Protonen, aber keinem Signal fur ein Methin-Proton an einem gesattigten
C-Atom und unter der Voraussetzung, daR eine Indol-Partial-Struktur energetisch begunstigt ist, muB
das im Formelschema 3 angegebene Tautomere 5B vorliegen.
Die Tetracarbonylverbindungen 5 cyclisieren beim Erhitzen in mit HCl gesattigten
Alkoholen zu den 4-Pyron-2-carbonsaureestern 6. Saure Hydrolyse der Ester 6 ergab die
5-Alkyl-4,5-dihydro-4-oxo-pyrano[3,2-b]indo~-2-carbonsauren
8.
Die pharmakologische Priifung von 8a im PCA-Test2) an Ratten ergab eine ED,, von
1.5 rng/k$). Die Standardsubstanz, das Dinatriumsalz der Cromoglicinsaure (DNCG)
weist eine ED,, von 2.5 mgikg auf, fur 4-0x0-4H-[ l]benzothieno[3,2-b]pyran-2carbonsaure’) wurde eine ED,, von 5 mg/kg ermittelt. Dagegen envies sich das ebenfalls
einer Priifung im PCA-Test unterworfene 7,9-Dihydroxy-6,1O-dioxo-6H,lOHpyrido[l,2-a]indo14) mit einer ED,, iiber 10 mg/kg (17proz. Hemmung bei 10 mgikg) als
praktisch unwirksam (”poor activity”).
Aus der Tetracarbonylverbindung5 haben wir nach Claisen6-’)mit Orthoameisensaureethylester/Ac20 die 4-Pyron-3- ketocarbonsaureester 7 dargestellt.
Nach AbschluS unserer praparativen Arbeiten und wahrend der Prufung von 8a auf
antiallergische Wirkung erhielten wir Kenntnis von einem Patent der Warner-Lambert-
Gorlitzer und Engler
408
R2 =
3c.d
Me, Et
& - w;
I
R'
5A
Arch. Pharm.
0
-
0
0
58
OH
;OR2
ROHlHCl
R'
0
0
@!jyy2
6
7
OR2
8
a0
w &
cu
9
OH
Me
Et
Et
Company). Brown und Unangst8) beschreiben zunachst ohne Ausbeuteangaben die
Darstellung von 3c.
N-Methylanilin wird mit Chlormalonsaurediethylester umgesetzt. Das N-alkylierte
Reaktionsprodukt kondensiert in Hexamethylphosphorsauretriamid(HMPA) zum 2-Carbethoxy-3-hydroxy-l-methylindo19).
Der P-Ketoester wird dann mit Dimethylsulfon in
Gegenwart von NaH zum P-Ketosulfon umgesetzt, das reduzierend zu 3c spaltbar ist. Das
geschilderte Verfahren diirfte der von uns zur Darstellung der 1,3-Dicarbonylverbindungen 3c, d gefundenen Methode in allen Belangen unterlegen sein").
313/80
409
1,3-Dicarbonylverbindungen
HMPA,
N
~ N H ’ E t O ~ O E t
0 0
a
o
W
Et
E
t
A
eOEt
Me
Me 0
Me,
&OEt
00
MeO”O
NaH
OH
Zn
&Me
AcOH
OH
OH
3c
0 OEt
1. o ~ O E t l N a O E t / 1 7h
2. konz. HCllEtOH
-
6b
1proz.NaOH
8a
8a wurde dann aus 3c nach der Oxalestermethode der “The Upjohn Company”’,2)
dargestellt.
8a decarboxylierte beim Erhitzen in Chinolin nach Zusatz von Cu-Pulver unter Bildung
des Pyrono[3,2-b]indols 9a. Alle Versuche,9 aus 3c, d durch Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) nach Fohlisch”) darzustellen, scheiterten.
Trotz Variation der Reaktionsbedingungen wurden nur Schmieren erhalten, aus denen
sich keine kristallinen Produkte isolieren IieRen.
Zur Charakterisierung der Pyrono[3,2-b]indole haben wir 6c mit Ammoniak zum Amid
10 umgesetzt sowie 6a, b und 9a mit P & , in die 4-Thioxo-Derivate 11 und 12 uberfuhrt.
Wir danken der Firma Fisons Ltd., Loughborough, U. K., und insbesondere Herrn Direktor Dr.
Ringel,fur die Priifungen auf antiallergische Wirksamkeit.
410
Gorlitzer und Engler
Arch. Pharm.
Tab. 1: Spektroskopische Daten der 1 -Alkyl-2-acetyl-3-hydroxyindole
3, der 1 -Alkyl-2-acetyl-3-acetoxy-indole 4 und der 1-(1 -Alkyl-3-hydroxy- 1 H-indol-2-yl)-3-alkoxycarbonyl-l,3-propandione
5
'H-NMR (CDC13);
6 (ppm)
3~
3d
2.67
3.83
7.3 -7.9
11.3
1.30
2.61
4.40
7.3 -7.8
11.4
(s, 3H,COCH3),
( s , 3H, NCH3),
(m,4H,aromat.),
(s, lH,OH,br.)
(t, 3H, CH2-CH3, J=7),
( s , 3H, COCH3),
(4, 2H, CH2-CH3, J=7),
IR (KBr);
i; (cm-1)
UV (hleOH);
Amax: nm (log €1
1605
1615
2500-3300
K=C)
(CO),
(OH)
1610
2500-3300
(CO),
(OH)
242 (4.18),
315 (4.25),
361 (3.79)
1
242 (4.24),
315 (4.29),
362 (3.82)
(m, 4H, aromat.),
(s, l H , OH, br.)
4a
2.46
2.56
4.00
7.3 -7.6
(s, 3H, OCOCH3),
(s, 3H,COCH3),
(s, 3H, NCH3),
(m, 4H, aromat.)
1610
1658
1760
(C=C),
(CO,Keton),
(CO, Ester)
238 (4.26),
306 (4.30)
4b
1.35
2.44
2.54
4.53
7.0 -7.5
(t, 3H,CH2-CH3, J=7),
(s, 3H,0CO-CH3),
(s, 3H, COCH3),
(q, 2H, CHz-CH3, J=7),
(m, 4H, aromat.)
1615
1650
1762
(C=c),
(CO,Keton),
(CO, Ester)
237 (4.26),
306 (4.31)
5a
2.93
3.55
4.00
4.05
7.3 -7.8
(d, l H , CHH, J=17),
(d, l H , CHH, J=17),
(s, 3H, NCH3),
(s, 3H, OCH3),
1620
1638
1740
(C=C),
(CO,Keton),
(CO, Ester)
238 (4.28),
312 (4.31),
363 (3.88)
5b
1.37
2.80
3.50
3.88
4.39
7.3 -7.7
1630
1730
(CO, Keton),
(C0,Ester)
238 (4.26),
312 (4.28),
362 (3.82)
(m,4H,aromat.)
(t, 3H, CH2-CH3, J=7),
(d, IH, CO-CHH, J=17),
(d, l H , CO-CHH, J=17),
(s, 3H, NCH3),
(q, 2H, CH2-CH2, J=7),
(m, 4H, aromat.)
313/80
411
1,3-Dicarbonylverbindungen
Tab. 2: Spektroskopische Daten der 4,5-Dihydro-5-alkyl-4-oxopyrano[3,2-b]inte 6,7,8,
9,10,11,12
1H-NMR (CDC13);
(ppm)
6
UV (MeOH);
Amax: nm (log E )
IR (KBr);
z(cm-1)
6a
4.02
4.20
7.18
7.3 -8.1
(s, 3H, OCH31,
(s,~H,NCH~),
(s, 1H, H-3),
(m, 4H, aromat.)
1620
1640
1750
(C=C),
(CO, Pyron),
(CO, Ester)
221
256
264
309
(4.551,
(4.13),
(4.10),
(4.26)
6b
1.51
4.27
4.54
7.30
7.5 -8.3
(t, 3H, CH2-CH3, J=7),
( s , 3H, NCH3),
(q, 2H, CHz-CH3, J=7),
(s, 1H, H-3),
(m, 4H, aromat.)
1590
1635
1740
(C=C),
(CO ,Pyron),
(CO, Ester)
222
257
265
310
(4.54),
(4.12),
(4.10),
(4.25)
6c
1.43
4.02
4.73
7.25
7.1 -8.1
(t, 3H, CH2-CH3, J=7),
1640
(CO, Pyron),
1735,1745 (C0,Ester)
222
256
264
308
(4.53),
(4.08),
(4.05),
(4.23)
(4.53),
(4.10),
(4.07),
(4.24)
(s, 3H, OCH31,
(q, 2H, CH2-CH3, J=7),
(s, 1H, H-31,
(m, 4H, aromat.)
6d
1.45
1.45
4.48
4.7 3
7.26
7.1 -8.1
(t, 3H, N-CH2-CH3,5=7), 1590
(t, 3H, O-CH2-CH3,5=7), 1640
(q, 2H, O-CHz-CH3, J=7), 1740
(q, 2H, N -CH2-CH3,5=7),
(s, 1H, H-3),
(m, 4H, aromat.)
(C=C)
(CO, Pyron),
(CO, Ester)
221
256
264
309
7a
4.03
4.20
7.2 -7.9
8.60
( s , 3H, OCH3),
(s, 3H, NCHd,
(m, 4H, aromat.),
(s, l H , H-2)
1618
1638
1678
1730
(C=C),
(CO, Pyron),
(CO, Keton),
(CO, Ester),
214 (4.38),
302 (4.31)
7b
1.45
4.20
4.50
7.1 -7.9
8.58
(t, 3H, CHz-CH3, J=7),
1635
1690
1735
(CO,Pyron),
(CO,Keton),
(CO, Ester)
212 (4.42),
299 (4.35)
1620
1640
1740
2400-3200
(CO,Pyron),
(CO, Saure),
(OH)
221
255
264
309
(4.54).
(4.11),
(4.08),
(4.26)
1610
1630
1720
2400-3200
(C=C),
(CO,Pyron),
(CO, Saure),
(OH)
217
254
262
307
(4.56),
(4.18),
(4.13),
(4.30)
1620
1630
(C=C),
(CO, Pyron)
240 (4.02),
300 (4.25),
8af
8b'
9a
4.10
6.96
7.2 -8.0
1.31
4.68
7.03
7.2 -8.0
4.22
6.41
(s, 3H,NCH3),
(q, 2H, CHz-CHj, J=7),
1
(m, 4H, aromat.),
(s, l H , H-2)
(s, 3H, N C W ,
(s, 1H, H-31,
(m, 4H, aromat.)
(t, 3H, CH3, J=7),
(q, 2H, CH2,5=7),
( s , IH, H-3),
(m, 4H, aromat.)
(S
3H, NCHd,
(d, l H , H-3, J=5.5),
412
Gorlitzer und Engler
Arch. Pharrn.
Tab. 2: (Fortsetzung)
IR (KBr);
ii (cm-1)
UV (MeOH) ;
A,,,:
nm (log
334 (3.77)
7.3 -7.8
7.92
(m, 4H,aromat.),
(d, l H , H-2, J=5.5)
1.32
4.67
6.97
7.2 -8.3
(t, 3H, CH3, J=7),
(q,2H, CH2, J=7),
( s , l H , H-3),
(m, 4H, aromat. und
s, lH,NH),
(s, l H , NH, br.)
1630
K O , Pyron) ,
1685, 1705 (CO,Amid),
3180,3390 (NH)
221
254
263
309
(4.35),
(4.06)
(4.01)
(4.21)
4.02
4.43
7.1 -8.1
7.87
( s , 3H, OCH3),
1615
1741
(C=C),
(CO, Ester)
236
282
320
382
424
(4.32),
(4.03),
(4.11),
(4.12),
(4.33)
llb
1.41
4.39
4.43
7.2 -8.2
7.84
(t, 3H, CHz-CH,, J=7),
( s , 3H, NCH3,
(q,2H, CH2-CH3, J=7),
(m, 4H, aromat.),
( s , l H , H-3)
1615
1741
(C=c),
(CO, Ester)
238
283
322
382
426
(4.30),
(4.02),
(4.12),
(4.10),
(4.16)
12
4.44
7.1 -8.0
7.17
7.55
( s , 3H,CH3),
1620
228
266
310
364
409
(4.29),
(3.60),
(3.95),
(4.20),
(4.36)
10'
8.6
lla
( s , 3H,NCH3),
E)
(m, 4H,aromat.),
( s , l H , H-3)
(m,4H,aromat.),
(d, 1H,H-3, J=5.5),
( d , 1H,H-2, Jz5.5)
+ Die Aufnahme des 1H-NMRSpektrums erfolgte in [D6]DMSO.
Experimenteller Teil
Allgerneine Angaben').
Allgemeine Arbeitsvorschriften (AA V 1-Y)')
N-Acetanilido-N-methylanthranilsaure
(lb)
Analog zur Synthese von lai3)werden je 100 rnrnol N-Methylanthranilsaure und a-Chloracetanilid in
Gegenwart von 50 rnrnol K,CO, umgesetzt. Farblose Kristalle, Schmp. 155-158" (Benzol); Ausb.:
10 % d. Th. IR (KBr): 1600 (C=C), 1678 (CO), 2800-3400 cm-' (NH, OH). UV(Me0H): h,,,(log
E) = 235 nm (4.29). 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.92 (s, 3H, CH,), 3.97 (s, 2H, CH,), 7.4-8.2 (m,
YH, aromat.), 8.99 (s, l H , NH), 11.8 (s, l H , OH, br.). C,,H,,N,O, (284.3) Ber. C67.6 H 5.67 N 9.Y
Gef. C 67.1 H 5.92 N 9.7 Mol.-Masse 284 (ms).
413
I ,3-Dicarbonylverbindungen
313/80
N-Acetanilido-N-me thylanthranilsaurephenacylester (2b)
Eine Losung von 10 mmol l b in 20 ml Me,CO wird mit 10 mmol Et3N neutralisiert und mit einer
Losung von 15 mmol a-Bromacetophenon in 30 ml Me,CO versetzt. Nach 3 h bei Raumtemp. wird
mit 100 ml H,O versetzt, abgesaugt und mit 5proz. NaHC0,-Losung, H,O und EtOH gewaschen.
Farblose Rhomben, Schmp. 118-119" (EtOH); Ausb.: 72 % d. Th. IR (KBr): 1670, 1692, 1705
(CO), 3335 cm-' (NH). UV (MeOH): Lmax (log E) = 240 (4.55), 327 nm (3.44). 'H-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 2.91 (s, 3H, CH,), 3.94 (s, 3H, N-CH,), 5.62 (s, 2H, 0-CH,), 7.3-8.1 (m,14H, aromat.),
9.95 (s, lH,NH).C,,H,,N,0,(402.5)Ber.C71.6H5.51N7.0Gef.C71.5H5.58N6.9Mol.-Masse
402 (ms).
3-Hydroxy-1 -me thyl-2-(N-phenyl-carboxamido)-indol(3b)
2.5 mmol2b werden in 30 ml Benzol suspendiert und zu einer Suspension von 3.75 mmol NaOMe in
30 ml Benzol gegeben. Man erhitzt 1 h unter RiickfluS, saugt nach dem Abkiihlen ab und wascht mit
Et,O. Man nimmt in 200 mlO.5proz. NaOH auf und sauert mit 3 N-HCI an. Gelbliche Nadeln, Schmp.
166-168" (EtOH/H,O); Ausb.: 37 % d. Th. + Fe3+: gelbgriin. IK (KBr): 1630 (CO), 2500-3500
cm-' (NH, OH). UV (MeOH): Lmax(log E) = 236 (4.30), 262 (4.25), 312 nm (4.42). 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 3.97 (s, 3H, CH,), 6.9-7.9 (m,9H, aromat.), !3.86 (s, lH, NH), 10.87 (s, lH,
OH).C,6H,,N202(266.3)Ber.C72.2H5.30N
10.5Gef. C71.9 H5.37N 10.3Mol.-Masse266(ms).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von I -Alkyl-2-acetyl-3-hydroxy-indolen
3 (AA V 10)
100 mmol N-Alkyl-anthranilsaure, 50 mmol K,CO, und 100 mmol a-Chloraceton werden in 100 ml
H,O 1 h riickflieBend erhitzt und iiber Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird in 5proz.
NaHC0,-Losung aufgenommen und mit Aktivkohle entfarbt. Die alkalische Liisung wird mit 3
N-HCI angesauert und abgesaugt. Man kristallisiert zuerst aus Ligroin, dann aus EtOH/H,O urn.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von 1 -Alkyl-2-acetyl-3-acetoxy-indolen
4 (AA V 11)
10 mmol3 werden in 50 ml OSproz. NaOH gelost, mit Ac,O bis zur sauren Reaktion versetzt und auf
Eis gegossen. Man saugt ab und kristallisiert um.
1 -Alkyl-2-acetyl-3-hydroxy-indole3, 1-Alkyl-2-acetyl-3-acetoxy-indole4
5
3-hydroxy- 1H-indol-2-yl)-3-alkoxycarbonyl-1,3-propandione
Eigenschaften
Ausbeute
S chmp. '
(Losungsmittel)
(% d. Th.)
AAV
(189.2)
189
gelbgriine Nadeln
Fe3+: griin
(38)
3d
C12H13N02
(203.2)
203
gelbgrune Nadeln
Fe3+: griin
(39)
Substanz
Summenformel
(Mo1.-Masse Ber.)
M: (ms) G f .
Ber.
Gef.
und 1-(I -Alkyl-
C
H
N
124-126'
(EtOH/H20)
10
69.8
69.8
5.86
6.03
7.4
7.3
119-121
(EtOH/H20)
10
70.9
70.9
6.45
6.48
6.9
6.8
3c
c llHllN02
+
Lit.8): 119-121'
Gorlitzrr und Englcr
414
Substanz
Summenformel
(Mol.-Masse Ber.)
M: (ms) Gef.
Eigenschaften
Ausbeute
Schmp.
(Losungsmittel)
(% d . Th.)
AAV
c 13H13N03
farblose Kristalle
(23 1.3)
231
(76)
Arch. Pharm.
Ber.
Gef.
C
H
N
143- 145
(EtOH/H20)
11
67.5
67.4
5.66
5.67
6.1
6.2
68.6
68.3
6.16
6.16
5.7
5.6
4a
4b
C14H 15N03
farblose Kristalle
(245.3)
245
(78)
81-83
(EtOH/H20)
11
5a
C 14H13NO5
(275.3)
275
gelbbraune Kristalle
Fe3+: rotbraun
(31)
145 -147
(EtOH/H,O)
1
61.1
61.0
4.76
4.72
5.1
4.9
5b
C15H15N05
(289.3)
28 9
gelbbraune Kristalle
Fe3+: rotbraun
(5 0)
121-123
(EtOH/H20)
1
62.3
62.2
5.23
5.26
4.8
4.6
4.S-L)ihydro-S-alkyl-4-oxo-pyrano[3,2-b~ind~l-Drrivate
6,7,8,9,10,11,12
Substanz
S ummenformel
(Mo1.-Masse Ber.)
Mf (ms) Gef.
Eigenschaften
Ausbeute
Schmp.
(Losungsmittel)
(% d. Th.)
AAV
6a
C14HllN04
(257.3)
25 7
griinliche Nadeln
6b
c l5H 13N04
(27 1.3)
27 1
farblose Nadeln
(65)
(71)
Ber.
Gef.
C
H
N
210-211
(MeOH)
2
65.4
65.4
4.31
4.29
5.4
5.1
165 -166'
(EtOH)
2
66.4
66.1
4.83
4.80
5.2
5.1
6c
C15H13N04
(271.3)
27 1
farblo se
Nadeln
(35)
160-162
(EtOH)
2
66.4
66.4
4.83 5.2
4.81 5.0
6d
C16H 15 N o 4
(285.3)
285
farblo se
Nadeln
(42)
171-172
(EtOH)
2
67.4
67.4
5.30
5.28
4.9
4.8
31340
Substanz
Summenformel
(Mo1.-Masse Ber.)
M: (ms) Gef.
415
1,3-Dicarbonylverbindungen
Eigenschaften
Ausbeute
Schmp.
(Losungsmittel)
(% d . Th.)
AAV
Ber.
Gef.
C
H
N
63.2
63.0
3.89
4.02
4.9
4.8
64.2
64.0
4.38
4.45
4.7
4.1
64.2
64.0
3.73
3.84
5.8
5.6
65.4
65.1
4.31
4.31
5.4
5.2
12.4
12.3
4.55
4.63
1.0
65.6
65.4
4.72 10.9
4.80 10.7
61.5
61.2
4.06
4.13
5.1
5.1
62.7
62.6
4.56
4.72
4.9
4.9
67.0
66.9
4.21
4.31
6.5
6.4
7a
C15HllN05
farblose Nadeln
187-188
(MeOH)
(285.3)
285
7b
(38)
C16H13N05
7
farblose Nadeln
114-116
(299.3)
299
(40)
(EtOH)
l
8a
C13H9N04
farblose Kristalle
(243.2)
243
(85 1
ab 270 Subl.*,
329-331 Zers.
(AcOH)
4
8b
C14HllN04
hellgelbe Nadeln
(251.3)
257
(79)
9a
ClzH9N02
farblose Nadeln
290 Zers.
(A
(199.2)
192
10
(30)
c 14H12N2 0 3
hellgriine Kristalle
4
70-12
(Ligroin)
5
223-225
(EtOH/H20)
(256.3)
256
lla
(46)
8
C14HllN03S
rote Nadeln
209-21 1
(273.3)
273
llb
(42)
CisHi3N03S
orangebraune Nadeln
(EtOH)
(38)
C l2HgNOS
rote Nadeln
(215.3)
215
+
ji
Lit. *): 16@162"
Lit. *): 280"Zers.
6
134-137
(EtOH)
(287.3)
287
12
6
142-144
(EtOH)
(60)
6.9
6
416
Kovar und Friess
Arch. Pharm.
Literetur
*** Vorgetragen
anlalllich der Tagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Tiibingen, 28.
9. 1978; ref. in Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1422 (1978).
****Aus der Dissertation E. Engler, Fu Berlin 1979.
1 14. Mitt.: K. Gorlitzer und E. Engler, Arch. Pharm. (Weinheim) 313, 385 (1980).
2 J . B. Wright und H. G. Johnson, J. Med. Chem. 16,861 (1973).
3 K. Gorlitzer, Arch. Pharm. (Weinheim) 307,523 (1974).
4 K. Gorlitzer und E. Engler, Arch. Pharm. (Weinheim) 31 I , 961 (1978).
5 Fur die Pharmazeutische Industrie sind jedoch nur Wirkstoffe mit einer ED,, unterhalb 0.05
mgikg, d. h. 30mal grollerer Aktivitat im PCA-Test verglichen mit 88, fur die Entwicklung zum
Handelspraparat interessant! (Privatmitteilung von Direktor Dr. K . P. Ringel, Fisons Arzneimittel GmbH.).
6 L. Claisen, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 26,2739 (1893).
7 F. Eiden und H. Haverland, Arch. Pharm. (Weinheim) 300,806 (1967).
8 Warner-Lambert Co. (Erf. R. E. Brown und P. C. Unangst), US-Pat. 4 028 383 (7.6.1977); C. A.
87,102 301n (1977).
9 Der entsprechende Methylester”) wurde bereits 1902 aus einem Phenylglycin-2-carbonsaureDcrivat in Zusammenhang mit N-Methylindigo-Synthesen dargestellt.
10 a) D. Vorlander und E. Mumme, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 35,1700 (1902); b) K. Gorlitzer, Arch.
Pharm. (Weinheim) 308,272 (1975).
11 Unabhangig voneinander ist inzwischen auch bei Warner-Lamhert/Parke-Davisdie elegante
Eintopfreaktion entdeckt worden (mehrere Beispiele): P. C. Unangst, R. E. Brown, A. Fabian
und F. Fontsere, J. Heterocycl. Chem. 16,661 (1979).
12 B. Fohlisch, Chem. Ber. 104,348 (1971).
13 J. Houben und T. Arendt, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 43,3535 (1910).
[Ph 1511
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,416-428 (1980)
Bestimmung von atherischen Olen in Mischungen - Vergleich
HPLC mit GC**)
Karl-Artur Kovar* und Dietrich Friess’)
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tiibingen, Auf der Morgenstelle 8, 7400 Tiibingen 1
Eingegangen am 6. August 1979
Es werden HPLC-Bestimmungen von Melissen-, Mentha-, Fichtennadel- und Eucalyptus01 in
Mischungen anhand charakteristischer Inhaltsstoffe beschrieben und im Vergleich zur gc-Analyse
diskutiert.
’:’* Herrn Prof. Dr.
H. Auterhoffzum 65. Geburtstag gewidmet.
0365-62331XO/0505-0416$02.5010
0 Verlag Chemie. GmbH, Weinheim 1980
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